NAD+ – это окисленная форма Никотин-амидаденин-динуклеотида (NAD), чья восстановленная версия обозначается как NADH, окисленная как NAD+. Сегодня обсудим:
- Роль Сиртуина 1 (SIRT1), как мощнейшего регулятора метаболизма (в том числе и бета-оксидации);
- NАD+ как способ активации SIRT1;
- Роль кетогенной диеты в активации оси NAD+ > Sirt1 > метаболические изменения;
Сиртуин 1 – мощнейший регулятор клеточного метаболизма
Тему я аккуратно начал в заметке по миметики физической нагрузки. Разберу подробней SIRT1.
Рисунок выше, Сиртуин 1 состоит из 747 аминокислот. NLS – ядерная локализация, NES – ядерные эскпортационные сигналы, P – места фосфорилирования, S – место посттрансляционной модификации SUMO-белками.
Резюмирую выводы о структуре:
- Белок SIRT1 может проявлять себя как в ядре, так и в цитоплазме клетки;
- Каталитическая основа величиной в 240 аминокислот с N- и C-терминалами по всей поверхности говорят об значительном потенциале воздействия белка; Остальное разберем по ходу заметки.
SIRT1 – это NАD+ активируемая деацитилаза, действующая в ответ на сигнал недостатка нутриентов. SIRT1 запускает адаптации организма к голоду. Недостаток нутриентов – это несбалансированное соотношение АМФ/АТФ, что априори будет транслироваться повышенным соотношением NАD+/NADH.
Ядерные эффекты SIRT1 (деацетилирование целевых генов приводит к изменению их выраженности):
p53 – антиопухолевый ген, который снижает смертность от рака;
PGC-1α – который запускает процессы митохондриального биогенеза, переключения с углеводов на бета-оксидацию жиров, контролирует анаболизм жира, модулирует роль инсулина и многое другое – наш кето-проводник в контексте заметки; если которого, то стимуляция кислородного дыхания (окислительного фосфорилирования).
Ключевой механизм запуска бета-оксидации и сопутствующих адаптаций к голоду является ось: повышенное соотношение NАD+/NADH > SIRT1 > PGC-1α.
FOXO гены связаны с продолжительностью жизни, их деацетилирование увеличивает продолжительность жизни за счет адаптации к недостатку нутриентов;
CRT2С2 запускает процесс глюконеогенеза; при этом важно помнить, что глюконеогенез потребляет АТФ, что не самая лучшая долгосрочная стратегия, поэтому это саморегулирующийся процесс; Известные многим адептам кето PEPCK и G6P-гены, контролирующие глюконеогенез, активируются (и саморегулируются) осью NАD+ > SIRT1 > CRTCs
Liver C Receptor (LXR) и FOXO блокируют анаболизм жира; С анаболизма на катаболизм жира нас переключает сигнал NAD+ > SIRT1 > PGC1-α > LXP > SREBP-1
Цитозольный цели SIRT1:
AceCS-1 стимулирует расщепление ацетата до ацетил Кофермента А (субстрат для цикла Кребса);
eNOS – расширения кровеносных сосудов для улучшенной доставки нутриентов; То есть дефицит нутриент способствует доставки источников энергии в ткани;
Atgs белки – участвуют в процессе аутофагии.
Пара вещей, чтобы не растягивать заметку:
- SIRT1 KO-мыши умирали после рождения;
- У людей с ожирением концентрация SIRT1 снижена;
- Посттрансляционная модификация (СУМО-илирование) SIRT1 происходит при УФ радиации или повышенной концентрации H2O2 (пероксид водорода, реактивный вид кислорода);
Промежуточный вывод: SIRT1 – ключевой [известный нам] регулятор клеточного метаболизма в ответ на недостаток нутриентов. Изменения белков митохондрий или внешнее воздействие активируют и деактивируют SIRT1, что значимо влияет на адаптацию организму к метаболическому стрессу.
Общие лейтмотивы: окисление жиров, биогенез митохондрий, долголетие, сниженная смертность от метаболических болезней.
NAD+ и кето-диета
SIRT1 активирует повышенное соотношение NAD+/NADH.
Хочу напомнить вам белковые структуры дыхательной цепи переноса электронов и путь жиров и углеводов в дыхательной цепи. В результате полной прокрутки цикла Кребса мы получаем 3 NADH, 1 FADH2. NADH начинают свой путь в Комплексе 1, FADH2 в комплексе II.
Соотношение создаваемых NADH/FADH2 у молекулы глюкозы 5:1, у жиров (в зависимости от длины) примерно 2:1. Повышенное образование NADH при метаболизме глюкозы требует восстановление NAD+. Глюкоза потребляет большее NAD+, мешая тем самым активации SIRT1 и других NAD+ зависимых белков. Глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.
В догонку к этому кето-диета со временем подавляет комплекс I, что как минимум не будет вредить аккумуляции NAD+.
NAD+ > SIRT1 метаболическая ось является основным механизмом действия кето-диеты.
Очевидный вывод: чтобы получить максимум «бонусов» кето-диеты надо недоедать, а совсем не нужно обжираться.
Периодическое голодание, ограничение питания по времени, некоторые фармацевтические препараты делают тоже самое – увеличивают соотношение NAD+/NADH, активируя SIRT1 и запуская каскад адаптаций, положительно сказывающихся на нашем здоровье.
NAD+: синтез, способы повышения, эффекты на здоровье
Ситуация фармакологической имитации голода звучит еще смешнее, чем имитация солнечного света, но с практической точки зрения исследователям надо как-то воздействовать на NAD+, чтобы от теории дойти до действенных рекомендаций. Поэтому стоит рассмотреть синтез NAD+, на что мы можем влиять, и к чему это воздействие может привести.
Прекурсоры NAD+:
- Никотинамид (NAM);
- Никотиновая кислота (NA);
- Триптофан (Trp);
- Никотинамид рибосид (NR);
- Никотинамид мононуклеотид (NMN);
NAM и NAM вместе это ниацин, витамин B3: Яйца, рыба, мясо, молочка, некоторые овощи и зерновые. Молоко источник NR. NMN есть в различной пище, в том числе брокколи, авокадо, говядина.
В еде самой по себе может быть NAD+, который расщепится до прекурсоров, которые будут затем положительно влиять на синтез NАD+. Микробиота в очередной раз говорит нам привет, потому что от нее во многом зависит усвоение NR и NMN.
С прекурсорами много вопросов. В разных тканях одни выражены сильнее других. Например, NA более стабильный прекурсор для почек, NAM для печени. И так как это активное поле исследований без четкого понимания дозировок/эффектов, но я позволю себе не говорить на тему усиления NAD+ > SIRT1 оси за счет добавок.
Рисунок выше. Пути биосинтеза NАD+. Первый. De novo (с нуля) из триптофана. Второй Preiss-Handler pathway, также de novo. Из никотиновой кислоты. И третий. Разложение и повторное использование. Отсылаю всех к источнику [4] за большими подробностями.
Важно понимать, что NАD+ активирует не только Сиртуины. Но еще и:
- ADP-ribosyltransferases, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs);
- cyclic ADP-ribose synthases (cADPRSs)
Одна из гипотетический стратегий поднятия NАD+ – уменьшение потребление NAD+ другими ферментами. Также можно блокировать комплекс I (метформин и другие бигуаниды) и, судя по всему, ресвератрол тоже мешает работе белковых комплексов митохондрий [5].
Но я не сторонник снижения эффективности дыхательной цепи переноса электронов, так как это может негативно сказаться, например, на мышечной массе. Потеря которой является одним из основных признаков старения.
Во время старения концентрация NАD+ снижается: за счет повышенного «спроса» организма на NАD+ и/или за счет ухудшенного синтеза. На текущий момент есть 2 признака здорового долголетия: низкое количество воспалительных процессов и недобор калорий. Ось NАD+ > SIRT1 вполне объясняет второй вариант.
В конце я хочу привести скрины исследования [4].
Известные положительные эффекты и механизмы действия NAD+ прекурсоров
NAD+ и отличительные признаки старения
Выводы
- Ключевой клеточный механизм кето-диеты – ось NАD+ > SIRT1;
- SIRT1 регулирует как выраженность тех или иных генов, так и процессы в цитозоле клетки: бета-оксидация жиров, анаболизм жира, глюконеогенез, биогенез митохондрий и многое-многое другое;
- Чтобы получить все эти бонусы во время кето-диеты – надо недоедать;
- Вне кето-диеты стратегия недоедания, периодического голодания и ограничения питания по времени дает схожий эффект;
- Синтез NАD+ можно попытаться усилить прекурсорами, но пока это во многом terra incognita без четкого понимания принимаемого и эффектов.
Источники:
- Ketone-Based Metabolic Therapy: Is Increased NAD+ a Primary Mechanism?
- Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?
- NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration
- NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications
- Effects of resveratrol on the rat brain respiratory chain