N,N-диметилтриптамин защищает нейроны и иммунные макрофаги от гипоксии

Print Friendly, PDF & Email

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27683542

N,N-диметилтриптамин защищает нейроны и иммунные макрофаги от гипоксии

Нас редко радуют качественными и интересными исследованиями по триптаминам, скажем так. Важно сразу заметить, что DMT находится в списке 1 перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации. Я не занимаюсь пропагандой употребления запрещенных законом веществ. Попытка экспериментов in vivo или даже in vitro в нашей стране приведет к условному или реальному сроку по статье 228 УК РФ.

В клетках есть эндоплазматический ретикулум (ЭПР, ER), который в том числе связан с ответом на различные стрессы или активацию апоптоза (самоуничтожения) клетки, если стресс оказался «непереносимым».

Сигма-1 рецептор (Sig-1R) – белок преимущественно ЭПР, находящийся в ассоциированной с митохондрией мембране эндоплазматического ретикулума (mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane, MAM), где основной функцией Sig-1R является регуляция синтеза АТФ через регуляцию сигнальной функции Ca2+.

Другая относящаяся к MAM роль сигма-1 рецептора – это улучшать стрессовые сигналы от ЭПР к ядру  выполняя функция шаперона для энзима IRE1, тем самым увеличивая внутриклеточные уровни антистрессовых и  антиоксидативных белков. Во время клеточного стресса (в том числе гипоксии) Sig-1R для мобилизации и улучшения антистрессовой реакции взаимодействует с множеством рецепторов, ионных каналов, киназ и различными регулирующими белками, находящимися на ЭПР, MAM, ядре или даже в цитозоле.

В текущей концепции Sig-1R воспринимается как плюрипотентный модулятор живых систем, контролирующий клеточное выживание, который (вероятнее всего) связан с множеством человеческих заболеваний. Эндогенными лигандами Sig-1R являются нейростероиды (прегненолон, дегидроепиандростерон, прогестерон) и естественно встречающиеся триптамины, такие как N,N,-диметилтриптамин (DMT).

DMT – эндогенный аминовый нейротрансмиттер, который регулирует сигнальную функцию нейронов, иммунологические процессы мозга/периферии через Sig-1R. DMT синтезируются организмом в легких, мозгу. Его обнаружили в человеческой крови, моче, спинномозговой жидкости. DMT может быть изолирован и храниться в везикулярной системе мозга. Стресс внешней среды повышает уровень DMT у млекопитающих. Окончательная роль молекулы в физиологии еще не ясна.

Гипоксия вызывает огромные изменения в фенотипе и функции клеток, провоцируя повышенную экспрессию множества генов. Одним из основных изменений является усиление экспрессии индуцированного при гипоксии фактора (Hypoxia-inducible factor 1, HIF-1), у которого есть α и β-сабюниты. Кислород вызывает немедленную деградацию цитоплазматических уровней HIF-1α, в то время как при гипоксии происходит быстрая аккумуляция HIF-1α с его последующей связью с β-сабюнитом и образованием активного фактора транскрипции, транслоцирующимся в ядро и связывающийся с проводниками чувствительных к кислороду генов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF).  Таким образом HIF-1α широко принимается как клеточный индикатор гипоксии.

Исследование проводилось на корковых нейронах, выращенных из индуцированных стволовых клеток (иСК), моноциты были получены из крови доноров. У клеток была гипоксичная преинкубация в растворе AIMV Medium в течение 4 часов, затем их помещали в такие же условия при 37 градусах по Цельсию на 6 часов. Состав атмосферы: 94,5% азота, 5% СО2, 0,5% кислорода). Перед 6 часами гипоксии клеткам давали: 0, 10, 50, 200 микроМ DMT затем измеряли: живых, мертвых, HIF-1α, VEGF и так далее.

Хотя во вдыхаемом воздухе 21% кислорода, до клеток доходит 2-9% что in vitro считается нормоксией. 1% или меньше кислорода считается гипоксией, таким образом в этом эксперименте речь идет о тяжелой гипоксии.

Как видно по результатам ниже 50 микроМ (уровень, достигаемый in vivo) является оптимальным для модулирования возможности выживания клетки во время эксперимента.

Таким образом DMT предотвращал клеточную смерть из-за гипоксии.

Также очевидна корреляция между уровнем DMT и экспрессией индуцированного гипоксией фактора HIF-1α. При нормоксии DMT не менял экспрессии HIF-1α.

Пару слов исследователи говорят о модуляции сигнального пути NF-κB (эн-эф-каппа-би), но я предпочту оставить этот путь за рамками заметки. Я к нему еще вернусь.

Очевидно, что DMT как лиганд Sig-1R даже в небольших концентрациях позволял модулировать процессы выживания и иммунные процессы.

Получается, что DMT обладает нейрорегенеративными и нейровосстановительными свойствами. И, возможно, будет иметь какую-то роль в борьбе с патологиями, завязанными на гипоксию/ишемию.

fnins-10-00423-g0002

b

fnins-10-00423-g0003

Поделиться:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *