Дейтерий, вода и кето-диета

Дейтерий – стабильный изотоп водорода. Водород состоит из 1 протона и 1 электрона, дейтерий же состоит из 1 протона, 1 нейтрона и 1 электрона. Он иногда образуется при взаимодействии двух атомов водорода.

Физические свойства дейтерия и воды с содержанием дейтерия (HDO, D2O) будут несколько отличаться.

Дейтерий обладает большей массой и иным спином, чем традиционный водород, поэтому вода, где вместо водорода у нас дейтерий связан с кислородом, будет отличаться по своим физических характеристикам.

За счёт иных физических параметров дейтерий будет воздействовать на метаболизм всего организма. Обычно это объясняется такими феноменами как кинетический изотопный эффект и химический изотопный эффект.

В частности, дейтерий образовывает более сильные гидрофобные связи, чем водород. Что прекрасно известно в фармацевтической промышленности, где дейтерий используют, например, для увеличения продолжительности действия лекарства (пример – мнн deutetrabenazine).

Дейтерий и продолжительность жизни

На скриншоте наш экс-соотечественник Роман Зубарев на примере кишечной палочки демонстрирует как дейтерий влияет на скорость роста организма.

Концентрация дейтерия в клеточной воде примерно 155 частиц на миллион (ppm) [частиц водорода].

Из его выступления можем сделать вывод, что у живой клетки есть некое оптимальное окно концентрации дейтерия. И при повышении концентрации дейтерия происходит скачек роста. Применительно к нам это означает более быструю смерть (хотя бы только за счет того, что теломеры могут делиться лишь конечное число раз, то есть наша ДНК не может реплицироваться вечно) и метаболические проблемы (вплоть до рака).

Основа всей выработки энергии: вращение АТФ-синтазы за счет H+ градиента. Более тяжелый D+ будет замедлять вращение АТФ-синтазы, соответственно снижая выработку АТФ. Снижение дыхательной функции митохондрий (то есть снижение выработки АТФ в процессе окислительного фосфорилирования) приводит нас прямиком к теме рака как метаболической болезни.

Дейтерий и метаболизм

Чтобы не растекаться мыслью по древу:

  • Дейтерий за счет иных физических свойств оказывает иной физический и химический эффект в том числе на ДНК и NADPH (мощный клеточный восстановитель, redox);
  • Соотношение D/H влияет химический связи и такие эффекты как протонный туннелинг, что в итоге имеет ряд последствий, начиная с немного отличных свойств D2O воды, заканчивая воздействием на структуру и функции сигнальных белков, отвечающих за рост;
  • Снижение концентрации дейтерия – замедление роста, повышение – ускорения роста;

Дейтерий, цикл Кребса, пентозо-фостатный пусть и кето-диета

дейтерий

Примечательно, что жировые кислоты содержат меньшее количество дейтерия [8, ссылки 42-44 в 2].

Цифра – цифра на картинке в красном блоке

  1. Очищение от дейтерия происходит за счет оксидации жировых кислот [с пониженным содержанием дейтерия]. Этот же эффект достигается при активации комплекса 2 митохондрий (голодание, кето).
  2. Повторное использование «легкой воды» происходит в цикле Кребса во время формирования цитрата, изоцитрата, малата;
  3. За счет изменения гидрофобных/гидрофильных взаимодействий дейтерий влияет на стабильность ДНК;
  4. Глюконеогенез также приводит к образованию углеродных соединений с пониженной концентрацией дейтерия;
  5. Когда клетка демонстрирует эффект Варбурга ([пре]раковая клетка, подавленное дыхание, которое компенсируется ферментацией), она теряет возможность самостоятельно «очищать» свою воду от дейтерия. Последствием может быть урон ДНК, например. Стратегий снижения концентрации дейтерия становится при подавленной бета-оксидации питье воды с низким содержанием дейтерия (в исследованиях 40-60 ppm).

Выводы:

  • Дейтерий, тяжелая вода и их влияние на метаболизм – интереснейшая и глубокая тема, которую я лишь немного поскреб; тема на стыке физики, химии и биологии, что усложняет ее понимание и потенциальную «популярность» в современной крайне специализированной науке;
  • Дейтерий в повышенной концентрации означает для нас более быстрое старение;
  • Жиры – источник пищи с пониженной концентрацией дейтерия;
  • Организм «очищает» воду матрикса митохондрий во время бета-оксидации, некоторых шагов цикла Кребса и глюконеогенеза.
  • В раковой клетке подобное очищение подавлено, а повышенная концентраций дейтерия будет способствовать росту злокачественной опухоли. Пить воду с низкой концентраций дейтерия (40-60 ppm) – альтернативная и дополнительная метаболическая терапия.

Источники:

  1. Impact of kinetic isotope effects in isotopic studies of metabolic systems
  2. Submolecular regulation of cell transformation by deuterium depleting water exchange reactions in the tricarboxylic acid substrate cycle
  3. Dipole moment of water from Stark measurements of H2O, HDO, and D2O
  4. Cancer, Ketogenic Diet, Deuterium Depletion & Metabolic Tracing – Dr. Laszlo G. Boros (видео)
  5. Deuterium Depletion Conference 2015. presentations (видео)
  6. Isotopic Resonance Hypothesis: Experimental Verification by Escherichia coli Growth Measurements
  7. H/D isotope effects in hydrogen bonded systems
  8. Natural deuterium distribution in fatty acids isolated from peanut seed oil: a site-specific study by quantitative 2H NMR spectroscopy
Поделиться:

Миметики физической нагрузки

Миметики физической нагрузки – это различные молекулы, чьи применение отчасти имитирует эффект физических упражнений.

Exercise Mimetics: Impact on Health and Performance

Вводная часть немного пересекается с заметкой про рак как метаболическую болезнь.

Физические упражнения известные своей способностью предотвращать и смягчать метаболические проблемы: диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания. Иногда нагрузка дает результат, превышающий по эффективности лекарства.

Механизм действия в данном случае – гормезис. Незначительный вред, который вызывает адаптацию организма к нагрузкам, что положительно сказывается на метаболической функции организма в целом.

Самый примечательный эффект физкультуры – биогенез митохондрий в мышцах (чтобы обеспечить их возросшую энергетическую потребность) и для аэробных нагрузок – это сдвиг метаболизма в сторону окисления жиров. Это перекликается с подходом Силуянова (и далеко не только его): гликолитическими и окислительными волокнами, где в последних значительно больше митохондрий.

Миметики физической нагрузки – это молекулы, принятие которых позволяет отчасти сымитировать подобные процессы мышечной адаптации.

Миметики могут быть полезны: людям с ограниченной подвижностью и [потенциально] для соревнующихся спортсменов.

Миметики физической нагрузки и сигналы клеточной адаптации к нагрузкам

миметики физической нагрузки

Во время упражнений мы расходуем АТФ. При переносе электрона с комплекса 1 NADH конвертируется в NAD+, что само по себе способствует насыщению клетки кислородом, а заодно и активирует метаболические стресс-сигналы. Допустим, АМФ-активируемую протеинкиназа (AMPK) и Сиртуин 1 (SIRT1), которые фосфорилируют и деацетилируют целевые белки, способствующие окислительной «трансформации» мышц. Не менее важный эффект имеют в этом процессе реактивные виды кислорода.

PCG1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) – регулятор биогенеза митохондрий и окислительного метаболизма, наиболее выражен в тканях с повышенной потребностью в энергии (мышцы (в том числе сердце), бурый жир). Физические нагрузки активируют этот белок.

Другие ко-факторы – транскрипторные подавляющие регуляторы RIP140 (receptor-interacting protein 140) и NCOR1 (nuclear receptor co-repressor 1). Во время физической нагрузки RIP140 перемещается из ядра в цитоплазму, тем самым снижая подавление транскрипции целевых генов этим белком. NCOR1 одинаково выражен как в окислительных, так и в гликолитических волокнах. Физическая нагрузка вызывает удаление NCOR1 из мышц, что способствует их «преображению». PCG1α и RIP140/ NCOR1 синергичны в своем воздействии на мышцы.

Мы получаем схему: стресс физической нагрузки – изменения ключевых белков – выраженность генов, способствующих окислительному ремоделингу мышц.

Транскрипторные факторы, влияющие на изменения мышц, PPARδ (peroxisome proliferator-activated receptor δ) и ERRα/γ ((estrogen-related receptor α/γ). PPARδ влияет на метаболизм жирных кислот. Чрезмерная выраженность этого фактора приводит к окислению жиров и митохондриальному биогенезу. Действие эстрогено-подобных рецепторов альфа и гамма подобно PPARδ.

Миметики упражнений воздействуют на те или иные белки. С картинкой и теорией закончили.

Миметики физической нагрузки. Примеры

Активаторы AMPK. Например, AICAR. AMPK – стресс-сигнал для клетки, означающий «голод». Способствует забору глюкозы клетками и запуску бета-оксидации.

Проблем с AICAR я вижу две. Очевидная – это допинг-список WADA. Второе – сигнал клеточного «голода», который противоречит анаболическим процессам (синтеза белка). В теории AICAR может мешать росту мышечной массы. Подтверждение нашлось. Activation of AMP-Activated Protein Kinase by AICAR Prevents Leucine Stimulated Protein Synthesis in Rat Skeletal Muscle. AICAR мешает лейцину стимулировать mTOR (рост мышц), и мешал росту мышц, где нагрузка имитировалась электростимуляцией.

PPARδ лиганды. Самый известный и скандальный – GW501516, на котором WADA ловила нашу Олимпийскую сборную по легкой атлетике (спортивной ходьбе). Эта молекула, действительно, заметно способствует окислению жирных кислот. Однако у этой молекулы проблемы с клиренсом (выведением) из мышц и печени, она слишком сильнодействующая, имеет свойство системно аккумулироваться – получаем действенный, но опасный препарат. PPARδ лиганды – действенный способ активировать окислительный ремоделинг мышц, но пока у нас нет безопасной молекулы, позволяющей это сделать.

SIRT1 активаторы. Ресвератрол. Замечательная молекула, бонусы для здоровья которой освещены в научной литературе. Как пример Resveratrol and exercise. Проблема, которую я вижу, это эффективная дозировка и последующая «цена курса». Эффективная дозировка у животных начиналась с 10 мг на 1 кг веса, а иногда доходила до 100 мг на 1 кг веса. Возьмем, допустим, 20 мг на 1 кг веса. Получим 1,6 грамма ресвератрола в день для мужчины 80 кг. В районе 3,5 тысяч рублей за 1 месяц употребления ресвератрола.

SIRT1 также активирует FOXO-гены, способствующие долголетию. Другие эффекты SIRT1: расширение сосудов для доставки нутриентов, генерация ацетил ко-А из ацетата (стимуляция цикла Кребса), стимуляция аутофагии, усиливает клеточной дыхание, способствует глюконеогенезу, адаптации к недостаточности нутриентов и так далее. Подробнее можно прочитать в статье Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?.

Как вы уже поняли, NAD+ (продукт переноса электронов с комплекса 1 на комплекс 3) – также способ активировать SIRT1. NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications. Снижение концентрации NAD+ – маркер гипоксии и клеточного «старения». Молекула в том числе способствует митофагии (аутофагии поврежденных митохондрий).

К NAD+ я вернусь к отдельной заметке. Применительно к этой заметке, это безопасные миметики физической нагрузки, чьи положительные эффекты выходят за пределы модуляции упражнений.

REV-ERBα лиганды. Выражены в окислительных волокнах, упражнения усиливаю их выраженность, что делает подобный класс молекул перспективными и интересными. Два самых известных вещества SR9009 и SR9011. Данные по ним положительные и интересные, но эффект и безопасность должны быть тщательно освещены, чтобы можно было рекомендовать эти молекулы.

ERRγ лиганды. Молекула GSK4716 заметно апрегулировала биогенез митохондрий, цикл Кребса. При полном отсутствии in vivo экспериментов и исследований говорить о потенциальных эффектах стоит крайне аккуратно.

Выводы:

  • Миметики физической нагрузки – потенциально очень полезные молекулы, которые могут в том числе сымитировать окислительный ремоделлинг мыщц; что потенциально очень важно для пациентов с ограниченной подвижностью, спортсменов и против возрастной медицины;
  • На текущий момент SIRT1 активаторы ресвератрол и NAD+ видятся мне наиболее безопасными и действенными имитаторами физических упражнений;
Поделиться:

Витамин D3. Дефицит на солнце

Витамин D3 образуется в коже при воздействии UVB-лучей. Употреблять витамин D3 в «больших» дозировках – «мода» последних лет 5. Тот редкий случай, когда привычка пришла из мира врачей, и ее сложно назвать плохой. Общепринято, что солнце лучше добавок витамина D3, но остаются вопросы:

  • Почему принимая витамин D3 по 5000 МЕ в день в течение нескольких лет, уровень 25(OH)D3 чаще всего бывает не только ниже 50 нмоль/л, но и ниже 30 нмоль/мл?
  • В каких количествах витамин D3 не является токсичным?
  • Почему есть дефицит витамина D в «южных» странах? И что с этим можно сделать?

Витамин D3 и токсичность

Витамин D3 начали активно применять в первой половине ХХ века, заметив его положительный эффект у пациентов с ревматоидным артритом. Дневные дозы D3 увеличивали до 200-300 тысяч МЕ, что приводило к заметным нежелательным явлениям. Затем дневная рекомендованная доза снизилась до 400 МЕ, что сейчас почти общепринято считается недостаточным. Правда, как не сложно догадаться, находится между этими значениями.

Витамин D3

Текущие исследования говорят о том, что витамин D3 не токсичен при дозировках до 30 000 ME в день. При употреблении в течение нескольких месяцев [4, 5].

Оптимальная дозировка D3

По идее дозировка должна быть привязана к желаемым значениям концентрации 25(OH)D3 в крови. Традиционно многие хотят добиться результата в 50+ или 70+ нмоль/литр. Люди с генетическими дефектами рецепторов витамина D иногда вынуждены поднимать концентрацию витамина еще больше.

Большинство людей находятся между 20 и 30 нмоль/литр [5]. И с другой стороны довольно много случаев, когда долгосрочное употребление 3-5 тысяч МЕ в течение нескольких лет не позволяет людям преодолеть значение в 30 нмоль/литр.

8895 МЕ в день необходимы 97,5% людей, чтобы достичь концентрации 25(OH)D3 ≥ 50 нмоль/литр [4].

Естественно, что эти значения зависят от массы тела, географии проживания и других факторов. Но логично будет заменить общепринятые 2-5 тысячи МЕ на 5-10 тысяч МЕ. С учетом значений токсичности, нам еще есть куда отступать.

Дефицит D3 в солнечных странах [1, 2, 3]

 

Мы закончили с легкими вопросами, и остался последний elephant in the room. Почему при избытке солнца и экзогенной формы человек всё ещё может испытывать дефицит витамина D?

На мой взгляд при увлечении биологией и фармакологией не стоит забывать про физику. Белковые структуры живых организмов связывают клеточную воду, за счет усиления дипольного момента молекул воды остовами полипептидных цепей развернутых белков.

Белок может влиять на структурную организацию молекул воды вокруг себя и на свойства этой воды. Но на электронные и индукционные силы внутри белков можно воздействовать внешним излучением. Например, неестественным электромагнитным излучением (nnEMF, non-native Electromagnetic Frequencies), которых в современном мире в избытке. Возьмите хотя бы сотовые телефоны и Wi-Fi.

По ссылке [7, 8] вы можете увидеть, что это действительно так. Это лишь один из немногих примеров. Глутаминовая кислота и фенилаланил меня pH при воздействии магнитного поля. Они теряли протоны, кинетика конвертации глутаминовой кислоты в ГАМК увеличивалась до 50%.

Исследователи предположили, что nnEMF меняют организацию молекул воды вокруг белка, что приводит к изменения гидрофобных взаимодействий.

Возвращая всё к гипотезе Гилберта Линга, nnEMF воздействуют на физические взаимодействия белковых структур, что приводит к тому, что белки могут удерживать меньше воды.

Проще говоря, неестественные излучения современного Мира делают людей обезвоженными. И изменяют взаимодействия белков, воды и ионов. Что мешает как образованию витамина D на солнце, так и образованию в почках активной формы 25(OH)D3 в почках.

Выводы:

  • При долгосрочном применении Витамин D3 не токсичен в дозировках до 30 000 МЕ в день;
  • Большинству людей придется принимать 9-10 тысяч МЕ в день, чтобы поднять концентрацию 25(OH)D3 в крови выше 50 нмоль/л;
  • Неестественные электромагнитные излучения современного Мира мешают синтезу витамина D;
  1. Vitamin D deficiency in Thailand
  2. Vitamin D: a critical and essential micronutrient for human health
  3. A systematic review of vitamin D status in populations worldwide
  4. The Big Vitamin D Mistake
  5. Vitamin D Is Not as Toxic as Was Once Thought: A Historical and an Up-to-Date Perspective
  6. Risk assessment for vitamin D
  7. Deprotonation of glutamic acid induced by weak magnetic field: an FTIR-ATR study
  8. Influence of magnetic fields on the hydration process of amino acids: vibrational spectroscopy study of L-phenylalanine and L-glutamine
  9. TIME #11 CAN YOU SUPPLEMENT SUNLIGHT?
Поделиться:

Кетогенная диета продлевает и улучшает жизнь

 

Кетогенная диетаКетогенная диета – повод для самых различных спекуляций. От гипотиреоза до импотенции. Еще один толстый гвоздь в крышку гроба постыдных идей вбили Megan N. Roberts at al в своей статье A Ketogenic Diet Extends Longevity and Healthspan in Adult Mice.

Как кетогенная диета влияет на продолжительность жизни и старение однажды уже пытались исследовать. Вывод авторов заключался в том, что кето-диета не меняет продолжительность жизни мышей. Проблема с исследованием была в том, что мыши (и кето, и контроль) жили заметно меньше, что в среднем по виду. Поэтому то исследование невозможно считать исчерпывающим.

В ходе эксперимента было 3 группы: кето (89% калорий из жира), низкоуглеводка (70% ккал из жира), контрольная группа (65% калорий из углеводов). На 12 месяце жизни к ним применили диеты и исследовали на протяжении всей жизни, периодически тестируя и исследуя на различные маркеры.

Результаты исследования

 

Кетогенная диета на 13,6% продлевала среднюю продолжительность жизни мышей. Что видно на Рисунке 1. Максимальная продолжительность жизни при этом оставалась примерно такой же. Количество смертей от опухолей заметно сократилось на кето-диете.

На рисунке 1B мы видим, что кето сохраняло память в возрастных мышах лучше, чем другие диеты. На рисунках 1C и 1D мы видим, что кетогенная диета сохраняла моторную функцию (силу хвата по сути) лучше других диет. Аэробные тесты (рисунки 1E и 1F) также говорят в пользу кето-диеты. В исследовании есть подробное описание и диет, и экспериментов. Оставшиеся графики говорят улучшенной моторной функции икроножных мышц и других мышц задних конечностей в кето-группе.

Кетогенная диета была отмечена меньшей массой тела (рис 2А). Сухая мышечная массы была ниже в кето-группе, и выше в контрольной и низкоуглеводной.

Дыхательный фактор (соотношение выдыхаемого углекислого газа ко вдыхаемому кислороды) был заметно ниже в низкоуглеводной и кето-группа (рис 2D). Расход энергии (потребляемый кислород, выдыхаемый углекислый газ) был одинаковым во всех трех группах.

Чувствительность к инсулину была выше в кето и низкоуглеводной группе (рис 2E). Фермент, важные для бета-оксидации был более выражен при кето-диете, а фермент, связанный гликолизом, был на кето выражен меньше (рис 2G – 2L).

β-гидроксибутират подавляет фермент гистон-деацетилазу (HDAC), тем самым усиливая ацетилирование гистонов и влияя на экспрессию генов ДНК. Что в том числе приводит к усилению экспрессии белка Foxo3a, увеличению уровня супероксид дисмутазы (SOD) и других факторов, влияющих на продолжительность жизни и защиту от внешних стрессов.

Кетогенная диета дерегулирует mTORc1, комплекс 1 мишени рапамицина у млекопитающих. Уровни mTOR, отвечающего кроме всего прочего за рост мышц, не отличался на кето-диете, но mTORC1 снизил свою сигнальную функцию.

Кетогенная диета и продолжительность жизни. Обсуждение результатов

Ранее было принято считать, что высокожировая диета снижает продолжительность жизни. Но мы с вами это уже обмусоливали. Кетогенная диета приводит к рост реактивных видов кислорода, что приводит к защитной реакции организма. И в итоге функция организма в целом улучшает. Углеводы+жиры или просто нереальное количество углеводов создают огромное количество реактивных видов кислорода, с которыми супероксид дисмутаза и глутатион не могут справиться. И эти реактивные виды кислорода сеют разруху внутри наших митохондрий, что чревато в долгосрочной перспективе смертью клетки.

Кето-диета имитирует действие метформина. К этому приходят опытным путем и авторы исследования. Они комментируют это через призму функции mTORc1, которую подавляет кето-диета. mTORc1 дает сигналы организму усиливать анаболические процессы, если очень грубо. Кето, наоборот, уверяет организм, что ему нужно “быть на чилле” и непереутруждать себя излишним синтезом белков и жиров.

Кето, напомню, подавляет комплекс 1 митохондрий в рамкам кето-адаптации. Пара коэнзима Q находится в более восстановленном виде и не может перенести электрон на комплекс 3. Что приводит к обратному потоку электронов в дыхательной цепи, созданию реактивных видов кислорода и обратимой деградации комплекса 1.

Что кетогенная диета способствует долгосрочности когнитивной функции мы тоже обсуждали ранее. Точнее даже сказать, что высоко-углеводная диета приводит к более быстрой смерти нейронов, соответственно в том числе к более быстрой потере памяти.

Исследователи варьировали количество белка в диете (12% и 20%) и не заметили разницы на продолжительность жизни. Таким образом это не объем потребляемого белка (в рамках кето-диеты).

Сохранение моторной функции исследователи атрибутируют ацето-ацетату, кетоновому телу, которое защищает нашу мышечную функцию. Но лично я думаю, что это еще и оптимизация митохондриальной функции, не только прямое действие ацето-ацетата на мышцы, и сохранение более ясной когнитивной функции.

Кетогенная диета приводит к гипер-ацетилированию белка p53, который известен своими противоопухолевыми свойствами.

В кето-группе, естественно, была подавлена способность организма сопротивляться гипергликемии (glusoce tolerance).

Выводы:

  • Кетогенная диета продлевала среднюю продолжительность жизни на 13,6%, не влияя на максимальную продолжительность жизни;
  • Частично этот эффект объясняется сильной выраженность противоопухолева белка p53 и меньшим количество смертей от рака;
  • Кето способствует умственному здоровью в старости, сохранению моторных функций мышц во время старения и ацетилированию гистонов;
  • Ацетилирование гистонов – усиление экспрессии некоторых генов, например FOXO3, связанного с продолжительностью жизни;
  • Кето само по себе имитирует эффект голодания / принятие метформина с точки зрения влияния на продолжительность жизни, горметического «оживления» восстановительных процессов на клеточном уровне и изменений в работы дыхательной цепи переноса электронов.
Поделиться:

Голодание: молекулярные механизмы и клиническое применение

Fasting: molecular mechanisms and clinical applications

Как я уже говорил ранее, кето-диета была создана в 1921 году как способ имитировать голодание и его бонусы для здоровья. Для этих же целей можно использовать периодическое голодание. Один из видных исследователей этого поля является Вальтер Лонго, его обзорное исследование 2014 года, я хочу изложить в тезисах.

Простые организмы

  1. E. coli при переносе из питательного раствора в безкалорийный живет в 4 раза дольше. Эффект обращается добавлением нутриентов, но не ацетата. Так как ацетат – источник углерода, связанный с голоданием. Как видим, даже у одноклеточных организмов есть подобие альтернативных источников энергии и углерода на период голодание. Сразу напрашивается аналогия между глюкозой/кетонами у млекопитающих.
  2. S. cerevisiae (пекарские дрожжи) при смене питательного субстрата на воду живут в 2 раза дольше, также у них усиливается сопротивление ряду внешних стрессоров. Деактивация ряда сигнальных путей при голодании приводит к активации защитных транскрипторных факторов, в том числе влияющие на супероксиддисмутазу (защищаешь организм от реактивных видов кислорода) и белки термо-шока.

Во время голода бактерии и дрожжи аккумулируют кето-подобную уксусную кислоту.

  1. C. elegans (нематоды) тоже увеличивают продолжительность жизни во время голодания. А вот мухам голодание не продляет жизнь. Ограничение калорий продлевает жизнь дроздофиле, но к коротким периодам голодания они чувствительны.

Адаптация у млекопитающих

Во время голодания млекопитающие переключаются на глюкозу не из печени, кетоновые тела и свободные жирные кислоты. Кетоновые тела создаются из ацетил-КоА, созданного бета-оксидацией жирных кислот в гепатоцитах и конвертацией кетогенных аминокислот. В период голодания к глюкозе добавляют ацетоацетат и бета-гидроксибутират.

После опустошения печеночного гликогена печень с помощью глюконеогенеза синтезирует примерно 80 грамм глюкозы в день, которые утилизируются в основном в мозге. Большинство людей могут без еды прожить больше 30 дней. Королевские пингвины, например, больше 5 месяцев. Мозг тоже переходит на потребление кетонов в период голодания.

У дрожжей глюкоза, уксусная кислота, этанол, но не глицерин ускоряют старение. Глицерин, таким образом, источник углерода, который утилизируется клетками, но не ускоряет старение. То есть различные источник углерода в период голодания влияют на клеточную защиту и старение. Кетоны и свободные жирные кислоты замедляют клеточное старение у млекопитающих.

Голодание и мозг

У млекопитающих серьезное ограничение калорий или отсутствие еды приводит к снижению размера большинства органов, но не мозга. С эволюционной точки зрения это говорит о том, что поддержание когнитивной функции в период голодания является первоочередной задачей. Ряд поведенческих черт животных лучше проявляется, когда они голодные и приглушены, когда они сытые.

Грызуны во время прерывистого голодания (IF) лучше проходят тесты на сенсорные и моторные функции. Это улучшение поведенческих характеристик ассоциируется с синаптической пластичностью и усиленным производством новых нейронов из нейронных стволовых клеток. Также сейчас внимательно следят за ролью нейротрофического фактора мозга (BDNF) в этих процессах, так как этот фактор модулирует аппетит, активность, периферийный метаболизм глюкозы и автономный контроль сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических систем.

Ограничение калорий (CR) значительно повышает концентрацию адипонектина (гормон, синтезирующийся жировой тканью, кардиопротекторный эффект), подавляет рост опухолей. Грелин во время голодания престарелых мышей улучшает синтез тимоцитов и функцию периферийных Т-клеток.

Имеет место периферийная эндокринная адаптация к голоду с помощью NPY-пептида, и его активности в гипоталамусе.

Имеем: эндокринную адаптацию, стимуляцию иммунных клеток, увеличение активностей нейронных сетей мозг, связанных с BDNF, улучшается синаптическая пластичность – улучшается способность противостоять стрессу.

Голодание, старение и болезни у грызунов

Старение и различные виды голодания

С мышами экспериментируют двумя видами голодания: прерывистое голодание (IF), периодическое голодание (PF) [далее по тексту я не особо затрудняю себя точностью определениях тех или иных форм голодания – очень уж похожи]. Прерывистое (intermittent fasting) – это циклы голодания обычно по 24 часа с промежутком в один-несколько дней. Периодическое голодание – циклы голодая в 2 и более дней с перерывами как минимум неделю (пока мыши восстановят нормальную массу). Разница в молекулярных изменениях, вызванных различными режимами голодания. У IF более части, но менее сильные эффекты, чем у PF.

Голодание через день в зависимости от особи продлевает жизнь вплоть до +80%. Прерывистое голодание через день работает на мышей лучше, чем голодание каждый 3-й или каждый 4-й день. IF + беговая дорожка продлевают мышам жизнь дольше, чем каждая из опций по-отдельности. После 10 недель периодического голодания (3 дня подряд в неделю) крысы были менее склонны к гипогликемии после 2 часов силовых плавательных нагрузок, так как они больше аккумулировали мышечного гликогена и триглицедиров.

Эффекты голодания схожи с эффектом аэробных нагрузок: увеличение чувствительности к инсулину, сопротивление клеточному стрессу, снижение кровяного давления, частоты сердечного ритма, улучшения вариабельности сердечного ритма и улучшения парасимпатического тонуса. Физические нагрузки и IF замедляют некоторые возрастные болезни за счет общего механизма клеточной адаптации.

Голодание (IF) у старых мышей приводило к снижению продолжительности жизни. Если практика начиналась с юных лет, то она либо увеличивала продолжительность жизни, либо не меняла.

В общем если во время голодания поддерживается нормальный вес и если экспериментируют на молодых и зрелых (но не старых) мышах, то эффект увеличения продолжительности жизни от голодания есть. Какие периоды голодания лучше всего продляют жизнь – пока до конца не ясно. Тут важно заметить, что большинство видов мышей не живут дольше 3 дней без еды.

Голодание и рак

Голодание через день значительно снижало инциденты лимфом у мышей и голодание 1 день в неделю замедляло спонтанный онкогенез у p-53 (ген, подавляет опухоли) дефицитных мышей. Тут важно заметить, что голодание сопровождалось снижением инсулина, глюкозы, ИФР-1, клеточной смертью и/или атрофией в большом количестве тканей и органов, в том числе печени, почек, и в период рефидов в этих тканях была абнормальная пролиферация. Когда мы соединяем это пролиферацию и канцерогены, то это может способствовать канцерогенезу и образованию предраковых повреждений и тканей.

Голодание в течение 2-3 дней защищало мышей от набора химиотерапевтических лекарств. Этот феномен называется differential stress resistance (DSR). Клетки рака снижают сопротивляемость стрессу, потому не способны защитить себя от последствий голодания. Также голодание увеличивает чувствительность клеток рака к химеотерапии. Differential stress sensitizing (DSS) – избирательное повышение чувствительности, основано на знании того, что в раковых клеток есть множество мутаций, позволяющих им активно размножаться в стандартных условиях, но делающих их менее живучими в экстремальных условиях. Химиотерапия и голодание повышают шанс выживания с последующих отсутствием рака на 20-60% лучше, чем химиотерапия или голодание по-отдельности. Гипотеза предыдущих лет, что рак можно победить голоданием – лишь частично правда. Так как это эффективно для одних типов рака и неэффективно для других.

Голодание и нейродегенерация

По сравнению с мышами без ограничения в еде, в мышах с IF реже встречались нейронные дисфункции и нейродегенерация, и проявлялось меньше симптомов болезней Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона. В том числе среди мышей, генетически предрасположенных к этим заболеваниям. С эпилепсией такая же история.

Голодание снижает оксидативный стресс, улучшает клеточную биоэнергетику, улучшает сигнальную функцию различных нейротрофических факторов и снижает воспаление.

Периодическое голодание (IF) может способствовать восстановлению цепи поврежденных нервных клеток, стимулируя образование синапсов и новый нейронов из нейронных стволовых клеток.

Но при некоторых заболеваниям (например, ALS) голодание усиливает нейродегенеративные процессы, так как моторные нейроны не могут адаптироваться к стрессу голода.

Голодание и метаболический синдром

Метаболический синдром (МС) – ожирение, невосприимчивость инсулину, больше триглицеридов, давление, больший риск ССЗ, диабета, инсульта, болезни Альцгеймера. Мыши с неограниченной диетой с возрастом пришли к подобному фенотипу. В юных мышах можно добиться подобного, кормя их комбинацией большого количества жиров и простых сахаров.

Голодание обращает все аспекты МС у грызунов. Голодание в течение 1-3 дней также снижает урон инсульта печени и почкам.

Интересно то, что подобного эффекта можно добиться, убрав из рациона только трипфотан, незаменимую аминокислоту.

При ожирении у нас повышенные показатели инсулина и лептина, сниженные адипонектина и грелина. Голодание повышает чувствительность к инсулину и лептину, подавляет воспаление, стимулирует аутофагию, может приводить к положительным изменениям в кишечной микробиоте. С людьми сложность в том, что люди с ожирением часто не хотят голодать.

Голодание, старение и болезни людей

Голодание и старение

Клинические и эпидемиологические данные последовательны и говорят о том, что голодание заменяет процессы старения и ассоциированные с этим болезни. Эти же процессы ускоряются при чревоугодном образе жизни. Речь идет о:
1) оксидативном повреждении белков;
2) воспалении;
3) накоплении дисфункциональных белков и органелл;
4) повышенных глюкозе, инсулине, ИФР-1, хотя и дефицит ИФР-1 может быть связан с некоторыми патологиями.

Клинические признаки оксидативного стресса снижаются через 2-4 недели у астматиков при голодании через день. У женщин с избыточной массой тела и раком груди голодание 2 дня в неделю снижало оксидативный стресс и воспаление, а у пожилых людей снижало массу тела, количества жира и улучшало настроение. Дополнительными потенциальными антивозрастными эффектами можно считать подавление пути mTOR, стимуляцию аутофагии и кетогенеза.

К основным антивозрастным эффектам голодания относится снижение уровней ИФР-1, глюкозы и инсулина. Голодание от 3 дней снижает от 30% количество циркулирующего инсулину и глюкозы, также приводит к резкому снижению ИФР-1, повышенные значения которого вместе с повышенным инсулином ассоциируются с ускоренным старением и раком. Голодание в течение 5 дней снижает ИФР-1 на 60% и в пять раз повышая концентрацию ингибирующего ИФР-1 белка IGFBP1. Этот эффект на ИФР-1 обусловлен в основном белковым голоданием, в частности снижением незаменимых аминокислот. Однако ограничение калорий и снижение инсулина также способствует снижению ИФР-1. У людей ограничение калорий не снижает ИФР-1, если не связано с ограничением количества поступающих белков.

Эффект периодического голодания выше, чем у ограничения калорий и связан с меньшим количеством рисков из-за недоедания.

Голодание и рак

Потенциально голодание может быть полезно для раковых больных, но нет клинических данных об эффекте IF и PF в предотвращении рака. Снижение инсулина, глюкозы и ИФР-1 вместе с увеличенной концентрацией кетонов может создавать защитное окружение для поврежденной ДНК, снижать канцерогенез, в тоже время создавая враждебную среду для опухолей и предраковых клеток.

Повышенный уровень ИФР-1 ассоциируется с повышенным риском развития некоторых видов рака (привет стероидникам, даже ссылки дам: Чен и коллеги 2000, Джииованнучи 2000, Йоон и коллеги 2015 итд). И индивиды с дефицитом рецепторов ГР редко болеют раком.

Голодание повышает шанс того, что клетка с поврежденной ДНК самоуничтожится (апоптоз), тем самым защищает от предраковых клеток.

Голодание и нейродегенерация

Понимание воздействия голодания на когнитивные способности и нервную систему основывается сейчас на животных моделях (см. выше). После 3-4 месяцев ограничения калорий улучается вербальная память у женщин с избыточным весом и у пожилых людей. Пациенты с незначительной умственной недостаточностью после месяца гипогликемической диеты демонстрируют улучшения визуальной памяти, улучшенные биомаркеры спиномозговой жидкости (AB-метаболизм), улучшенные показатели биоэнергетики.

Голодание, воспаление и повышенное давление

Во время голодания (3 недели) воспалительные процессы и боль при ревматоидном артрите сокращаются. Но при возвращении к обычной (стандартной американской) диете симптомы РА возвращаются, только если диета не становится низковоспалительной (в исследовании вегетарианская как таковая).

Комбинация голодания и изменения диеты давало результаты, которые длились 2 года или более. Таким образом, голодание + изменение диеты отлично подходит для больных ревматоидным артритом. И это довольно качественные исследования, потому что у базового было как минимум 4 контрольных, всё с последовательными результатами, что для диетологии и питания – большая редкость.

Периодическое голодание снижает TNFα и керамиды у астматиков в течение 2 месяцев IF. Водное и другие виды голодания снижают повышенное давление. В среднем в течение 13 дней водного голодания систолическое давление падает ниже 120 у 82% испытуемых с пограничной гипертонией. При возврате диеты результаты держатся около 6 дней.

Голодание и метаболический синдром

Результаты аналогичны мышиным. Голодание снижает все маркеры метаболического синдрома. Диабет меньше распространен у тех, кто не практикует формы голодания. У здоровых молодых людей (ИМТ 25) IF улучшало забор глюкозы, повышало концентрацию кетонов и адипонектина, без значимой потери веса.

Периодическое голодание позволяет улучшить метаболизм глюкозы без потери веса.

Заключение

Различные режимы голодания используются, чтобы получить положительные эффекты, при этом нивелируя вред продолжительного голодания.

Голодание улучшает чувствительность к инсулину, понижает кровяное давление, количество жира, ИФР-1, инсулин, глюкозу, атерогенные (вредные) липиды и воспаление. Голодание может помочь в целом наборе заболеваний и в борьбе с их последствиями: инфаркт миокарда, диабет, инсульт, нейроденегеративные болезни и так далее.

Основной механизм – адаптация организма к стрессу голодания, что позволяет справляться с большим стрессом (болезнью). Также голодание защищает ДНК от повреждений, подавляет клеточный рост, усиливает апоптоз поврежденных клеток, может замедлять/предотвращать развитие раковых клеток.

Но профильные исследования не проводились на детях, стариках, чрезмерно худых индивидах – голодание может быть потенциально для них опасно. Продолжительное голодание (от 3 дней) должно проходить под наблюдением врача.

Периодическое голодание (даже 12-24 часа) вместе с регулярными упражнениями – хорошая комбинация для большинства людей.

В клинической практике режим голодания должен подбираться в зависимости от болезней как самостоятельная или дополнительная терапия.

Периодическое голодание может не иметь эффекта увеличения продолжительности жизни при сохранении обычной диеты, лучше попробовать низкобелковую средиземноморскую или окинавскую диеты (0,8 грамма белка на 1 кг веса).

Поделиться: