D-рибоза или сахар на борьбе с усталостью

Print Friendly, PDF & Email

D-рибоза – это пятиуглеродный моносахарид. Очень простое и эффективное средства поддержания общего уровня «энергии».

В заметки про глюкозу и мозг я упоминал, 3 принципиальных пути расхода глюкозы (еще точнее глюкозы-6-фосфата):

Гликолиз (синтез пирувата с выделением АТФ и NADH):

Синтез различных амино-кислот и белков;

Синтез ацетил Кофермента А:

Окисление ацетил КоА в цикле Кребса;

Синтез жировых кислот из ацетил КоА для запасания энергии;

Синтез гликогена в печени и мышцах;

Пентозо-фосфатный путь:

                Синтез 5-углеродных сахаров;

                Синтез NADPH;

D-рибоза, роль в клетке

D-рибоза

 

D-рибоза и Деокси-D-рибоза являются структурными компонентами нуклеодитов РНК и ДНК соответственно.

Заметка для увлеченных. Как интересный варианта «размятия мозгов» на почве рибозы [11 и подобные статьи в помощь]:

  • Почему в ДНК деокси-рибоза, а в РНК D-рибоза?
  • Почему именно D-рибоза является неотъемлемой частью нуклеодитов (а не C6 глюкоза/фруктоза/галактозу и не C4 эритроза, например)?
  • Что наличие рибозы в нуклеотидах говорит нам об эволюционном прошлом генетического аппарата?

К счастью или к сожалению данные вопросы в рамках этой заметки не требуют фокуса.

Одна важная нуклеиновая кислота, частью которой является D-рибоза, это АТФ, аденозин-трифосфат, энергетическая «валюта» всего организма.

Также важно упомянуть NADPH – мощный клеточный восстановитель. Дегидрогеназы, ферменты, катализирующие реакции окисления/восстановления используют NADPH как кофермент реакций восстановления. Фермент окисляет NADPH, чтобы восстановить какую-либо нужную молекулу.

Восстановление NADPH происходит в ходе пентозо-фосфатного пути и с использованием 5-углеродных моносахаридов.

D-рибоза и синтез АТФ

С экзогенной рибозой мы сразу получаем структурный компонент пентозо-фосфатного пути.

Восстановление АТФ зависит от количества фосфорибосил-пирофостафа (PRPP на картинке выше) и D-рибоза напрямую способствует восстановлению PRPP и уровня АТФ.

Данные [1, 5] говорят о том, что D-рибоза способствовала ускоренному восстановлению уровня АТФ при обратимой ишемии миокарда.

Вся статья [1] о рибозе и сердечно-сосудистых заболеваниях построена на логике: ишемия (недостаток кровоснабжения и, как следствие, питания клеток) миокарда – сниженное количество АТФ, которое помогает восстанавливать D-рибоза.

Другие области применения рибозы

D-рибоза не смогла ничего добавить спортивным результатам здоровых и/или тренированных людей [2, 4]. Проблема в том, что наши спортивные достижения физиологически ограничиваются способностью организма доставлять кислород и способностью клеток его утилизировать. Это работа сердечно-сосудистой системы, митохондрии, а у элитных спортсменов уже и возможность легких может стать «бутылочным горлышком». Не очень понятно, как 5-углеродные основы должны были улучшить результаты тренировок. Мне кажется, что путаница между восстановлением уровнем АТФ и спортивной физиологией в целом.

Зато D-рибоза показала неплохие результаты у людей с хронической усталостью и фибромиалгией [8, 9].

D-рибоза. Безопасность применения

У молекулы высокая абсорбция в ЖКТ (88-100%) [1]. За биодоступность беспокоиться не приходится.

Перорально побочные эффекты (со стороны ЖКТ: тошнота, жидкий стул итд) были при повышении дозировки в 200 мг на 1 кг веса (обычная дозировка всего 2 грамма) [1].

Внутривенно не было побочных эффектов даже при дозировке в 222 мг на 1 кг веса [1, 10].

Возможные побочные эффекты:

  • Заметная стимуляция со сложностью уснуть (у меня этой проблемы нет при принятии даже в 21-22);
  • Легкая временная гипогликемия через некоторое время после принятия (не ощущал, но при приеме с декстрозой [1] эта проблема устранялась);
  • Давайте оставить возможность дистресса ЖКТ для особо чувствительных

В одном из исследований [9] рибоза поднимала уровень гликизированного гемоглобина в 3 раза выше, чем глюкоза. Но это in vitro (пробирочное) исследование. У моносахаридов в пробирке не было возможности абсорбироваться иначе.

D-рибоза. Личный опыт

D-рибоза обладает для меня явным тонизирующим эффектом. Влияния на результаты тренировок нет. Но ощущения прилива сил помогают, конечно же, настроиться на тренировки.

Для меня в паре с Ежовиком (Lion’s Mane) на текущий момент — это стандартная комбинация, когда я хочу морально и физически взбодриться перед важным заданием. Не физическим, скорее интеллектуальным.

Jarrow Formulas, Порошок D-рибозы, 200 г – применяю порошок от Jarrow (в ссылке кодов нет, не аффилирован); этот производитель есть в cGMP списках (независимый контроль всех этапов производства) FDA. Можно быть уверенным в содержимом.

D-рибоза. Выводы

  • D-рибоза – это 5-углеродный моносахарид, который мы синтезируем из глюкозы в процессе пентозо-фостатного пути;
  • D-рибоза позволяет:
    • (с некоторой степенью спекуляции) поддерживать целостность ДНК/РНК, так как это структурный компонент нуклеиновых кислот;
    • Наличие рибозы может быть rate-limiting step в восстановлении уровня АТФ, D-рибоза ускоряет восстановление уровня АТФ, что может помочь тканям с ишемией; кардиология, неврология;
    • Восстанавливать NADPH, который “тратят” дегидрогеназы во время реакций восстановления;
  • С практической точки зрения:
    • Явный тонизирующий эффект;
    • Высокая биодоступность, в рекомендованных дозировках почти полное отсутствие нежелательных явлений;
    • На спортивные результаты не повлияет, но для каждодневной жизни даст дополнительный приток сил.

Источники:

  1. The patented uses of D-ribose in cardiovascular diseases;
  2. The influence of D-ribose ingestion and fitness level on performance and recovery;
  3. Adenosine: A Key Link between Metabolism and Brain Activity (книга);
  4. Effects of oral administration of caffeine and D-ribose on mental fatigue (нет эффекта);
  5. D-Ribose as a supplement for cardiac energy metabolism;
  6. The Adenosine triphosphate (слайды);
  7. d-Ribose as a Contributor to Glycated Haemoglobin
  8. The use of D-ribose in chronic fatigue syndrome and fibromyalgia: a pilot study
  9. D-Ribose: Energize Your Heart, Save Your Life
  10. Serum levels of glucose, insulin, and C-peptide during long-term D-ribose administration in man
  11. Why ribose was selected as the sugar component of nucleic acids
Поделиться:

Витамин D. Сила синергии

Print Friendly, PDF & Email

Витамин D (а точнее D3) – не новая тема для этого журнала. Случай Д.С. («большие» по официальным меркам дозировки D3 и витамина А без признаков токсичности последнего) натолкнули на цепочку размышлений о синергии D3 с другими молекулами.

Витамин D и Витамин А

Исследование 1942-го года выявляло как витамин D и витамин А по отдельности и вместе влияют на простудные заболевания [1, 2]. Синергия была (но об этом чуть позже). Куда важнее выводы, проиллюстрированные рисунком ниже.

витамин d

Витамин D в третьей группе был 300 000 UI в день, а витамин A  40 000 UI в день. Исследователи, конечно, не звери и дозировку до этих значений поднимали постепенно, начиная с 30 000 и 7 000 МЕ соответственно.

Вывод: витамин D и витамин A снижают потенциальную токсичность друг друга.

Что примечательно комбо D3 и А не только избавляло от потенциальной токсичности друг друга, но и продемонстрировало наилучший результат. Витамин D и витамин А продемонстрировали синергию в профилактике простудных заболеваний.

На текущий момент для нас не секрет, что и витамин D и витамин А модулируют иммунную систему [3, 4, 5]. Если мы внимательно прочитаем статью об эффектах этих витаминов на иммунную систему [3], то можем наметить следующие очаги синергии (простыми словами):

  • Укрепление иммунной системы кишечника (и не только кишечника);
  • Профилактика остеопороза и других «костных» заболеваний;
  • Здоровая кожа;

В полку употребляющих оба витамина в больших дозировках прибыло (в моем лице, конечно же).

Витамин D и сульфаты

Не секрет, что на солнце у нас образовывается сульфатная форма витамина D3 [6]. И что у этой формы есть свои особенности. В частности, сульфатная форма не приводит к росту концентрации кальция в плазме [7]. Возникают вопросы, что же тогда делает витамин D сульфат, если с точки зрения метаболизма кальция это довольно неэффективная молекула.

Ответ приходит с неожиданной стороны. Возьмём похожую молекулярную структуру, допустим «дедушку» D3, холестерин. Сульфат (да и далеко не только его) в клетке может быть добавлен к холестерину/витамину D3 (в последнем случае в теории) в аппарате Гольджи.

Холестерин-сульфат (прошу простить мне неверное упрощение) концентрируется в митохондриях и ядрах клеток. Fe-S кластеры – важный элемент передачи электрона в комплексе I, но я боюсь уйти в еще большие дебри, поэтому этот момент оставим. Если коротко, это хорошо для выработки АТФ.

Сульфатная группа делает холестерин амфифильным (имеющим и полярные и неполярные части). Что в 10 раз улучшает его способность проникать через мембраны [9].

Вот вам и объяснение, почему D3, получаемый на солнце, имеет другой эффект, чем наши с вами добавки.

И давайте предположим, что наш аппарат Гольджи может добавлять сульфатную группу к D3, то при прочих равных нас будет ограничиваться концентрация сульфатов в нашем организме.

Добавим при этом то, что часть бонусов D3 и Холестерин-сульфата очень схожи [10].

Сульфаты синтезируются в нашей коже на солнце из сульфидов. Холестерин-сульфат, гликозамингликаны (GAGs, еще одна большая тема) создаются в аппарате Гольджи. Но нам по-прежнему нужны сульфаты.

Мой выбор – потреблять их с серистой минеральной водой, тем самым частично компенсируя то, что d3 в капсулах не совсем тоже самое, что d3-сульфат, вырабатывающийся на Солнце. Заодно вы снабжаете свои клетки очень важным «строительным блоком», чьи бонусы не только созвучны витамину D3, но и выходят за его рамки.

Витамин D и витамин К

Самая предсказуемая часть заметки. Про это сказано уже достаточно в ряде источников. [11, 12] и многие другие. К2 (в первую очередь МК4) снижает токсичность D3. Также витамин D и витамин К усиливают действие друг друга.

Выводы

  • Витамин А и витамин К защищают от токсичности больших (на сотни тысяч) дозировок D3 и обладают с D3 рядом синергичных эффектов;
  • Витамин D в свою очередь снижает токсичность витамина А (которой проще добиться), а вместе они имеют значимых взаимодополняющих эффектов; особенно на иммунную систему (в том числе кишечника);
  • На солнце (УФ-спектр, привет кремам от Солнца) образовывается сульфатная форма D3, которая не влияет на метаболизм кальция, но за счет амфифильности (наличии гидрофильным и гидрофобных частей) гораздо «живее» выполняет все остальные функции D3.
  • D3 может быть синтезирован эндогенно из холестерина. Холестерин и гликопротеины получают сульфатную группу в аппарате Гольджи. И в целом снабжение сульфатами организм – очень хорошая идея: это частично компенсирует потребление несульфатного D3 и будет обладать рядом других бонусов. Мой выбор – серистая минеральная вода, но это могут быть и продукты;
  • Важность сульфатов я даже не поскреб. Но это отдельная и большая тема.

Источники:

  1. Massive doses of vitamins A and D in the prevention of the common cold
  2. Is Vitamin D Safe? Still Depends on Vitamins A and K! Testimonials and a Human Study
  3. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage
  4. Retinoids are important cofactors in T cell activation
  5. Regulation and function of autophagy in retinoic acid mediated therapy of myeloid leukemia and breast cancer
  6. 25-Hydroxyvitamin D3 3-sulphate is a major circulating form of vitamin D in man
  7. Synthesis and biological activity of vitamin D3 3 beta-sulfate. Role of vitamin D3 sulfates in calcium homeostasis
  8. https://bileacid.vcu.edu/people/ren.html
  9. Graphical depiction of cholesterol sulfate in the red blood cell membrane. Adapted from Cooper and Hausman: The Cell: A Molecular Approach, Fifth Edition
  10. https://www.slideserve.com/suki/cholesterol-sulfate-and-heart-disease
  11. Vitamin D toxicity redefined: vitamin K and the molecular mechanism
  12. Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: clinical importance to the skeletal and cardiovascular systems and preliminary evidence for synergy
Поделиться:

Депрессия, метилирование и нутриенты

Print Friendly, PDF & Email

Депрессия – самая распространенное психическое расстройство [1, 2, 4].

Текущий подход к ее лечению – комбинация психофармакологических препаратов и [в лучшем случае] поведенческой терапии [2, 3, 4]. Фармакологические средства – интерес очень небольшой группы специалистов, пока не вижу смысла их освещать.  Сейчас я хочу сконцентрироваться на патофизиологии и некоторых функциональных способах борьбы с этим заболеванием.

Для понимания текущего материала обязательна к чтению моя заметка «Метилирование и психическое здоровье». Брайан Уолш – американский психопатолог и исследователь, который с 70-х годов тестировал дисбаланс нутриентов у психически нездоровых людей. Изначально это были убийцы. После ряда тщетных попыток Уолш обнаружил, что у них понижен цинк и есть переизбыток меди.

Итоговый список дисбалансов нутриентов, коррелирующих с психическими расстройствами оказался не такой большой: метилирование, B6, глутатион, цинк, медь, пирролурия, отравление тяжелыми металлами и другие. Метилирование – отдельная очень большая тема с набором переменных внутри этой темы. Эти нутриенты влияют на синтез нейтротрансмиттеров и активность рецепторов нейронов.

Кроме этого Уолш и со своей командой провели десятки тысяч тестирований на уровни нейтротрансмиттеров и ключевых нутриентов.

По сути это первая полновесная попытка создать функциональную классификацию психических расстройств, где виден не только дисбаланс биомаркеров, но и ясны пути [вспомогательной] терапии.

Именно по этой причине я считаю книгу Уолша Nutrient Power обязательной для прочтения всех психопатологов и интересующихся темой психического здоровья.

Депрессия в истории человечества

Отсылки к заболеванию есть в Ведах, в Ветхом Завете (король Саул) и прочих древних текстах. Депрессия с нами давно.

Гиппократ объяснял депрессию приливом желчи к мозгу. У Платона депрессию вызывали мистические силы. Цицерон считал депрессию результатом определенного опыта человека и рекомендовал подобие терапевтических бесед.

За полторы тысячи лет прогресс понимания болезни не преуспел, но ХХ век прошел под флагом весьма значимых открытий. К середине ХХ века стали считать, что депрессия – результат химического дисбаланса работы мозга. К этому выводу пришли, так как резерпин и изониазид меняли концентрацию нейтротрансмиттеров мозга и влияли на депрессивную симптоматику [2].

Постепенно наука в 70-х подошла к пониманию сниженной активности серотонина и в меньшей степени норэпинефрина в мозгу. Затем появились трициклические препараты, МАО-ингибиторы и в дальнейшем СИОЗС, которые помогали улучшить симптоматику в рамках этой парадигмы.

Депрессия сегодня. Диагностика и лечение

Депрессия и другие психические расстройства на текущий момент диагностируются по набору симптоматики. У нас есть 6-15 критериев, 2/3 которых должны проявляться в течение шести и более месяцев. Далее в «ручном» режиме подбираются препараты. Обычно по цепочке СИОЗС{Н} – три(тетра-)циклические антидепрессанты – МАО-ингибиторы [3]. У всех групп значимые побочные явления. Например, первые две делают человека «роботизированным», снижая возбудимость его лимбической системы, и почти всегда значимо портя человеку половую жизнь [3]. При этом действие препаратов очень различно. Вот несколько примеров.

Флуоксетин (Прозак) снижает обратный захват не только серотонина, но и дофамина. Искусственное повышение концентрации нейтротрансмиттеров снижает со временем чувствительность рецепторов к серотонину и дофамину. Снижение дофамина еще более опасно, чем серотонина. Это стимулирует человека к импульсивному поведению, которое может способствовать быстрому выбросу дофамина. Уже притчей во языцех стала анекдотическая (при этом реальная) способность флуоксетина склонять мужчин к гомосексуализму. Это классическая дофаминовая история.

Бупропион работает не через серотониновые (5-HT), а через дофаминовые (DA) и норадреналиновые (NE) рецепторы. При этом повышение чувствительности NE-рецепторов означает кратное увеличение рисков со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тразодон кроме подавления обратного захвата серотонина, этот препарат блокирует 5-HT2 рецепторы. Что снижает нежелательные явления, связанные с тревогой и сексуальной дисфункцией, но вносит ненужный хаос в работу коры мозга, где 5-HT2R и распространены. И в долгосрочной перспективе это только угнетает общую функцию мозга.

Если мы коснемся тетрациклических препаратов, то Миртазапин кроме всего прочего является антагонистом H1 гистаминовых рецепторов. Это в том числе антигистаминное (противоаллергическое) средство.

Антидепрессанты у нас получаются довольно мозаичным нагромождением препаратов с разным фармакологическим действием и целевыми рецепторами. При этом все они сумели доказать свою эффективность в клинических исследованиях. То есть в разных случаях воздействие на 5-HT рецепторы, или на DA рецепторы, или NE рецепторы, или на гистаминовые рецепторы приводило к значимому улучшению симптоматики. Это я еще не упоминаю «альтернативные» варианты: псилоцибин, MDMA, кетамин, CRFR-1, пептид P, NMDA-агонисты и даже ФНО-α блокаторы и многие другие направления исследований.

В итоге депрессия у нас получается нагромождением симптомов и вариантов лечения, сквозь которые врач должен «на ощупь» пробираться с пациентом. Подбирая под него препарат без каких-либо четких ориентиров.

Это всё равно, что в травматологии у нас была бы только боль, без возможности сделать снимок или даже «открыть и починить» пациента. На основе характеристик боли мы должны были бы выписать мазь и ждать, поможет она или нет. Не смотря на огромный прогресс психофармакологии, этот архаичный подход, — примерно то, что мы имеем в психопатологии. Мы не можем взять кровь, фМРТ только в трети случаев нам чем-то значимо поможет, мы на основе симптомов выписываем препараты, ожидая выздоровления, но при этом недостаточно хорошо представляя то, что происходит в организме пациента и как это можно исправить.

Иногда у нас есть ярко выраженный гормональный дисбаланс (половые гормоны, гормоны щитовидной железы) и вторичная депрессия. Исправление гормонального дисбаланса автоматически убирает депрессивную симптоматику. Но это далеко не бОльшая часть клинических случаев.

В этой связи классификация Уолша на основе дисбаланса нутриентов делает типологию депрессий более осмысленной с функциональной точки зрения. И самое главное, дает рекомендации по лечению конкретного пациента и маркеры «обратной связи», по которым мы можем отслеживать прогресс терапии.

Депрессия. Классификация по Уолшу

Депрессия

Депрессия по Уолшу разделятся на пять фенотипов:

  1. Undermethylation (недостаточная функция цикла метиловых групп CH3); 38%
    Сниженные серотонин и дофамин
  2. Дефицит фолата; 20%
    Повышенные серотонин и дофамин
  3. Переизбыток меди; 17%
    Повышенный норэпинефрин
  4. Pyrrole disorder (пирролурия); 15%
    Сниженные серотонин и дофамин
  5. Отравление токсичными металлами (5%)

Исследования Уолша подтверждают то, что депрессия – набор схожей симптоматики у различных заболеваний. И необходимы различные подходы в лечении различных фенотипов депрессии.

Немного биохимических вводных

Фолиевая кислота – очень мощный стимулятор метилирования. При этом люди с недостатком метаболизма метиловых групп зачастую плохо на них реагируют. А пациенты с избытком функции метилирования (overmethylation) прекрасно себя чувствуют, употребляя фолаты. Вопрос: почему?

Фолиевая кислота активирует ферменты ацетилаз, которые изменяют «хвостики» гистонов и как следствие меняют экспрессию генов, увеличивающих активность транспортного белка SERT.

То есть фолиевая кислота способствует обратному захвату серотонина и как следствие снижает концентрацию 5-HT. Депрессия при этом усиливается у undermethylated, и ослабляется у overmethylated.

Таким образом для пациентов с недостатком метилирования риски принятия фолиевой кислоты значительно превышают пользу улучшения метилирования благодаря ней же.

SAMe (Гептрал, S-аденозилметионин), меняет функцию гистонов, блокирует синтез транспортных белков, что повышает концентрацию серотонина и дофамина. Кроме нормализации функции метилирования этот препарат таким образом может помочь при депрессии.

Повышают концентрацию серотонина: SAMe, метионин, триптофан (прекурсор серотонина);

Снижают нейтротрансмиссию дофамина: Фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, DMAE/холин, марганец.

Снижают концентрацию норэпинефрина: ГАМК, фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, пантотеновая кислота, цинк.

Депрессия. Undermethylation фенотип

Физиологические признаки:

  • Повышенная концентрация гистаминов;
  • Низкое SAMe/SAH соотношение;
  • Низкая концентрация базофилов;
  • Низкая активность серотонина

Черты:

  • ОКР тенденции;
  • Сезонное аффективное расстройство;
  • Соревновательные / перфекционисты;
  • СИОЗС как правило эффективны;
  • Внешне спокойны, внутренне напряжены;
  • Сильная воля;
  • Высокое либидо;
  • Сезонные аллергии

Используются в лечении:

  • SAMe;
  • Метионин;
  • Кальций;
  • Магний;
  • Цинк;
  • Триметилглицин;
  • Витамины B6, C, E;
  • Инозитол

Депрессия. Низкофолатный фенотип

Физиологические признаки:

  • Низкая концентрация фолатов;
  • Низкая концентрация гистаминов;
  • Повышенное SAMe/SAH соотношение;
  • Повышенные NE/DA.

Черты:

Тенденции к тревоге, панике;

Несоревновательны;

  • Нет дыхательных аллергий;
  • Чувствительны к еде / химикатам;
  • Нежелательная реакция на СИОЗС;
  • Высокие музыкальные и артистические способности;
  • Расстройство сна;
  • Низкое либидо

Используются в лечении:

  • Фолиевая кислота;
  • B-12;
  • Цинк;
  • ГАМК;
  • DMAE;
  • Марганец;
  • Ниацин/Ниацинамид;
  • Витамины А, B-6, C, E;

Депрессия. Фенотип избытка меди

Физиологические признаки:

  • Повышенная концентрация меди;
  • Пониженный церулоплазмин;
  • Пониженный цинк;
  • Пониженная активность металлотионеина;
  • Повышенные NE и адреналин (медь – один из кофакторов синтеза NE из DA)

Черты:

  • 95% женщины;
  • Невозможность выводить излишки меди;
  • Высокая тревога;
  • Склонность к послеродовой депрессии;
  • Острая фаза болезни во время гормональных изменений (пубертат, гормональные контрацептивы, беременность, менопауза);
  • Непереносимость эстрогена;
  • Тиннитус (звон в ушах);
  • Чувствительная кожа

Используются в лечении:

  • Цинк; Повышается постепенно до пределов переносимости;
  • B6;
  • Нутриенты, активизирующие металлотионеин (цинк, глутатион, ацетилцистеин, селен);
  • Марганец (не нельзя тем, у кого недостаток метилирования);
  • Селен;
  • Витамин С;
  • Витамин Е

Депрессия. Фенотип избыток пирролов

Физиологические признаки:

  • Пирролурия;
  • Дефицит цинка;
  • Дефицит B6;
  • Чрезмерный оксидативный стресс;
  • Низкие серотонин и ГАМК

Черты:

  • Резкие скачки настроения;
  • Плохо переносят стресс;
  • Очень сильная тревога;
  • Плохая краткосрочная память, нарушения чтения, плохо помнят сны;
  • Чувствительность к свету, шуму;
  • Плоха иммунная система;
  • Плохой аппетит с утра;
  • Ненормальное распределение жира;
  • Плохо загорают

Используются в лечении:

  • Цинк;
  • B6, P-5-P
  • Омега-6 (масло примулы, масло буры);
  • Биотин

Депрессия. Фенотип отравления токсичными металлами

Физиологические признаки и черты:

  • Отсутствие травмы или эмоциональных триггеров;
  • Дистресс ЖКТ;
  • Неумолимая депрессия;
  • Умственная недостаточность (у детей);
  • Металлический вкус во рту, неприятный запах изо рта;
  • Раздражительность, гнев;
  • Чувствительность к пище;
  • Повышенный оксидативный стресс

Используются в лечении:

  • Цинк;
  • Марганец;
  • Глутатион;
  • Селен;
  • Нутриенты, активизирующие металлотионеин;
  • Кальций (при отравлении свинцом);
  • Витамин С;
  • Витамин Е.

Вместо выводов будут предположительные сроки терапии:

  • Недостаточность метилирования: первые 2 месяца без результата, 6-12 месяцев на курс;
  • Пирролурия: 1-4 недели до полноценного эффекта;
  • Низкие фолаты: Явное улучшение 4 неделе; 3-6 месяцев на курс;
  • Избыток меди: без улучшений на 3 недели; 60-90 дней на нормализацию уровня меди.

Источники:

  1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition: DSM-5
  2. Nutrient Power: Heal Your Biochemistry and Heal Your Brain
  3. Руководство по клинической психофармакологии
  4. Oxford Textbook of Psychopathology
  5. https://www.walshinstitute.org/researchstudies.html
  6. https://www.walshinstitute.org/uploads/1/7/9/9/17997321/depression_pp_2.pdf

 

Поделиться:

NAD+ как основной клеточной механизм кето-диеты

Print Friendly, PDF & Email

NAD+ — это окисленная форма Никотин-амидаденин-динуклеотида (NAD), чья восстановленная версия обозначается как NADH, окисленная как NAD+. Сегодня обсудим:

  • Роль Сиртуина 1 (SIRT1), как мощнейшего регулятора метаболизма (в том числе и бета-оксидации);
  • NАD+ как способ активации SIRT1;
  • Роль кетогенной диеты в активации оси NAD+ > Sirt1 > метаболические изменения;

Сиртуин 1 – мощнейший регулятор клеточного метаболизма

Тему я аккуратно начал в заметке по миметики физической нагрузки. Разберу подробней SIRT1.

Рисунок выше, Сиртуин 1 состоит из 747 аминокислот. NLS – ядерная локализация, NES – ядерные эскпортационные сигналы, P – места фосфорилирования, S – место посттрансляционной модификации SUMO-белками.

Резюмирую выводы о структуре:

  • Белок SIRT1 может проявлять себя как в ядре, так и в цитоплазме клетки;
  • Каталитическая основа величиной в 240 аминокислот с N- и C-терминалами по всей поверхности говорят об значительном потенциале воздействия белка; Остальное разберем по ходу заметки.

SIRT1 – это NАD+ активируемая деацитилаза, действующая в ответ на сигнал недостатка нутриентов. SIRT1 запускает адаптации организма к голоду. Недостаток нутриентов – это несбалансированное соотношение АМФ/АТФ, что априори будет транслироваться повышенным соотношением NАD+/NADH.

Ядерные эффекты SIRT1 (деацетилирование целевых генов приводит к изменению их выраженности):

p53 – антиопухолевый ген, который снижает смертность от рака;

PGC-1α – который запускает процессы митохондриального биогенеза, переключения с углеводов на бета-оксидацию жиров, контролирует анаболизм жира, модулирует роль инсулина и многое другое – наш кето-проводник в контексте заметки; если которого, то стимуляция кислородного дыхания (окислительного фосфорилирования).

Ключевой механизм запуска бета-оксидации и сопутствующих адаптаций к голоду является ось: повышенное соотношение NАD+/NADH > SIRT1 > PGC-1α.

FOXO гены связаны с продолжительностью жизни, их деацетилирование увеличивает продолжительность жизни за счет адаптации к недостатку нутриентов;

CRT2С2 запускает процесс глюконеогенеза; при этом важно помнить, что глюконеогенез потребляет АТФ, что не самая лучшая долгосрочная стратегия, поэтому это саморегулирующийся процесс; Известные многим адептам кето PEPCK и G6P-гены, контролирующие глюконеогенез, активируются (и саморегулируются) осью NАD+ > SIRT1 > CRTCs

Liver C Receptor (LXR) и FOXO блокируют анаболизм жира; С анаболизма на катаболизм жира нас переключает сигнал NAD+ > SIRT1 > PGC1-α > LXP > SREBP-1

Цитозольный цели SIRT1:

AceCS-1 стимулирует расщепление ацетата до ацетил Кофермента А (субстрат для цикла Кребса);

eNOS – расширения кровеносных сосудов для улучшенной доставки нутриентов; То есть дефицит нутриент способствует доставки источников энергии в ткани;

Atgs белки – участвуют в процессе аутофагии.

Пара вещей, чтобы не растягивать заметку:

  • SIRT1 KO-мыши умирали после рождения;
  • У людей с ожирением концентрация SIRT1 снижена;
  • Посттрансляционная модификация (СУМО-илирование) SIRT1 происходит при УФ радиации или повышенной концентрации H2O2 (пероксид водорода, реактивный вид кислорода);

Промежуточный вывод: SIRT1 – ключевой [известный нам] регулятор клеточного метаболизма в ответ на недостаток нутриентов. Изменения белков митохондрий или внешнее воздействие активируют и деактивируют SIRT1, что значимо влияет на адаптацию организму к метаболическому стрессу.

Общие лейтмотивы: окисление жиров, биогенез митохондрий, долголетие, сниженная смертность от метаболических болезней.

NAD+ и кето-диета

SIRT1 активирует повышенное соотношение NAD+/NADH.

Хочу напомнить вам белковые структуры дыхательной цепи переноса электронов и путь жиров и углеводов в дыхательной цепи. В результате полной прокрутки цикла Кребса мы получаем 3 NADH, 1 FADH2. NADH начинают свой путь в Комплексе 1, FADH2 в комплексе II.

Соотношение создаваемых NADH/FADH2 у молекулы глюкозы 5:1, у жиров (в зависимости от длины) примерно 2:1. Повышенное образование NADH при метаболизме глюкозы требует восстановление NAD+. Глюкоза потребляет большее NAD+, мешая тем самым активации SIRT1 и других NAD+ зависимых белков. Глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

В догонку к этому кето-диета со временем подавляет комплекс I, что как минимум не будет вредить аккумуляции NAD+.

NAD+ > SIRT1 метаболическая ось является основным механизмом действия кето-диеты.

Очевидный вывод: чтобы получить максимум «бонусов» кето-диеты надо недоедать, а совсем не нужно обжираться.

Периодическое голодание, ограничение питания по времени, некоторые фармацевтические препараты делают тоже самое – увеличивают соотношение NAD+/NADH, активируя SIRT1 и запуская каскад адаптаций, положительно сказывающихся на нашем здоровье.

NAD+: синтез, способы повышения, эффекты на здоровье

Ситуация фармакологической имитации голода звучит еще смешнее, чем имитация солнечного света, но с практической точки зрения исследователям надо как-то воздействовать на NAD+, чтобы от теории дойти до действенных рекомендаций.  Поэтому стоит рассмотреть синтез NAD+, на что мы можем влиять, и к чему это воздействие может привести.

Прекурсоры NAD+:

  • Никотинамид (NAM);
  • Никотиновая кислота (NA);
  • Триптофан (Trp);
  • Никотинамид рибосид (NR);
  • Никотинамид мононуклеотид (NMN);

NAM и NAM вместе это ниацин, витамин B3: Яйца, рыба, мясо, молочка, некоторые овощи и зерновые. Молоко источник NR. NMN есть в различной пище, в том числе брокколи, авокадо, говядина.

В еде самой по себе может быть NAD+, который расщепится до прекурсоров, которые будут затем положительно влиять на синтез NАD+. Микробиота в очередной раз говорит нам привет, потому что от нее во многом зависит усвоение NR и NMN.

С прекурсорами много вопросов. В разных тканях одни выражены сильнее других. Например, NA более стабильный прекурсор для почек, NAM для печени. И так как это активное поле исследований без четкого понимания дозировок/эффектов, но я позволю себе не говорить на тему усиления NAD+ > SIRT1 оси за счет добавок.

NAD+

Рисунок выше. Пути биосинтеза NАD+. Первый. De novo (с нуля) из триптофана. Второй Preiss-Handler pathway, также de novo. Из никотиновой кислоты. И третий. Разложение и повторное использование. Отсылаю всех к источнику [4] за большими подробностями.

Важно понимать, что NАD+ активирует не только Сиртуины. Но еще и:

  • ADP-ribosyltransferases, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs);
  • cyclic ADP-ribose synthases (cADPRSs)

Одна из гипотетический стратегий поднятия NАD+ — уменьшение потребление NAD+ другими ферментами. Также можно блокировать комплекс I (метформин и другие бигуаниды) и, судя по всему, ресвератрол тоже мешает работе белковых комплексов митохондрий [5].

Но я не сторонник снижения эффективности дыхательной цепи переноса электронов, так как это может негативно сказаться, например, на мышечной массе. Потеря которой является одним из основных признаков старения.

Во время старения концентрация NАD+ снижается: за счет повышенного «спроса» организма на NАD+ и/или за счет ухудшенного синтеза. На текущий момент есть 2 признака здорового долголетия: низкое количество воспалительных процессов и недобор калорий. Ось NАD+ > SIRT1 вполне объясняет второй вариант.

В конце я хочу привести скрины исследования [4].

Известные положительные эффекты и механизмы действия NAD+ прекурсоров

NAD+ и отличительные признаки старения

Выводы

  • Ключевой клеточный механизм кето-диеты – ось NАD+ > SIRT1;
  • SIRT1 регулирует как выраженность тех или иных генов, так и процессы в цитозоле клетки: бета-оксидация жиров, анаболизм жира, глюконеогенез, биогенез митохондрий и многое-многое другое;
  • Чтобы получить все эти бонусы во время кето-диеты – надо недоедать;
  • Вне кето-диеты стратегия недоедания, периодического голодания и ограничения питания по времени дает схожий эффект;
  • Синтез NАD+ можно попытаться усилить прекурсорами, но пока это во многом terra incognita без четкого понимания принимаемого и эффектов.

Источники:

  1. Ketone-Based Metabolic Therapy: Is Increased NAD+ a Primary Mechanism?
  2. Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?
  3. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration
  4. NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications
  5. Effects of resveratrol on the rat brain respiratory chain
Поделиться:

Миметики физической нагрузки

Print Friendly, PDF & Email

Миметики физической нагрузки – это различные молекулы, чьи применение отчасти имитирует эффект физических упражнений.

Exercise Mimetics: Impact on Health and Performance

Вводная часть немного пересекается с заметкой про рак как метаболическую болезнь.

Физические упражнения известные своей способностью предотвращать и смягчать метаболические проблемы: диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания. Иногда нагрузка дает результат, превышающий по эффективности лекарства.

Механизм действия в данном случае – гормезис. Незначительный вред, который вызывает адаптацию организма к нагрузкам, что положительно сказывается на метаболической функции организма в целом.

Самый примечательный эффект физкультуры – биогенез митохондрий в мышцах (чтобы обеспечить их возросшую энергетическую потребность) и для аэробных нагрузок – это сдвиг метаболизма в сторону окисления жиров. Это перекликается с подходом Силуянова (и далеко не только его): гликолитическими и окислительными волокнами, где в последних значительно больше митохондрий.

Миметики физической нагрузки – это молекулы, принятие которых позволяет отчасти сымитировать подобные процессы мышечной адаптации.

Миметики могут быть полезны: людям с ограниченной подвижностью и [потенциально] для соревнующихся спортсменов.

Миметики физической нагрузки и сигналы клеточной адаптации к нагрузкам

миметики физической нагрузки

Во время упражнений мы расходуем АТФ. При переносе электрона с комплекса 1 NADH конвертируется в NAD+, что само по себе способствует насыщению клетки кислородом, а заодно и активирует метаболические стресс-сигналы. Допустим, АМФ-активируемую протеинкиназа (AMPK) и Сиртуин 1 (SIRT1), которые фосфорилируют и деацетилируют целевые белки, способствующие окислительной «трансформации» мышц. Не менее важный эффект имеют в этом процессе реактивные виды кислорода.

PCG1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) – регулятор биогенеза митохондрий и окислительного метаболизма, наиболее выражен в тканях с повышенной потребностью в энергии (мышцы (в том числе сердце), бурый жир). Физические нагрузки активируют этот белок.

Другие ко-факторы – транскрипторные подавляющие регуляторы RIP140 (receptor-interacting protein 140) и NCOR1 (nuclear receptor co-repressor 1). Во время физической нагрузки RIP140 перемещается из ядра в цитоплазму, тем самым снижая подавление транскрипции целевых генов этим белком. NCOR1 одинаково выражен как в окислительных, так и в гликолитических волокнах. Физическая нагрузка вызывает удаление NCOR1 из мышц, что способствует их «преображению». PCG1α и RIP140/ NCOR1 синергичны в своем воздействии на мышцы.

Мы получаем схему: стресс физической нагрузки – изменения ключевых белков – выраженность генов, способствующих окислительному ремоделингу мышц.

Транскрипторные факторы, влияющие на изменения мышц, PPARδ (peroxisome proliferator-activated receptor δ) и ERRα/γ ((estrogen-related receptor α/γ). PPARδ влияет на метаболизм жирных кислот. Чрезмерная выраженность этого фактора приводит к окислению жиров и митохондриальному биогенезу. Действие эстрогено-подобных рецепторов альфа и гамма подобно PPARδ.

Миметики упражнений воздействуют на те или иные белки. С картинкой и теорией закончили.

Миметики физической нагрузки. Примеры

Активаторы AMPK. Например, AICAR. AMPK – стресс-сигнал для клетки, означающий «голод». Способствует забору глюкозы клетками и запуску бета-оксидации.

Проблем с AICAR я вижу две. Очевидная – это допинг-список WADA. Второе – сигнал клеточного «голода», который противоречит анаболическим процессам (синтеза белка). В теории AICAR может мешать росту мышечной массы. Подтверждение нашлось. Activation of AMP-Activated Protein Kinase by AICAR Prevents Leucine Stimulated Protein Synthesis in Rat Skeletal Muscle. AICAR мешает лейцину стимулировать mTOR (рост мышц), и мешал росту мышц, где нагрузка имитировалась электростимуляцией.

PPARδ лиганды. Самый известный и скандальный — GW501516, на котором WADA ловила нашу Олимпийскую сборную по легкой атлетике (спортивной ходьбе). Эта молекула, действительно, заметно способствует окислению жирных кислот. Однако у этой молекулы проблемы с клиренсом (выведением) из мышц и печени, она слишком сильнодействующая, имеет свойство системно аккумулироваться – получаем действенный, но опасный препарат. PPARδ лиганды – действенный способ активировать окислительный ремоделинг мышц, но пока у нас нет безопасной молекулы, позволяющей это сделать.

SIRT1 активаторы. Ресвератрол. Замечательная молекула, бонусы для здоровья которой освещены в научной литературе. Как пример Resveratrol and exercise. Проблема, которую я вижу, это эффективная дозировка и последующая «цена курса». Эффективная дозировка у животных начиналась с 10 мг на 1 кг веса, а иногда доходила до 100 мг на 1 кг веса. Возьмем, допустим, 20 мг на 1 кг веса. Получим 1,6 грамма ресвератрола в день для мужчины 80 кг. В районе 3,5 тысяч рублей за 1 месяц употребления ресвератрола.

SIRT1 также активирует FOXO-гены, способствующие долголетию. Другие эффекты SIRT1: расширение сосудов для доставки нутриентов, генерация ацетил ко-А из ацетата (стимуляция цикла Кребса), стимуляция аутофагии, усиливает клеточной дыхание, способствует глюконеогенезу, адаптации к недостаточности нутриентов и так далее. Подробнее можно прочитать в статье Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?.

Как вы уже поняли, NAD+ (продукт переноса электронов с комплекса 1 на комплекс 3) – также способ активировать SIRT1. NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications. Снижение концентрации NAD+ — маркер гипоксии и клеточного «старения». Молекула в том числе способствует митофагии (аутофагии поврежденных митохондрий).

К NAD+ я вернусь к отдельной заметке. Применительно к этой заметке, это безопасные миметики физической нагрузки, чьи положительные эффекты выходят за пределы модуляции упражнений.

REV-ERBα лиганды. Выражены в окислительных волокнах, упражнения усиливаю их выраженность, что делает подобный класс молекул перспективными и интересными. Два самых известных вещества SR9009 и SR9011. Данные по ним положительные и интересные, но эффект и безопасность должны быть тщательно освещены, чтобы можно было рекомендовать эти молекулы.

ERRγ лиганды. Молекула GSK4716 заметно апрегулировала биогенез митохондрий, цикл Кребса. При полном отсутствии in vivo экспериментов и исследований говорить о потенциальных эффектах стоит крайне аккуратно.

Выводы:

  • Миметики физической нагрузки – потенциально очень полезные молекулы, которые могут в том числе сымитировать окислительный ремоделлинг мыщц; что потенциально очень важно для пациентов с ограниченной подвижностью, спортсменов и против возрастной медицины;
  • На текущий момент SIRT1 активаторы ресвератрол и NAD+ видятся мне наиболее безопасными и действенными имитаторами физических упражнений;
Поделиться:

Витамин D3. Дефицит на солнце

Print Friendly, PDF & Email

Витамин D3 образуется в коже при воздействии UVB-лучей. Употреблять витамин D3 в «больших» дозировках – «мода» последних лет 5. Тот редкий случай, когда привычка пришла из мира врачей, и ее сложно назвать плохой. Общепринято, что солнце лучше добавок витамина D3, но остаются вопросы:

  • Почему принимая витамин D3 по 5000 МЕ в день в течение нескольких лет, уровень 25(OH)D3 чаще всего бывает не только ниже 50 нмоль/л, но и ниже 30 нмоль/мл?
  • В каких количествах витамин D3 не является токсичным?
  • Почему есть дефицит витамина D в «южных» странах? И что с этим можно сделать?

Витамин D3 и токсичность

Витамин D3 начали активно применять в первой половине ХХ века, заметив его положительный эффект у пациентов с ревматоидным артритом. Дневные дозы D3 увеличивали до 200-300 тысяч МЕ, что приводило к заметным нежелательным явлениям. Затем дневная рекомендованная доза снизилась до 400 МЕ, что сейчас почти общепринято считается недостаточным. Правда, как не сложно догадаться, находится между этими значениями.

Витамин D3

Текущие исследования говорят о том, что витамин D3 не токсичен при дозировках до 30 000 ME в день. При употреблении в течение нескольких месяцев [4, 5].

Оптимальная дозировка D3

По идее дозировка должна быть привязана к желаемым значениям концентрации 25(OH)D3 в крови. Традиционно многие хотят добиться результата в 50+ или 70+ нмоль/литр. Люди с генетическими дефектами рецепторов витамина D иногда вынуждены поднимать концентрацию витамина еще больше.

Большинство людей находятся между 20 и 30 нмоль/литр [5]. И с другой стороны довольно много случаев, когда долгосрочное употребление 3-5 тысяч МЕ в течение нескольких лет не позволяет людям преодолеть значение в 30 нмоль/литр.

8895 МЕ в день необходимы 97,5% людей, чтобы достичь концентрации 25(OH)D3 ≥ 50 нмоль/литр [4].

Естественно, что эти значения зависят от массы тела, географии проживания и других факторов. Но логично будет заменить общепринятые 2-5 тысячи МЕ на 5-10 тысяч МЕ. С учетом значений токсичности, нам еще есть куда отступать.

Дефицит D3 в солнечных странах [1, 2, 3]

 

Мы закончили с легкими вопросами, и остался последний elephant in the room. Почему при избытке солнца и экзогенной формы человек всё ещё может испытывать дефицит витамина D?

На мой взгляд при увлечении биологией и фармакологией не стоит забывать про физику. Белковые структуры живых организмов связывают клеточную воду, за счет усиления дипольного момента молекул воды остовами полипептидных цепей развернутых белков.

Белок может влиять на структурную организацию молекул воды вокруг себя и на свойства этой воды. Но на электронные и индукционные силы внутри белков можно воздействовать внешним излучением. Например, неестественным электромагнитным излучением (nnEMF, non-native Electromagnetic Frequencies), которых в современном мире в избытке. Возьмите хотя бы сотовые телефоны и Wi-Fi.

По ссылке [7, 8] вы можете увидеть, что это действительно так. Это лишь один из немногих примеров. Глутаминовая кислота и фенилаланил меня pH при воздействии магнитного поля. Они теряли протоны, кинетика конвертации глутаминовой кислоты в ГАМК увеличивалась до 50%.

Исследователи предположили, что nnEMF меняют организацию молекул воды вокруг белка, что приводит к изменения гидрофобных взаимодействий.

Возвращая всё к гипотезе Гилберта Линга, nnEMF воздействуют на физические взаимодействия белковых структур, что приводит к тому, что белки могут удерживать меньше воды.

Проще говоря, неестественные излучения современного Мира делают людей обезвоженными. И изменяют взаимодействия белков, воды и ионов. Что мешает как образованию витамина D на солнце, так и образованию в почках активной формы 25(OH)D3 в почках.

Выводы:

  • При долгосрочном применении Витамин D3 не токсичен в дозировках до 30 000 МЕ в день;
  • Большинству людей придется принимать 9-10 тысяч МЕ в день, чтобы поднять концентрацию 25(OH)D3 в крови выше 50 нмоль/л;
  • Неестественные электромагнитные излучения современного Мира мешают синтезу витамина D;
  1. Vitamin D deficiency in Thailand
  2. Vitamin D: a critical and essential micronutrient for human health
  3. A systematic review of vitamin D status in populations worldwide
  4. The Big Vitamin D Mistake
  5. Vitamin D Is Not as Toxic as Was Once Thought: A Historical and an Up-to-Date Perspective
  6. Risk assessment for vitamin D
  7. Deprotonation of glutamic acid induced by weak magnetic field: an FTIR-ATR study
  8. Influence of magnetic fields on the hydration process of amino acids: vibrational spectroscopy study of L-phenylalanine and L-glutamine
  9. TIME #11 CAN YOU SUPPLEMENT SUNLIGHT?
Поделиться:

Эволюция, углеводы и функция щитовидной железы

Print Friendly, PDF & Email

Как вы знаете, уровень Т3 в кето-диете падает. Это, скажем так, является поводом для некоторой озадаченности для LCHF-публики. Что значит снижение Т3, плохо ли это или хорошо – этими и подобными вопросами логично задаваться в подобной ситуации.

Иногда так замечательно выходит, что смена перспективы решает одни проблемы и актуализирует другие. Это и сделал Вольфганг Копп в статье «Питание, эволюция и уровень тироидных гормонов – связь с йододефицитными заболеваниями?»

Вводные:

  • Уровень гормонов щитовидной железы и в частности Т3 зависит от наличия углеводов в диете;
  • Высокоуглеводная диета ассоциируется со значительно более высокими показателями Т3 по сравнению с низкоуглеводной диетой;
  • Наши предки до эпохи земледения ели значительно меньше углеводов (хотя в желудках древних людей находят пшеницу, что тоже важно заметить) и как следствие обладали меньшими значениями Т3;
  • Добавление значительного числа углеводов к низкоуглеводной диете ассоциируется со значительным увеличением концентрации Т3;
  • Большая концентрация Т3 ассоциируется с большими потребностями в йоде; во многих регионах Мира потребность йода превышает доступность;

 

Уровни щитовидных гормонов и питание:

  • Во время голодания концентрация Т3 в крови снижается до плато в 50% примерно в течение 4-6 дней, в это же время уровень [неактивного] изомера rT3 (reverse T3) повышается, а уровень Т4 остается неизменным;
  • Исследования показали, что Т3 снижается не из-за голодания, а из-за снижения углеводов в диете;
  • Рефид белками и/или жира не имеет значительного эффекта на уровень Т3; а около 160 грамм глюкозы полностью восстанавливают уровень Т3;
  • Низкоуглеводная диета ассоциируется с более низкими уровнями Т3; меньше 20 грамм углеводов – Т3 снижается на 50% по сравнению с контрольной группой;

Резкое снижение Т3 на низкоуглеводном питании НЕ связано со снижением поглощения кислорода и с симптомами функционального гипотериодизма (непереносимость холода, сухая кожа, сонливость). Не смотря на сниженные уровни Т3, базовый уровень ТТГ (TSH) в норме или даже немного снижен. Отсутствие клинических симптомов и ТТГ в норме или немного сниженный говорят о том, что организм не страдает из-за снижения Т3 на низкоуглеводной диете.

Причины изменения уровней гормонов щитовидной железы при добавлении углеводов недостаточно ясны.  Судя по всему, пониженный Т3 связан со сниженной периферийной конвертацией Т4 в Т3: в «обычных» условиях заметная часть Т4 (30-40%) периферийно конвертируется в Т3. И в период углеводного голодания периферийный синтез переключается с Т3 на rT3. Изомер rT3 не обладает значим гормональным действием, поэтому получаем общее снижение гормональной активности Т3. При добавлении углеводов в диету начинается периферийный синтез активной Т3 формы.

До эпохи земледения люди зачастую питались низкоуглеводной диетой. Допустим во время ледниковых периодов диета людей не превышала 10 грамм углеводов в день (ссылки на каждое заявление в оригинале присутствуют). В связи с этими историческими данными «неподобающим» уровень Т3 можно считать современный, а не тот, что мы имеем во время голодания и на кето-диете.

Связь с йододефицитными заболеваниями?

Копп предлагает следующее объяснение

С началом эпохи земледелия уровень Т3 человек мог вырасти примерно в 1,5 раза. Это создает дополнительную потребность в йоде. Которая не всегда может быть закрыта нутриентами. Автор предполагает, что изначально уровне Т3 в почте, вероятно, хватало, чтобы обеспечить более низкую потребность в йоде. С началом земледелия и истощением почв уровень йода из локальной диеты часто недостаточен. Отсюда и заболевания.

Выводы для поклонников кето-диеты:

  • Кето не убьет вашу щитовидную железы;
  • Это не кето «снижает» уровень Т3, а присутствие большого количества углеводов в диете поднимает Т3;
  • Поднятый Т3 увеличивает потребность в поступающем с диетой йоде; в тоже время сниженный Т3 на кето понижает потребность в йоде.

Как я и говорил, смена перспективы может многие проблемы поставить «с ног на голову».

Поделиться:

DNP как подтверждение механизма термогенеза

Print Friendly, PDF & Email

DNP — пестицид, который с 1933 по 1938 года активно использовали для похудания американские женщины. В 38 году FDA запретила медицинское использование этой молекулы. И в дальнейшем все врачи, пытающееся выписывать DNP пот тем или иным соусом были осуждены.

DNP делают очень простую вещь. Разобщает градиент митохондрий, заставляя их неистово сжигать жиры в качество топлива и рассеивать энергию в виде тепла. DNP в этом плане не одинока, подобных веществ вагон и маленькая тележка. Кстати, согласно этому исследованию, DNP еще не так сурова, как другие молекулы. И вообще есть разновидность ядов, которые убивают нас, нарушая окислительное фосфорилирование и разобщая градиент митохондрий.

При передозе DNP возможна смерть от гипертермии.
Список побочных эффектов довольно большой.

Молекула показывала нейропротекторный эффект в паре исследований. Но ее применение продолжается из-за мощного жиросжигающего эффекта. Минус 10-12% жира за месяц.

Как я понял, LD-50 (летальная доза) сильно зависит от температуры:
5 mg/kg at 110F (43C)
30-40 mg/kg at 75F (24C)
То есть в жаркой погоде эту молекулу нельзя применять + подавление Т3.

Бодибилдеры и желающие похудеть находят выход из положения — принимают DNP вместе с гормоном щитовидки Т3. А для пущей эффективности жиросжигания не забывают про кленбутерол и эфедрин. Напрашивается аналогия с наркоманскими «качелями»: в одну руку героин, в другую винт (метамфетамин).

Вывода у меня два:

  1. Человеку, желающему кардинально изменить свой внешний вид с потенциальным серьезным риском для здоровья стоит показаться хорошему психиатру. Расстройство дисморфизма тела (body dysmorphic disorder; ICD-10 F45.2) — потенциальный диагноз. И в целом перед принятием подобных решений лучше удостовериться, что вы принимаете его «в своем уме».
  2. Самое главное. Хотите термогенез — нарушайте окислительное фосфорилирование.
Поделиться:

Биодоступность разных форм омега-3 и поклонники Джека Круза

Print Friendly, PDF & Email

Джек Круз зачастую прекрасен даже тогда, когда он не прав. И иногда он оказывает прав даже при сомнительных вводных, что не менее интересно. Чтение его заметок – занятие непростое. Отчасти от того, что некоторое время он пишет их не лично, а наговаривает на диктофон тезисы, которые за него пишут другие. Он сам это утверждал у Эвана Бренда на подкасте Not Just Paleo. К слову там 4 выпуска с Крузом, и все заслуживают внимания. В целом это не меняет содержательной части, но тезисную форму с «прыжковыми» переходами не всегда просто воспринимать.

В его постоянном арсенале есть сомнительные концепции вроде EZ-воды (воды зоны эксклюзии). Идея Поллака о том, что вода образует зону эксклюзии вокруг любой гидрофильной поверхности, обладает негативным зарядом итд. Достаточно посмотреть критику «дипольной модели» (читайте теории Линга) в книжке Поллака 4-я фаза воды,  чтобы зародились сомнения в его интеллектуальных способностях. У Круза EZ-вода – один из важных столпов объяснения метаболизма. И это может быть вполне не бредом, так как есть теория Линга о многослойной организации поляризованной воды в клетке, которая перекликается с бредом Поллака. По итогу при чтении Круза нужно отделять зерна от плевел, и он не застрахован от ошибок, как и любой другой человек.

Теперь возьмем статью «Как монополя создают время для клеток?». Магнитные монополя — это теоретическая концепция Дирака. Их наличие (что пока не доказано) позволит объяснить квантование электрического заряда (что есть минимальная неделимая и при этом постоянная величина заряда – как есть де факто). Их наличие позволит объединить все известные силы Вселенной в одну теорию (чего пока нет). В этой же заметке эта концепция смешивает с топологическими изоляторам, поверхность которых может быть (по идее Круза) быть магнитным монополем. И все это заканчивается пространными и в хорошем смысле провокационными идеями о том, что это может значить для нашего здоровья.

Круз интересен, но требователен к эрудиции читателя, сознательно провокационен, не застрахован от ошибок и не всегда легок в восприятии.

Как говорится, не так страшен черт, как его бездумные фанаты. И у Круза таких немало.

Возьмем эту ветку, основанную на заметке «Запашок у рыбного жира» (на момент написания не открывалась) некого Денниса Кларка.  Статья посвящена биодоступности разных форм ДГК и написана в духе «журналистской сенсации». Давайте разбираться.

Пропуская базовые вводные от автора про ДГК, рассмотрим его основные тезисы и все ссылки, которые они приводит (всего 3).

БАДы рыбьего жира в Новой Зеландии сильно окислены, и содержание омега-3 не соответствует заявленным на упаковке значениям.

С этим невозможно спорить. ПНЖК (любые: и омега-3, и омега-6) нестабильны и быстро окисляются. Я и сам экспериментировал. Открыл плотную и непрозрачную стеклянную банку с омега-3 и оставил ее не в холодильнике как обычно, а просто на кухне. Чем 2-2,5 месяца продукт был прогоркшим и явно испорченным. В самом конце Кларк советует нам хранить омега-3 в холодильнике, если мы решим пользоваться БАДами. Всесторонне поддерживаю эту рекомендацию и хочу ее расширить на все масла, даже насыщенные.

Затем он говорит о том, что есть разные формы ДГК (тоже верно): эфиры, триглицериды. А далее начинается любимое многими занятие – «подкручивание» реальности в угоду своему мировоззрению. «Правда заключается в том, что биохимики не знают как ДГК и ЭПК, вне зависимости от эфирной или триглицеридной формы, усваиваются кишечником,» — срывает нам несуществующие покровы г-н Кларк. «Ученые не знают сами» или «ученые все врут» — известные приемы вешанья лапши на уши. Схематичный путь метаболизма ПНЖК от кишечника до органов вы найдете на смехе ниже.

Дальше Кларк делится ссылкой на известное исследование 2011 года: ДГК, древний нутриент современного человеческого мозга. Из которого он берет лишь то, что в ДГК в мозгу находится в виде фосфолипидов, где находится как правило в позиции Sn-2. И это приводится как аргумент того, что для большей биодоступности омега-3 должны быть в sn-2 позиции (чуть позже раскроем, что это на картинках).

И последняя ссылка, которую приводит автор, это исследование о Mfsd2a, транспортном белке, который протаскивает ДГК в мозг через гемато-энцефалический барьер. Смысл научной статьи в том, что такой транспортный белок уже обнаружен. Соответственно, могут быть разработаны фармакологические стратегии доставки лекарств в мозг с помощью этого белка или стратегии компенсации недостаточной выраженности этого белка. Также важно заметить, что ДГК во время пересечения ГЭБ находится в форме лизофосфатидилхолина (LPC-DHA). Где ДГК также находится в позиции Sn-2.

Из всего этого делается вывод, что ДГК из рыбьего жира – почти мусор, только рыба. Давайте разбираться, стоит ли печалиться, живя в местах, где со свежей рыбой большие сложности.

У нас в БАДах (и в продуктах) есть 3 основных вида соединений омега-3: эфиры, триглицериды и фосфолипиды.

Эфиры – самая распространенная форма в БАДах, триглицериды – естественная форма в рыбе, также до нее восстанавливают более продвинутые производители, фосфолипиды – крилевый жир. Разные виды липазы участвуют в метаболизме разных форм.

Sn-1, Sn-2 и Sn-3 позиции – это место крепления жировой кислоты к молекуле глицерина. Первая позиция (Sn-1) предпочтительна для насыщенных жиров, вторая (Sn-2) для полиненасыщенных (омега-3 и омега-6), позицию Sn-3 в молекуле фосфолипида занимает (как видно на картинке выше) собственно фосфатная группа.

Давайте вернемся к пути метаболизма ПНЖК. Как видите, в клетках кишечника сначала происходит расщепление до свободных жирных кислот, затем происходит ре-эстерификация до нужной формы (триглицерид, фосфолипид).

Сразу зарождаются сомнения в правоте Кларка. Если омега-3 в любом случае будут расщеплены на свободные жировые кислоты, то не кажется ли проблема биодоступности надуманной. Nordøy et al 1991 советовали, что биодоступность эфирных и триглицеридных форм одинакова. И замечали, что естественная концентрация ЭПК (противовоспалительные свойства) в форме триглицеридов составляет всего 18%, поэтому в клинической практике и исследованиях сознательно используется форма эфиров.

Дальше будет еще интересней. Когда мы не хотим спекулировать, а хотим знать наверняка – проводим эксперимент. Кушаем разные формы омега-3, затем изменяем уровень омега-3 в плазме крови. Dyerberg et al проделали это в 2010 году. 72 участникам исследования предлагали смесь ЭПК/ДГК в течение двух недель. Ниже легенда для понимания графиков:

  • Ре-эстерифицированные триглицериды (rTG)
  • Жир тела рыбы (natural TG, FBO, fish body oil)
  • Жир печени трески (natural TG, CLO, cod liver oil)
  • Свободные жирные кислоты, free fatty acid (FFA)
  • Эфиры этила, ethyl-ester (EE)
  • Кукурузное масло, corn oil (CO, placebo)

Как видим, уровень ДГК лучше всего поднимал жир печени трески (но в нем самом концентрация ДГК большая). Уровень ЭПК больше всего поднимала форма ре эстерифицированных триглицеридов (rTG). Что тоже логично, так как в такой форме ЭПК будет не только в позиции Sn-2, а во всех. И топ-3 по смеси ЭПК+ДГК: rTG, FBO, печень трески. Получается, что БАДом можно быстрее поднять концентрацию омега-3 в плазме крови, чем натур-продуктами: рыбьим жиром или жиром печени трески.

Neubronner et al 2011 сравнивали уровень омега-3 в крови через 6 месяце потребления триглицеридной и эфирных форм. 150 человек ежедневной принимали 1,01 грамм ЭПК и 0,67 грамм ДГК в той или иной форме. Форма rTG поднимает уровень омега-3 в крови быстрее и больше.

Осталась непокрытой только одна форма. Euphausia superba (арктический криль). В крилевом жире мало омега-3, но он там находится в виде фосфолипидов. В крови у нас в итоге все равно будут свободные жировые кислоты, поэтому формула less is more (больше эффекта при меньшей дозировке крилевого жира) требует проверки. Производители нас уверяли, что форма фосфолипидов как-то напрямую усваивается, и в этой форме омега-3 является структурным компонентом мембраны клетки. Давайте смотреть на ресерч.

Ulven et al 2011 продемонстрировали, что метаболический эффект крилевого и рыбьего жира одинаков.

Ramprasath et al в 2013 году показали, что крилевый жир лучше рыбьего, но исследование спонсировано компанией-производителем, и к нему есть процедурные вопросы. И кост-эффективность все равно на стороне рыбьего жира.

И есть небольшое, но очень интересное исследование Schuchardt et al 2011, сравнивающее включение омега-3 в фосфолипиды плазы из рыбьего и крилевого жира после одной дозы омега-3 разных форм.

  • 7,0 г крилевого жира (1050 мг ЭПК: 630мг ДГК)
  • 3,4 г рыбьего жира в виде эфиров (1008мг ЭПК: 672мг ДГК)
  • 3,4 г рыбьего жира в виде триглицеридов (1008мг ЭПК: 672мг ДГК)

Результаты исследования:

  • Максимальная концентрация фосфолипидов плазмы была через 24 часа после принятия;
  • Крилевый жир > Рыбий жир в форме триглицеридов > Рыбий жир в форме эфиров. Только учитывайте экономику. Аплифт в 0,5% концентрации омега-3 стоил в два с лишним раза дороже;
  • В крилевом жире больше свободных жирных кислот, чем фосфолипидов;
  • Выборка маленькая, разброс данных большой. Нельзя сделать однозначный вывод, что фосфолипиды однозначно значительно лучше.

В целом получается:

  • Похоже, что крилевый жир немного более биодоступен, хотя доказательства недостаточны и туманны;
  • Крилевый жир в 2+ раза дороже рыбьего;
  • В крилевом еще есть астаксантин;
  • Форма триглицеридов рыбьего жира более биодоступна, чем эфирная;
  • Рыба лучше тем, что это не только омега-3, но и другие нутриенты, но капсульный рыбий жир как источник омега-3 не менее эффективен.

И напоследок давайте скажем то, чего не сказал Кларк. Почему ПНЖК нестабильны. Идеальной картинки нет, ДГК была бы еще немного в спираль закручена. В общем C=C (двойные углеродные связи) в ПНЖК довольно слабы на электростатическом уровне, и легко нарушаются кислородом / теплом. Поэтому любые ПНЖК: будь то растительные жиры или рыбий жир надо покупать строго в непрозрачной упаковке и хранить строго в холодильнике.

P.S. Графики (да и куча информации) взяты из презентации Нины Бейли на Slideshare.

Поделиться:

Нейротоксичность MDMA

Print Friendly, PDF & Email

MDMA (известное как экстази) — запрещенное на территории России вещество. Относится к серотонергическим галлюциногенам и фенилэтиламинам. Сейчас в США исследуется как средство от борьбы с ПТСР (афганским синдромом) у ветеранов. Лично я не употреблял, не собираюсь и закон РФ нарушать не рекомендую.

MDMA имеет стимулирующий эффект, потому нейротоксично. Давайте разбираться как.

Сравнительно недавно проект The Drug Classroom выложил summary исследований MDMA на животных и людях.

Для исследования психоактивного вещества нужно по уму три группы с большой выборкой:
— «трезвенники»;
— употребляющие только экстази;
— употребляющие всё подряд.

Уже на этом этапе ясно, что во 2-ой группе будет немало лжецов, что будет небольшая выборка и что сложно будет вычленить эффект самого вещества.

Основные возможные негативные эффекты:

  • снижение уровня и активности серотонина: даже при восстановлении маркеров, психическая познавательная деятельность может восстанавливаться годами;
  • утверждение о том, что MDMA приводит к аффективным расстройствам (депрессии, биполярные расстройства итд — расстройства настроения) ничем особо не подтверждается; и всегда будет вопрос это образ жизни довел людей до депрессии или MDMA;
  • повреждение серотониновых аксонов;
  • снижения активности энзима триптофангидроксилазы (синтезирует серотонин из триптофана);

Из интересного (для меня):

  • важен не перерыв между «драг-сессиями», а общее количество съеденного за жизнь экстази (перерыв в 3 месяца не спасет);
  • чем теплее, тем вернее урон метаболизму серотонина (на жаре есть — доп риск);
  • физические нагрузки снижают риски употребления (что логично, они же способствуют нейрогенезу);
  • ТГК защищает от нейротоксичности MDMA (вот тут наркоманская bro-science не подвела);
  • силденафил (виагра) тоже защищает от нейротоксичности MDMA (распространенное комбо, как и с «травой»);
  • 5-HT, триптофан, NAC, витамин С, витамин Е, Ацетил L-карнитин, Альфа-липолевая кислота защищают от токсичности MDMA (bro-science опять на высоте);
Поделиться: