B-клетки, антитела, реакции герминативных центров

Print Friendly, PDF & Email

B-клетки – основа гуморальной части адаптивного иммунитета. Я хочу продолжить тему базовой информации об иммунной системе, а в конце расскажу про небольшую революцию в понимании работы B-клеток. Предыдущую заметку рекомендую почитать, так как текст этой подразумевает знание предыдущего материала. В будущем я буду довольно глубоко зарываться в иммунологию и генетику. Хочу, чтобы на моем сайте была минимальная база, на которую я всегда смогу дать ссылку любопытному читателю. Поэтому помимо привычных статей у меня будут такие общеобразовательные вещи.

Примерный план:

  • B-клетки и функции антител;
  • Строение и классы антител;
  • Активация B-клеток CD4+ клетками;
  • Реакции герминативных центров;
  • Относительно недавние открытие в области гуморального иммунитета;

B-клетки и антитела

B-клетки – это клетки адаптивной иммунной системы. Их основная особенность – способность секретировать антитела.

Антиген – всё, что угодно. Любая молекула, которая может связаться с антителами.

Антитело – белковая молекула, выполняющая ряд важных функций. Особенность антител в том, что их может быть 10˄10 — 10˄11 различных разновидностей. Антитела могут связываться практическим с любым антигеном. В отличие, допустим, от T-клеток, для активации которых нужны пептиды, презентованные на MHC-белках;

Функции антител:

Нейтрализация. Антитело может связаться с патогенным компонентом (допустим, вирусом), не давая ему связываться с клеточными целями;

Опсонизация. Фагоциты могут не видеть часть патогенов. В том числе антитела обволакивают антигены, делая их доступными для фагоцитоза;

Фиксация комплиментов. Комплименты в свою очередь способствуют воспалению, опсонизируют патогены или с помощью C9 MAC (membrane attack complex) разрушают клеточную стенку бактерий (лизис), тем самым их уничтожая.

Цитотоксичность, опосредованная антителами.  NK-клетки и цитотоксичные Т-клетки могут присоединяться к антителам, выпуская смертоносные гранулы в зараженные (в идеале) клетки.

Строение антитела

Антитело состоит из двух Heavy Chains и двух Light Chains.

Fc часть неизменяема, с ней связываются другие клетки, комплименты итд.

Fab часть содержит у N-терминалов гипервариативные регионы. V(D)J рекомбинация гена, контролирующего 3 петли (loops) у каждого из гипервариабельных регионов обеспечивает все многообразие антител.

Антигены связываются с Antigen binding site.

Углубляться не будем, чтобы не забыть про основную тему.

Классы антител (иммуноглобулинов)

IgM – это базовый иммуноглобулин. Визуально его отличает J-chain, соединяющая 5 антител в одно. Изначально B-клетки секретируют именно IgM и только последующие события позволяют менять этот изотип на другой.

IgG — рабочая лошадка антител, самый распространенный иммуноглобулин. Обладает большинством функций, которые мы ассоциируем с антителами. В том числе наследование антител от матери детям.

IgA – также обладает J-chain, в данном случае устойчивой к протеазам. Что определяет место действия этого Ig – желудочно-кишечный тракт.

IgE – активирует эозинофилы, важно для реакции на паразитов, также участвует в аллергических проблемах.

IgD – менее важный и менее понимаемый Ig. Играет роль в том числе в работе легких.

B-клетки. Активация CD4+ клеткок в лимфоузлах

B-клетки и T-клетки происходят из hematopoietic stem cell (гематопоэтические стволовые клетки или гемоцитобласты). Но их судьба разделяется после common lymphoid progenitor, общего предка всех лимфоцитов. B-клетки большую часть «взросления» проходят в костном мозге, а Т-клетки в тимусе. Возмужавшие, но все еще незрелые (immature) клетки обоих типов затем отправляются во вторичные лимфоидные органы, в первую очередь в лимфатические узлы.

B-клетки населяют фолликулярную часть лимфоузлов, в том время как Т-клетки населяют межфолликулярное пространство, где (как помните) активируются дендритными клетками.

Сближают клетки хемокины Т-клеток и CCR7 рецепторы B-клеток, знакомый нам по активации дендритных клеток.

B-клетки также являются антиген-презентующими клетками (вместе с DC и МФ). Они интернализируют патоген, расщепляют его белки на пептиды в лизосомах, затем представляют пептидные фрагменты патогена на MHC II белках. Раз речь идет об MHC II, то и активировать B-клетки будут CD4+ (T helper) лимфоциты.

Пока у нас B-клетки, презентующими пептид на MHC II белках и с активированным CCR7 рецептором, позволяющим воспринимать хемокины Т-клеток и мигрировать в межфоликулярное пространство.

Затем нам нужна Т-клетка с рецептором (TCR, T cell receptor), аффинитивным представленному пептиду.

В данном случае также работает принцип «двойного рукопожатия» и мембранный лиганд CD40L Т-клеток должен соединиться с CD40 белком B-клеток.

После этого обе клетки мигрируют в герминативные центры (germinal center), где произойдет реакция герминативных центров (germinal center reaction).

Germinal center reactions

Активированная Т-клетка (назовем ее для простаты фолликулярная Т-клетка, fTh) от обычной будет отличаться:

  • Белком CD40L;
  • CXCR5 (он же BLR1, он же CD185)

CXCR5 рецептор позволяет B-клетке и Т-клетке вместе мигрировать в герминативный центр, где и происходит самое интересное.

Действующие лица реакции герминативных центров:

  • B-клетки;
  • Фолликулярные Т-клетки;
  • Фолликулярные дендритные клетки.

B-клетки:

  • Проходят реакцию массивную клональную экспансию;
  • Которая сопровождается соматической гипермутацией (в 10^5 – 10^6 бодрее, чем мутации ДНК) частей ДНК, отвечающих за антигены;
  • Соматическая гипермутация приводит к affinity maturation, резкому росту аффинитивности антигенов патогену;
  • Антитела за счет генной рекомбинации (разрезке и склейке) проходят isotype switching, антитела/иммуноглобулины меняют базовый изотип IgM на какой-то другой из вышеописанных.

Фолликулярные T-клетки:

  • CD40L как раз и позволяет B-клеткам инициировать процедуру смены изотипа иммуноглобулина;
  • Также проходят клональную экспансию, но в значительно меньше количестве, чуть дальше вы поймете, почему

Фолликулярные дендритные клетки:

Презентуют антиген B-клеткам; Во время клональной экспансии и соматической гипермутации B-клеток аффинитивность патогену будет меняться не только в большую, но и в меньшую сторону. Фолликулярные дендритные клетки с помощьюх химических сигналов добиваются того, что в живых остаются только B-клетки с рецепторами/антителами высоко-аффинитивными патогену. B-клетки с низкой и нормальной аффинитивностью погибают. Так и происходит affinity maturation.

Результаты germinal center reaction:

  • Долгоживующие плазма-клетки (long-lived plasma cells), секретирующие антитела, высоко аффинитивные патогену;
  • Memory B-cells, клетки гуморальной памяти; они неактивные, но при контакте с патогеном «оживают» и начинают секретировать антитела;
  • Isotype switching (смену изотипа иммуноглобулина) c IgM на IgG и другие типы.

B-клетки

Под конец позволю себе немного лирики про разнообразие B-клеток в герминативных центрах

Иногда в науке бывают лже-аксиомы. Какие-то вещи принимаются по умолчанию, хотя никогда толком не обсуждались и не доказывались. Всегда считалось, что в germinal center reaction участвует 1 (ну изредка 2) разных клона B-клеток (в смысле презентующих разные пептидные части патогена).

Visualizing Antibody Affinity Maturation in Germinal Centers – в этой по-настоящему крутой статье авторы задались подобным вопросом, используя интересные технологии клеточной визуализации и смогли продемонстрировать однозначный результат, опровергающий лже-аксиому.

Если вы внимательно посмотрите картинки, а еще лучше если почитаете текст, то увидите, что в герминативном центре десятки разные клонов B-клеток. Это говорит о том, что наша иммунная система нападает не просто на какую-то отдельную «пептидную сигнатуру», а атакует вражеские белки «с разных сторон».

B-клетки и итоги

Так как выше скорее экспресс-вводная по функции B-клеток и реакции герминативных центров, то уместны не выводы, а напоминание того, что нужно знать применительно к гуморальному иммунитету и этой заметке:

  • Ключевая функция B-клетки;
  • Что такое антигены;
  • Что такое антитела;
  • Функции антител:
    • Опсонизация;
    • Нейтрализация;
    • Фиксация комплиментов;
    • Цитотоксичность, опосредованная антителами;
  • Структуру антитела:
    • Fab / Fc; что связывается с антигенами, с чем связываются другие иммунные клетки;
    • Heavy chains, Light Chains;
    • Antigen binding site;
    • Гипервариативный домен антител; V(D)J рекомбинация;
  • Классы антител: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD и их основные особенности;
  • В самом примитивном виде структуру лимфатического узла (где какие клетки);
  • Антиген-презентующая функция B-клеток;
  • CCR7 и миграция в межфолликулярное пространство;
  • Активация Т-клеток (MHCII + TCR; CD40 + CD40L);
  • Отличия активированной (фолликулярной) Т-клетки от обычной:
    • CD40L;
    • CXCR5;
  • За счет чего (CXCR5) клетки потом мигируют в герминативный центр;
  • Клетки герминативных центров и их функции;
  • Основные процессы внутри герминативных центров (соматическая гипермутация, affinity maturation, isotype switching);
  • Итоги реакции герминативных центров (плазма-клетки, memory B cells, isotype switching);
  • Количество видов B-клеток в герминативных центрах: устоявшееся мнение и последние исследования.
Поделиться:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *