NAD+ как основной клеточной механизм кето-диеты

Print Friendly, PDF & Email

NAD+ — это окисленная форма Никотин-амидаденин-динуклеотида (NAD), чья восстановленная версия обозначается как NADH, окисленная как NAD+. Сегодня обсудим:

  • Роль Сиртуина 1 (SIRT1), как мощнейшего регулятора метаболизма (в том числе и бета-оксидации);
  • NАD+ как способ активации SIRT1;
  • Роль кетогенной диеты в активации оси NAD+ > Sirt1 > метаболические изменения;

Сиртуин 1 – мощнейший регулятор клеточного метаболизма

Тему я аккуратно начал в заметке по миметики физической нагрузки. Разберу подробней SIRT1.

Рисунок выше, Сиртуин 1 состоит из 747 аминокислот. NLS – ядерная локализация, NES – ядерные эскпортационные сигналы, P – места фосфорилирования, S – место посттрансляционной модификации SUMO-белками.

Резюмирую выводы о структуре:

  • Белок SIRT1 может проявлять себя как в ядре, так и в цитоплазме клетки;
  • Каталитическая основа величиной в 240 аминокислот с N- и C-терминалами по всей поверхности говорят об значительном потенциале воздействия белка; Остальное разберем по ходу заметки.

SIRT1 – это NАD+ активируемая деацитилаза, действующая в ответ на сигнал недостатка нутриентов. SIRT1 запускает адаптации организма к голоду. Недостаток нутриентов – это несбалансированное соотношение АМФ/АТФ, что априори будет транслироваться повышенным соотношением NАD+/NADH.

Ядерные эффекты SIRT1 (деацетилирование целевых генов приводит к изменению их выраженности):

p53 – антиопухолевый ген, который снижает смертность от рака;

PGC-1α – который запускает процессы митохондриального биогенеза, переключения с углеводов на бета-оксидацию жиров, контролирует анаболизм жира, модулирует роль инсулина и многое другое – наш кето-проводник в контексте заметки; если которого, то стимуляция кислородного дыхания (окислительного фосфорилирования).

Ключевой механизм запуска бета-оксидации и сопутствующих адаптаций к голоду является ось: повышенное соотношение NАD+/NADH > SIRT1 > PGC-1α.

FOXO гены связаны с продолжительностью жизни, их деацетилирование увеличивает продолжительность жизни за счет адаптации к недостатку нутриентов;

CRT2С2 запускает процесс глюконеогенеза; при этом важно помнить, что глюконеогенез потребляет АТФ, что не самая лучшая долгосрочная стратегия, поэтому это саморегулирующийся процесс; Известные многим адептам кето PEPCK и G6P-гены, контролирующие глюконеогенез, активируются (и саморегулируются) осью NАD+ > SIRT1 > CRTCs

Liver C Receptor (LXR) и FOXO блокируют анаболизм жира; С анаболизма на катаболизм жира нас переключает сигнал NAD+ > SIRT1 > PGC1-α > LXP > SREBP-1

Цитозольный цели SIRT1:

AceCS-1 стимулирует расщепление ацетата до ацетил Кофермента А (субстрат для цикла Кребса);

eNOS – расширения кровеносных сосудов для улучшенной доставки нутриентов; То есть дефицит нутриент способствует доставки источников энергии в ткани;

Atgs белки – участвуют в процессе аутофагии.

Пара вещей, чтобы не растягивать заметку:

  • SIRT1 KO-мыши умирали после рождения;
  • У людей с ожирением концентрация SIRT1 снижена;
  • Посттрансляционная модификация (СУМО-илирование) SIRT1 происходит при УФ радиации или повышенной концентрации H2O2 (пероксид водорода, реактивный вид кислорода);

Промежуточный вывод: SIRT1 – ключевой [известный нам] регулятор клеточного метаболизма в ответ на недостаток нутриентов. Изменения белков митохондрий или внешнее воздействие активируют и деактивируют SIRT1, что значимо влияет на адаптацию организму к метаболическому стрессу.

Общие лейтмотивы: окисление жиров, биогенез митохондрий, долголетие, сниженная смертность от метаболических болезней.

NAD+ и кето-диета

SIRT1 активирует повышенное соотношение NAD+/NADH.

Хочу напомнить вам белковые структуры дыхательной цепи переноса электронов и путь жиров и углеводов в дыхательной цепи. В результате полной прокрутки цикла Кребса мы получаем 3 NADH, 1 FADH2. NADH начинают свой путь в Комплексе 1, FADH2 в комплексе II.

Соотношение создаваемых NADH/FADH2 у молекулы глюкозы 5:1, у жиров (в зависимости от длины) примерно 2:1. Повышенное образование NADH при метаболизме глюкозы требует восстановление NAD+. Глюкоза потребляет большее NAD+, мешая тем самым активации SIRT1 и других NAD+ зависимых белков. Глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

В догонку к этому кето-диета со временем подавляет комплекс I, что как минимум не будет вредить аккумуляции NAD+.

NAD+ > SIRT1 метаболическая ось является основным механизмом действия кето-диеты.

Очевидный вывод: чтобы получить максимум «бонусов» кето-диеты надо недоедать, а совсем не нужно обжираться.

Периодическое голодание, ограничение питания по времени, некоторые фармацевтические препараты делают тоже самое – увеличивают соотношение NAD+/NADH, активируя SIRT1 и запуская каскад адаптаций, положительно сказывающихся на нашем здоровье.

NAD+: синтез, способы повышения, эффекты на здоровье

Ситуация фармакологической имитации голода звучит еще смешнее, чем имитация солнечного света, но с практической точки зрения исследователям надо как-то воздействовать на NAD+, чтобы от теории дойти до действенных рекомендаций.  Поэтому стоит рассмотреть синтез NAD+, на что мы можем влиять, и к чему это воздействие может привести.

Прекурсоры NAD+:

  • Никотинамид (NAM);
  • Никотиновая кислота (NA);
  • Триптофан (Trp);
  • Никотинамид рибосид (NR);
  • Никотинамид мононуклеотид (NMN);

NAM и NAM вместе это ниацин, витамин B3: Яйца, рыба, мясо, молочка, некоторые овощи и зерновые. Молоко источник NR. NMN есть в различной пище, в том числе брокколи, авокадо, говядина.

В еде самой по себе может быть NAD+, который расщепится до прекурсоров, которые будут затем положительно влиять на синтез NАD+. Микробиота в очередной раз говорит нам привет, потому что от нее во многом зависит усвоение NR и NMN.

С прекурсорами много вопросов. В разных тканях одни выражены сильнее других. Например, NA более стабильный прекурсор для почек, NAM для печени. И так как это активное поле исследований без четкого понимания дозировок/эффектов, но я позволю себе не говорить на тему усиления NAD+ > SIRT1 оси за счет добавок.

NAD+

Рисунок выше. Пути биосинтеза NАD+. Первый. De novo (с нуля) из триптофана. Второй Preiss-Handler pathway, также de novo. Из никотиновой кислоты. И третий. Разложение и повторное использование. Отсылаю всех к источнику [4] за большими подробностями.

Важно понимать, что NАD+ активирует не только Сиртуины. Но еще и:

  • ADP-ribosyltransferases, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs);
  • cyclic ADP-ribose synthases (cADPRSs)

Одна из гипотетический стратегий поднятия NАD+ — уменьшение потребление NAD+ другими ферментами. Также можно блокировать комплекс I (метформин и другие бигуаниды) и, судя по всему, ресвератрол тоже мешает работе белковых комплексов митохондрий [5].

Но я не сторонник снижения эффективности дыхательной цепи переноса электронов, так как это может негативно сказаться, например, на мышечной массе. Потеря которой является одним из основных признаков старения.

Во время старения концентрация NАD+ снижается: за счет повышенного «спроса» организма на NАD+ и/или за счет ухудшенного синтеза. На текущий момент есть 2 признака здорового долголетия: низкое количество воспалительных процессов и недобор калорий. Ось NАD+ > SIRT1 вполне объясняет второй вариант.

В конце я хочу привести скрины исследования [4].

Известные положительные эффекты и механизмы действия NAD+ прекурсоров

NAD+ и отличительные признаки старения

Выводы

  • Ключевой клеточный механизм кето-диеты – ось NАD+ > SIRT1;
  • SIRT1 регулирует как выраженность тех или иных генов, так и процессы в цитозоле клетки: бета-оксидация жиров, анаболизм жира, глюконеогенез, биогенез митохондрий и многое-многое другое;
  • Чтобы получить все эти бонусы во время кето-диеты – надо недоедать;
  • Вне кето-диеты стратегия недоедания, периодического голодания и ограничения питания по времени дает схожий эффект;
  • Синтез NАD+ можно попытаться усилить прекурсорами, но пока это во многом terra incognita без четкого понимания принимаемого и эффектов.

Источники:

  1. Ketone-Based Metabolic Therapy: Is Increased NAD+ a Primary Mechanism?
  2. Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?
  3. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration
  4. NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications
  5. Effects of resveratrol on the rat brain respiratory chain
Поделиться:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *