Vladimir Fokin Podcast #005. Лилия Воронкова

  • Кето;
  • Митохондрии;
  • Аутизм;
  • Нейровоспаление;
  • Интегративная медицина

И много всего полезного и нужного от врача интегративной медицины Лилии Воронковой.

Запасайтесь блокнотом и карандашом!

Доктор в Воронкова в социальных сетях:

https://www.facebook.com/profile.php?id=100026124996199

https://www.instagram.com/liliia.voronkova/

https://www.instagram.com/assistent.doctoralilii/ — записать

Поделиться:

Vladimir Fokin Podcast #002. Глюкоза и мозг

Глюкоза и мозг. Содержание:

  • GLUT. Мембранные транспортеры глюкозы;
  • Вред гипергликемии для нейронов;
  • Пути метаболизма глюкозы в нейронах;
  • Выводы и обсуждение.

Презентация на Google.Drive: Владимир Фокин. Глюкоза и мозг

Презентация на SpeakerDeck: Владимир Фокин. Глюкоза и мозг

Текущий шаблон блога не позволяет презентацию раскрыть шире колонки, но вы можете открыть презентацию более широко в любом из приведенных выше сервисов.

Глюкоза и мозг: нюансы метаболизма (прошлая заметка в этом блоге)  — дополнительные материалы для изучения

P.S. Подписаться на подкаст можно рядом удобных способов: iTunes, Android, Stitcher, TuneIn, RSS, электронная почта. Скоро добавится Spotify.

 

Поделиться:

Фототерапия, митохондрии и мозг

Фототерапия, митохондрия и мозг

Фототерапия или биофотомодуляция или low level laser therapy (LLLT) – это терапия красными и ближними инфракрасными (БИК) спектрами света. Альтернативный и неинвазивный способ вмешательства в свое здоровье. Тема огромная, поэтому она будет в виде тезисов.

Чего-то антинаучного фототерапия из себя не представляет. Львиная часть публикаций ниже – команда Майкла Хэмблина из профильной лаборатории Гарварда/МТИ. Одна из самых необычных статей (про модуляции БИК структуры воды в митохондриях) напечатана в Nature [8], самом престижном в Мире научном журнале.

Фотобиология. База

Настоятельно рекомендую к просмотру лекции Александра Вунша [1, 2]. Тут в доступной форме вы услышите про роль света в биологии. Почему и как наши белки реагирует на спектры солнечного света.

Фототерапия. Технические моменты

Красный и ближний инфракрасный спектр лучше всего проникают в кожу.

  • В митохондриях есть фотодетекторы, белки реагирующие на определенные спектры света [7];
  • БИК свет (810 нм и 910 нм) проникают в мозг (тест на кадавре) до 3 см [4];
  • При этом даже при блокировке света шапочкой из фольги (в буквальном смысле, не шутка), эффекты терапии получаются системными [4];

Для меня это говорит о том, что мы (или даже лично я) пока не понимаем, как сигналы из фоторецепторов кожи передаются в митохондрии. Я лишь фиксирую то, что системный эффект есть. А почему это так – буду со временем спрашивать у компетентных биофизиков. Некоторые инсайты можно получить в китайском исследовании по доставке БИК света до белков клеток [8].

Несмотря на то, что лишь от 0,45% до 2,9% БИК излучения проникает на 3 см в скальп, череп, ткани мозги – мы можем говорить о системном воздействии на митохондрии и клетки тканей (те же нейроны).

Фототерапия имеет бифазный эффект, тем самым следуя правилу Арндта-Шульца [Arndt-Schultz law].

Принцип Арндта-Шульца:

  • небольшое количество стимулирует и дает положительный эффект;
  • большое количество подавляет и имеет негативный эффект;
  • чрезмерное количество смертельно.

Этот принципе применим, как видите, не только к лекарствам, но к свету. Количество кДж интересующиеся могут посмотреть в работах Хэмблина [7 и другие].

Фототерапия и митохондрии

Активация цитохром С (цэ) оксидазы (комплекса IV)

Пожалуй, самый известный эффект фототерапии. Под действием УФ-излучения и в принципе оксид азота NO проникает в цитохром цэ оксидазу, ковалентно связываясь (прочно) с железо-содержащими гемами и медью, и в итоге мешая работе дыхательной цепи переноса электронов [4, 5, 6, 7].

Фототерапия ближним инфракрасным светом высвобождает оксид азота NO из комплекса IV, цитохром С оксидазы, тем самым улучшая эффективность дыхательной цепи переноса электронов. Высвобождение NO в тканях также может иметь ряд положительных эффектов (сосудорасширяющих).

Увеличение скорости вращения АТФ-синтазы

Фототерапия БИК-спектром снижает вязкость воды, тем самым увеличивая скорость вращения АТФ-синтазы и выработку АТФ в целом [8].

TRP-рецепторы и высвобождение кальция

Transient receptor potential – это супер-семья рецепторов, куда входят ионные каналы. БИК излучение открывает кальциевые каналы. Точно механизм пока не ясен, но предположительно БИК спектр воздействует на воды в ионных каналах, что приводит к их открытию.

Снижение оксидативного стресса

Фотобиомодуляция активирует супероксиддисмутазу, снижает количество реактивных видов кислорода [7]. Технически там более сложная схема. Из серии генерация ROS – активация антиоксидативных транскрипторных факторов (странно, что Nrf2 еще не исследовали в этом плане) – подавление уровня ROS. Но как я писал в самом начале, эффект бифазный. Фотобиомодуляция может создать и слишком много реактивных видов кислорода.

Другие эффекты [7]

Активация гипоксичного транскрипторного фактора (HIF-1α). Напрашивается синергия с гипоксичной терапии для снижения митохондриальной гетероплазмии (количества подвержденных митохондрий).

Активация PGC-1α и PPARγ, что говорит о возможности влиять на липидный и гликолитический метаболизм.

Активация Akt, mTOR и снижение апоптоза клеток.

Хэмблин предполагал синергию биофотомодуляции с физическими нагрузками для роста митохондрий [7]. Но это находится вне сегодняшней заметки.

Фототерапия и неврологические расстройства

Основные эффекты БИК-фототерапии:

  • Увеличение выработки АТФ;
  • Нейрогенез и синапсогенез (BDNF, NGF);
  • Снижение воспаления (меньше IL-1β, чуть менее однозначно с TNFα, меньше IL-6, больше противовоспалительного TGF-β1;
  • Снижение апоптоза нейронов;
  • Ангиогенез и улучшение микроциркуляции;
  • Снижение эксайтотоксичности;
  • [предположительно] улучшают проникновение мезенхимальных стволовых клеток (MSCs) в мозг, что способствует очистке от β-амилоидных бляшек.

Фототерапия

Инсульты и черепно-мозговые травмы

Все вышеперечисленные эффекты положительно влияют на острые и хронические последствия инсульта и черепно-мозговых травм.

Фототерапия 630 нм и 830 нм (красный и БИК) в течение 10 минут за лоб (13,3 Дж/см2) улучшало время продуктивной работы за компьютером с 30 до 3 часов (после черепно-мозговой травмы) [4].

Болезнь Альцгеймера

В добавок в АТФ и митохондриях, увеличивался уровень c-fos белка [4]. Это непрямой маркер активности нейронов. Больше нейронной активности – больше c-fos. Применительно к болезни Альцгеймера это конечно же хорошо.

Порадовали на этот поприще и отечественные исследователи [10]. Они умело показали, что внутривенная фототерапия красным лазером была эффективнее мемантина или ривастигмина (стандартных фармакологических опций). В группе с фототерапией было заметное улучшение симптоматики и микроциркуляции, которое длилось 1-7 лет после терапии.

Фототерапия может рассматриваться как способ усилить когнитивную функцию.

Остальное

  • С болезнью Паркиноса одно исследование, где у пациентов улучшился Visual Analog Scale [4];
  • Применение LED 810 нм на лоб улучшало симптомы тревоги и депрессии;
  • Ноотропный эффект за счет вышеописанных эффектов;
  • Улучшение скоринга аберрантного поведения у больных аутизмом [13];

Помимо неврологии

Фототерапия в дерматологии

  • Утренний пре-кондишенинг БИК светом снижает урон кожи полуденными УФ-лучами (отсюда любители утренних солнечных ванн);
  • Снижение фотостарения;
  • Возможность как подавить, так и активировать MMP-1 (коллагеназа, разлагающая коллаген кожи) [11];
  • Потенциально положительные эффекты для проблемной кожи (прыщи, псориаз). У нас и иммуномодулирующий эффект, не забывайте;
  • Более быстрое заживление ожогов, шрамов, келоидных рубцов [12];
  • Возможное приминение при витилиго и депегментации [12];

Свет и тело

  • Снижение хронических мышечных болей [14, 15];
  • Улучшение восстановления после физических нагрузок [16]

Фототерапия и болезнь Хашимото

830 нм в лечение 5 недель улучшали микроциркуляцию паренхимы щитовидной железы и снижали про-воспалительные цитокины [17, 18]. Микроциркуляция паренхимы — скорее непрямой маркер улучшения симптомов аутоиммунного тиреоидита.

Еще много чего, если зарыться.

Фототерапия. Практика и устройства

Опций много. На нужны излучения красного спектра (635-700 нм) и ближнего инфракрасного спектра (в исследованиях обычно 800-1000 нм) в одном источник света.

Бюджетный вариант – Alibaba.com. Лампа красного и БИК спектра. Вариант А. Если я правильно понял, до 15 долларов США за 1 штуку;

Zepter. Medolight. Относительно дорогая швейцарско-польская игрушка за 300 евро. 640 нм и 880 нм, возможность пульсирующего света. Мощность до 1,6 Дж/см2

На amazon.com много подобных игрушек.

Личный опыт

Использую медолайт от Zepter. Беру их программу и модифицирую под себя.

Пока у меня:

  • 10 минут на область лобка (простата, профилактика, забота о втором сердце мужчины);
  • 10 минут на тестикулы (гипотеза о повышенном стероидогенезе клеток Лейдига);
  • реже 10 минут на лоб и на закрытые веки (глаза, восстановление головы);
  • еще реже душ на ночь в свете Медолайта.

Повышенный стероидогенез вроде бы есть. Точно пойму с тестами на больших промежутках времени. Душевые с красным и БИК светом хорошо восстанавливают (если потом сразу спать, без включения синего света).

Выводов не будет. Фототерапия – потенциально очень интересная вещь. В том числе синергичная с терапиями, диетами итд. Буду продолжать пробовать тестировать.

На это я сейчас смотрю как на элементарную по затратам интервенцию. Вроде очков блю-блокеров за 9 долларов. Улучшить качество жизни за 10-15 долларов (+ самодисциплина) – это очень неплохо, как мне кажется.

Источники:

  1. Living Photons — How Light Controls Matter;
  2. How natural & artificial light is impacting human’s endocrine system & hormones;
  3. Александр Вунш. Вводная лекция по фотоэндокринологии
  4. Shining light on the head: Photobiomodulation for brain disorders;
  5. Biphasic Dose Response in Low Level Light Therapy;
  6. MECHANISMS OF LOW LEVEL LIGHT THERAPY;
  7. Mechanisms and Mitochondrial Redox Signaling in Photobiomodulation;
  8. Near-Infrared Light Activation of Proteins Inside Living Cells Enabled by Carbon Nanotube-Mediated Intracellular Delivery;
  9. Light Effect on Water Viscosity: Implication for ATP Biosynthesis;
  10. Dementia and Cognitive Impairment Reduction after Laser Transcatheter Treatment of Alzheimer’s Disease;
  11. Infrared and skin: Friend or foe;
  12. Low-level laser (light) therapy (LLLT) in skin: stimulating, healing, restoring;
  13. Effects of Low-Level Laser Therapy in Autism Spectrum Disorder;
  14. Low-level laser therapy as a treatment for chronic pain;
  15. The Use of Low Level Laser Therapy (LLLT) For Musculoskeletal Pain;
  16. Low-level laser (light) therapy (LLLT) on muscle tissue: performance, fatigue and repair benefited by the power of light;
  17. Assessment of the Effects of Low-Level Laser Therapy on the Thyroid Vascularization of Patients with Autoimmune Hypothyroidism by Color Doppler Ultrasound;
  18. Low-level laser therapy in chronic autoimmune thyroiditis: a pilot study

 

Поделиться:

Метилирование, гистамины и базофилы

Метилирование и сбои метаболизма цикла метиловых групп – верный спутник различных психических и нейрологических расстройств. Я коротко писал об этом ранее.

Как было у Уолша в книге: Nutrient Power: Heal Your Biochemistry and Heal Your Brain.

Undermethylation:

— повышены гистамины;

— повышены базофилы;

Overmethylation:

— в 0 гистамины;

— базофилов ниже 30 (цитирую книгу, без уточнения 30 чего);

Я понимал, что это эмпирические данные, верифицированные на тысячах скринингов, но суть я плохо понимал.

Цепочка: Мало метиловых групп -> мало BH4 -> мало оксида азота (NO) –> больше тучных клеток (больше гистаминов) и больше базофилов.

При недостатке метиловых групп (допустим дефекты MTHFR генов) у нас не будет восстанавливаться в достаточной степени BH4 (Тетрагидробиоптерин).

BH4 связан как с синтезом серотонина/мелатонина, так и с синтезом катехоламинов.

Не менее важно, что BH4 связан с функцией синтаз оксида азота (разные виды NOS).

Nitric oxide: a regulator of mast cell activation and mast cell-mediated inflammation

Оксид азота модулирует функцию тучных клеток (основной источник гистаминов). Эффект NO на тучные клетки тормозящий.

Выводы:

  • Дефицит метиловых групп влияет на нейротрансмиттеры через цикл BH4;
  • Тестирование на гистамины для определения undermethylation оправдано;
  • Фолаты > BH4 > NOS > NO > тучные клетки – дерегуляция этой оси приводит к росту гистаминов.
Поделиться:

Эксайтотоксичность или нейротоксичность глутамата

О чем забывают люди, когда говорят, что MSG (глутамат натрия) полностью безопасен и что подразумевается под заезженной фразой эксайтотоксичность.

Продолжительная активация NMDA-рецепторов глутамата приводит к высвобождению (арахнидоновой кислоты). Аккумуляция липаз, свободных жирных кислот и прочего имеет для нейронов следующие последствия:

  • Потерю эссенциальных фосфолипидов мембранами нейронов с аккумуляцией жировых кислот, диацилглицеринов , лизофосфолипидов и фактор активации тромбоцитов (PAF) (эффекта Базана); Перечисленные выше «виновники» могут нарушить окислительное фосфорилирование и изменить проницаемость мембраны путем регулирования ионных каналов. PAF – гемостатик и способствует тромбозам. Что в свою очень может активировать лейкоциты, привести к воспалению эндотелия, который высвободит еще больше глутамата;
  • Накопление свободных жировых кислот может вызвать неконтролируемый «каскад арахидоновой кислоты». Синтез простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов (больше воспаления), больше реактивных видов кислорода, больше пероксидации липидов, больше повреждения мембран нейронов;
  • Нейродегенерация за счет активации протеин киназы С и ее транслокации из цитозоли в эндоплазматический ретикулум.

Итого, эксайтотоксичность:

  • Эффект Базана (повреждение мембран и высвобождение глутамата);
  • Повреждение мембран нейронов (нарушение их функции);
  • Нейродегенерация

Подробнее: NMDA Receptor-Stimulated Release of Arachidonic Acid: Mechanisms for the Bazan Effect

https://researchfeatures.com/2016/12/13/marvellous-mind/

P.S. Картинка особо наблюдательного читателя может сильно удивить. Так как она показывает, как избыток искусственного стимулирующего синего свет делает тоже самое.

Поделиться:

Дофамин, пролактин и транссексуалы

Дофамин – нейромедиатор. Пролактин – гормон гипофиза, ассоциирующийся с лактацией. Есть известная проблема повышенного пролактина у мужчин.

В гипоталамусе есть так называемое аркуатное ядро (Arcuate nucleus), где обитают Tuberoinfundibular dopamine (TIDA) нейроны, тубероинфудибулярные дофаминовые нейроны гипоталамуса.

Нервные окончания TIDA нейронов находятся в срединном возвышении (лат. eminentia mediana hypothalami) и высвобождают дофамин в портальную вену гипофиза.

Дофамин из TIDA нейронов подавляет в гипофизе секрецию пролактина [1].

Получается классическая горомональная или даже нейрогормональная обратная связь.

  • Передний гипофиз секретирует пролактин;
  • Пролактин деполяризует TIDA нейроны гипоталамуса;
  • TIDA нейроны гипоталамуса секретируют дофамин в портальную вену гипофиза;
  • Дофамин, попадая в передний гипофиз, подавляет секрецию пролактина.

Дофамин

TIDA нейроны подавляются стимуляцией мю- и каппа- опиоидных рецепторов [2]. Например, сосанием ребенка груди [3]. Рост пролактина приводит к стимуляции лактогенеза.

Дофаминовые нейроны аркуатного ядра также подавляют высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона (и последующее снижение уровня гонадотропинов ЛГ/ФСГ) [4]. Поэтому во время роста пролактина у женщин встречается аминорея, а у мужчин – низкий тестостерон.

Вне необходимости исследовать гипофиз и гипоталамус человека при подобных абнормалиях (высокие уровни пролактина, сниженный тестостерон), вся эта история навела меня на куда более праздные мысли.

Научная часть закончилась, слабонервным лучше не читать.

Проблемы с дофамином, пролактином и сексуальностью

Всплески дофамина (от кокаина и амфетаминов до компьютерных и азартных игр) могут делать человека импульсивным, что хорошо известный факт. Очень редко так действуют некоторые антидепрессанты, чаще – некоторые лекарства по болезни Паркинсона, которые приводят к выбросу дофамина (например, Л-ДОФА).

Вышеописанная проблема может привести к всплеску импульсивности как к подсознательному поиску организмом пути решения проблемы. Хотя бы на время поднять дофамин и опустить пролактин.

Сосательный рефлекс так или иначе будет ассоциироваться организмом как с пролактином, так и с всплеском окситоцина (удовольствия). С пролактином организм может захотить и окситоцина, и дофамина.

И при снижении эрективной функции психика может сделать подмену. Затем полноценный секс (после оргазма повысится и пролактин и окситоцин), а стимуляцию оральной зоны.

В свое время я был удивлен, что транссексуальная проституция носит почти исключительно голубые оттенки. Подавляющее большинство клиентов транссексуальных проституток – мужчины, приходящие пососать член. Когда-то я думал, что к трансам ходят гомосексуалисты, ориентация которых начинает побеждать их предубеждения. Что в таком случае трансгендерная женщина – компромисс между желанием пососать член мужчины и социальными нормами, усвоенными мозгом.

Оказалось проще. Низкий дофамин может заставить мужчину искать удовольствия в самых неожиданных местах. Да, я нещадно спекулирую и усиленные высасываю из пальца связи. Но трюки, в которые с нами может играть наш собственный мозг – это очень интересная тема для рассуждения.

Источники:

  1. Plasticity of hypothalamic dopamine neurons during lactation results in dissociation of electrical activity and release;
  2. Mu and kappa opioid receptor expression in the mediobasal hypothalamus and effectiveness of selective antagonists on prolactin release during lactation;
  3. Inhibition of tuberoinfundibular dopaminergic neural activity during suckling: involvement of mu and kappa opiate receptor subtypes;
  4. Dopamine regulation of gonadotropin-releasing hormone neuron excitability in male and female mice
Поделиться:

Шизофрения как аутоиммунное заболевание. И много лирики про генетику

Шизофрения – «королева» психиатрии, где есть расхожая фраза о том, что разбираться в шизофрении значит разбираться в психиатрии. С другой стороны, есть генетика, в которой на базовом уровне уже давно необходимо разбираться не только каждому врачу, но и озадаченному своим здоровьем человеку. Хочется поженить две эти темы.

Шизофрения будет в конце. Выводы тоже.

Менделевское наследование и неоднозначность интерпретации результата

Генотипирование становится более доступным, к нему чаще прибегают врачи. Вопрос корректной интерпретации при этом остается. Менделевское наследование мы понимаем хорошо, но даже там все неоднозначно. Речь пока пойдет о том, когда 1 ген определяет черту.

Давайте вспомним, недавно тут обсуждаемую неперсистентность лактазы.

Отрицательный тест не означает неперсистентность лактазы и проблемы с молочкой. -13910T (вариация enhancer части LCT гена) – это далеко не единственная мутация, подарившая людям восприимчивость молочной продукции во взрослой жизни. А в вашей лаборатории «у дома» с большой вероятностью будет генотипирование только по -13910T. Также наличие этой полезной для переработки молочной продукции мутации не означает отсутствие проблем с молочной продукцией. Есть те же DPP4 ферменты, например.

В этом плане генотипирование черт с менделевским наследованием – дорогой способ подтверждения уже известных черт наблюдаемого фенотипа. Но результаты надо уметь интерпретировать и сопоставлять с пациентом.

Пенетрация. Будет ли ген выражен или не будет выражен. Допустим, Серповидноклеточная анемия – зависит от мутации в одном гене. Но у этой мутации неполная пенетрация, 60%. То при наличие патологической мутации sickle cell anemia будет только в 3 случаях из 5. Наши гены находятся не в изоляции, принято считать, что различные генетические аспекты могут играть роль вкл/выкл даже при наличии патогенной мутации.

Экспрессия. Когда черта проявляется частично под действием генетического окружения и среды. Синдром Жильбера. У носителей (как я) повышенный билирубин. Но у меня он почти в норме или в норме, в самых трудных моментах уходя за 30, при острых кишечных инфекциях (допустим, ротавирус) за 40, а у других носителей билирубин редко опускается ниже 40.

Короткие выводы:

  • Даже при менделевском типе наследования генотипирование накладывает определенные требования к умению врача интерпретировать результат и правильно доносить результаты до пациента;
  • Всегда надо помнить про пенетрацию и экпрессивность;

Common traits (распространенные черты) запутывают картину еще сильнее

Менделевские черты относительно редки и как правило очень значимо влияют на здоровье. На common traits обычно влияет пул генов и среда.

Теперь давайте возьмем распространенную болезнь. Это заболевания/черты, которые встречаются часто, но обладают low effect size, то есть гораздо слабее медлевских черт влияют на патогенез.

Посмотрите на болезнь Крона как пример. На текущий момент идентифицировано более 140 генов (а точнее loci), влияющих на болезнь Крона [1].

Когда обычный человек проходит генотипирование или даже секвенирование ДНК, то может получить информацию о риске х2/х4 развития той или иной болезнь. Шизофрения имеет распространенность 1% и абсолютный риск для среднестатистического индивида – 1%. Много ли будет значить риск х2 при отсутствии каких бы то ни было признаков и семейной истории психических расстройств?

Дело в том, что пул loci, которые будут влиять на предположительный риск развития заболевания определяет сама исследовательская компания. Поэтому этот риск может быть оценен по-разному.

И не стоит забывать про missing heritability. Возьмем рост белого человека как пример. 80% роста европейского человека определяются генетически (у азиатов 60%). При этом известными нам генетическими вариациями мы можем объяснить только 30% наследуемости. Остальные 50%, которые принято считать генетическими, но невозможно объяснить существующими вариациями и называются missing heritability.

В итоге получаем, что оценка генетических рисков распространенных заболеваний находится в младенческом состоянии и любые результаты вне клинической картины конкретного пациента значат очень мало.

GWAS как свет в конце туннеля

Genome-Wide Association Studies – это способ поиска патогенных мутаций. Методика молодая, существует с 2007 года.

В исследованиях сравнивают 2 когорты: здоровых и больных людей. Затем статистическими методами определяют «значимость» той или иной мутации для конкретного заболевания.

По итогу GWAS анализа мы получаем Manhattan Plot, который назван так в честь того, что самые статистические вероятные кандидаты возвышаются как небоскребы Манхэттена.

Как пример шизофрения.

шизофрения

Как видите, работа по поиску патологических вариаций занимает года. И если мы посмотрим на мутацию, которую нашли в 6 хромосоме, то статистически это всего лишь +0,25% риска заболевания. Несколько лет и вместо 1% мы можем диагностировать 1,25%. Стоило ли оно того?

Шизофрения как аутоиммунное заболевание

Такие находки дают нам бесценные инсайты о понимании патофизиологии той или иной болезни. Возьмем в пример PCSK9 ген 1-ой хромосомы, роль которого обнаружили похожим способом. Этот ген кодирует одноименный фермент, крайне важный для метаболизма холестерина. И вариации в этом гене были обнаружены у людей, обладающим от природы очень низким холестерином. На основе этой находки появились клинические испытания лекарств, снижающих холестерин (не статины, на всякий случай). И хотя большинство этих разработок не дойдут до полки – GWAS в правильных руках даёт нам возможность искать инсайты о причинах болезней.

Психопатологию многие по недомыслию называют «почти наукой», а клинических психологов «почти врачами».  Да, с одной стороны мы диагностируем пул клинических признаков, которые наблюдаем в течение продолжительного времени. И на основе симптоматики, довольно примитивно понимая патофизиологию, начинаем лечение. Но такова история всей медицины. Зачастую со странными причинно-следственными связями, вроде лечения сифилиса ртутью. Хорея Гентингтона вполне реальна, но до идентификации unstable repeats в HTT гене (об этом подробнее в будущей статье про эпигенетику) могла быть причислена к таким же судо-диагнозам.

MHC ген. MHC/HLA «паспорта» людей

Шизофрения была связана с мутациями в MHC гене 6-й хромосомы. MHC он же HLA ген кодирует MHC белки, которые презентуют пептидные «сигнатуры» патогенов Т-клеткам и актируют их. Подробнее в недавней заметке.

У людей может быть более 5000 вариантов MHC/HLA «паспорта», где только HLA-B часть отвечает более чем за 2500 вариантов.

Наша иммунная система постоянно сканирует организм на предмет свой-чужой. И наша иммунная система обладает рядом защитных механизмов иммунной толерантности, делая так, что в норме Т-клетки не атакуют сам организм (клональное уничтожение само-реактивных клеток в тимусе) и B-клетки не вырабатывают антигены на себя (дополнительная рекомбинация в костном мозге).

И различие MHC/HLA «паспортов» — причина отторжения пересаженных тканей. Иммунная система видит «чужой» HLA-«паспорт» и начинает обезвреживать незваную ткань. По этой же причине почти невозможно пересадить раковую опухоль от человека к человеку, оставляя такую экзотику как передаваемые опухоли лица каким-нибудь более гомогенным в плане MHC/HLA тасманийским дьяволам.

В общем, если мы видим мутацию в MHC гене, то она скорее всего будет связана с функцией иммунной системы. Мне кажется факт того, что шизофрения может быть связана с дефектами иммунной системы уже безумно интересно.

Забегая вперед скажу, что шизофрения связана с дисфункцией комплиментарных белков C4. Хочу вкратце напомнить, что такое комплиментарная система.

Иммунные комплименты

Комплименты – это белки врожденной иммунной системы, дополняющие иммунный ответ тремя функциями:

  • Способствуют дальнейшему росту воспаления;
  • [Некоторые комплименты] опсонизируют (обоволакивают) патогены, делая их более доступными для фагоцитоза профильными иммунными клетами;
  • Лизис (растворения в своей среде путем разрушения клеточных стен бактерий), за который отвечает C9 MAC (membrane attack complex).

Картинка кажется перегруженной, но зато она охватывает все ключевые моменты.

Все начинается с:

  • Контакта с микробами (альтернативный путь активации);
  • Контакта с антителом (классический путь);
  • Контакта с лектинами (агглютинины, связываются с определенными сахарами (допустим, маннозой), характерными для бактерий, в каком-то смысле естественные антитела.

При активации происходит Complement Cleavage (расщепление/разделение комплимента на части), основной путь:

  • C3 расщепляется:
    • C3a (способствует воспалению);
    • C3b (опсонизация микробов);
      • C3B расщепляет С5:
        • С5a (воспаление);
        • C5B активирует C9;
          • C9 и с рядом других комплиментарных белков формируют Membrane Attack Complex, которые делает дыры в микробах, чем их напрямую убивает (лизис).

Комплиментарный каскад – важная часть функции врожденной иммунной системы. Давайте уже подойдем к вопросу причем тут шизофрения.

Шизофрения, синаптический прунинг и C4 белки

Синаптический прунинг – это выборочная «обрезка» синаптических связей нейронов, которая происходит с раннего детства до конца пубертатного периода. С возрастом количество нейронов не увеличивается. Но меняются синаптические связи, происходит миелинация аксонов и растут нервные волокна. По сути синаптический прунинг отражает процесс обучения человека (да и любого млекопитающего). Какие-то связи устанавливаются, какие-то крепнут, какие-то уничтожаются.

C4 белки комплиментарной системы связаны с синаптическим прунингом. Сильно упрощая картину я бы сказал, что C4 связаны с «пометкой» синапсов для уничтожения. С4 активирует C3, C3 ковалентно присоединяется к «целям» иммунной системы, которые в последствии уничтожаются фагоцитами. Также C3 «метки» необходимы для уничтожения синапсов микроглиями, важными клетками ЦНС, у которых есть рецепторы комплиментарных молекул [4,5].

C4 наиболее представлен в префронтальной коре и гиппокампе.

Из сотен полиморфизмов с шизофренией сильнее всего был ассоциированы 7751 различных вариаций MHC локуса [3]. Исследование впечатляет своими масштабами. Анализировались данные 28 799 пациентов с шизофренией и 36 986 контрольных пациентов, 40 когорт в 22 странах [3].

Шизофрения (да и аутизм) отличается чрезмерно активным сипаптическим прунингом, большей выраженностью C4 белков.

Это, на мой взгляд, и позволяет говорить, что шизофрения – аутоиммунное заболевание. Комплиментарная система помечает для удаления гораздо больше, чем это бы следовало, в итоге мешая корректному прунингу (то есть научению) и приводя к странным гомологическим связям нейронов и как следствие к некорректной работе функции отражения окружающей действительности.

Плюс этой находки в том, что уже сейчас мы можем создавать моноклональные антитела почти для чего угодно. Очевидно, что это не всегда так просто работает, может быть ряд сложностей. Но генетика (и конкретно GWAS) помогла нам найти этот важный инсайт о болезни, который может быть отправной точной нового подхода к лечению этого тяжелого недуга.

Выводы:

  • Даже такая тривиальная вещь как генотипирование SNP требует базового понимания генетики;
  • Никто не стоит забывать не только про самого пациента, но еще и про пенетрацию и экспрессивность;
  • Оценка риска распространенных болезней (common diseases) пока находится в незрелой фазе. Болезни часто определяются сотнями loci и факторами среды, причем лаборатории сами определяют какие мутации они включают в пул, какие нет;
  • GWAS – методика, которая сравнивать здоровую и больную когорты, и статистическими методами находить патогенные мутации, в которые исследователи в будущем могут «зарыться»;
  • Шизофрения связана с множественными полиморфизмами MHC гена на 6 хромосоме, который играет очень важную роль в работе иммунной системы;
  • Шизофрения связана с гиперактивной функцией комплиментарных белков C4, которые участвуют в синаптическом прунинге, активируя уничтожение тех или иных синапсов.

Источники:

  1. Finding Genes for Common Diseases Using GWAS;
  2. Schizophrenia’s Genetic “Skyline” Rising;
  3. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4;
  4. The Classical Complement Cascade Mediates CNS Synapse Elimination;
  5. Microglia Sculpt Postnatal Neural Circuits in an Activity and Complement-Dependent Manner;
  6. Genetics of Schizophrenia: Overview of Methods, Findings and Limitations
Поделиться:

Кломифен. Необходимое дополнение

Кломифен как анти-возрастное лекарство — эта относительно недавняя моя заметка требует важных уточнений.

Заметка была написана исходя из того, что кломифен — эффективный блокатор эстрогеновых рецепторов, что позволяет простимулировать ось гипоталамус-гипофиз-гонады и как следствие повысить уровень ЛГ / тестостерона / некоторых параметров спермы.

Две новых вводные:

  • личный опыт;
  • уточнение научных данных;

Кломифен. Личный опыт

Я употреблял Клостилбегит компании EGIS по 25 мг (полтаблетки) через день, 3 употребления до отмены. Как оказалось, можно и нужно было начинать с 12,5 мг (четверти таблетки).

Общий уровень сил и жизнерадостности повысился. Не очень сильно, но достаточно, чтобы я это заметил. Девушки стали гораздо притягательнее и так далее. Традиционный набор субъективных изменений, характерных для повышения уровня тестостерона.

Незамеченным вначале минусом оказалась слабость эрекции. Либидо (желание) было повышенным, утренние эрекции были стабильными, чувствовал себя прекрасно. Но как «дошло до дела» — столкнулся с «полувялой» эрекцией и сниженной чувствительностью полового органа.

Моя личная особенность в том, что я очень чутко ощущаю всё, что влияет на потенцию, эрекцию, ощущения от полового акта. Например, у многих моих знакомых основной эффект каберголина ноотропный. Для меня же каберголин был ознаменован «чудовищными» (в хорошем смысле) эрекцией и оргазмами.

Симптомы «вялой» эрекции хорошо бьются с нарушением баланса эстрогенов в организме. Анекдотические данные из интернета косвенно подтвердили то, что у части мужчин реакция на кломифен, подобная моей.

Кломифен и его изомеры

Самая общая литература по эндокринологии несколько невнятно описывала ситуацию: кломифен может быть как агонистом, так и антагонистом эстрогеновых рецепторов.

Более специфическая литература (например, Differential effects of isomers of clomiphene citrate on reproductive tissues in male mice) показала, что кломифен обладает двумя активными изомерами:

Энкломифен, Т 1/2 = 7 часов, мощный антагонист эстрогеновых рецепторов, как раз стимулирует ось ГГГ по вышеописанной схеме;

Зукломифен, Т 1/2 = 14 дней, агонист (а не антагонист) эстрогеновых рецепторов, повреждает тестикулярную ткань, вредит производству спермы. Как раз может вызывать симптомы подобные мне.

кломифен

Эта картинка отлично бьется и с моими симптомами, и с тем, что после отмены препарата качество спермы может снизиться ниже изначального уровня, а затем восстановиться.

Я отменил кломифен, добавил 30 мг цинка в день (200% нормы, слабый ингибитор ароматазы). Через неделю вернулся в норму.

Кломифен. Обновленные выводы:

  • У кломифена есть 2 активных изомера, действие которых нужно учитывать при терапии:
    • Энкломифен — антагонист рецепторов эстрогена, связан с положительными эффектами кломифена;
    • Зукломифен — агонист рецепторов эстроген, связан с эстрогено-подобными возможными нежелательными явлениями;
  • Эстрогены мужчины получают из тестостерона. Повышение уровня тестостерона за счет стимуляции ГГГ само по себе может сместить баланс тестостерона/эстрогена, что может (как в моем случае) отразиться на силе эрекции.
    • Можно ли было в моем случае смодулировать ситуацию ингибиторами ароматазы — вопрос без ответа. Лично мне придется искать другой путь борьбы с возрастным снижением тестостерона.
Поделиться:

Кломифен как анти-возрастное лекарство

Кломифен (среди прочих показаний) – лекарство от вторичного гипогонадизма и в какой-то мере эрективной дисфункции.

Уровень тестостерона снижается у зрелых мужчин каждый год на 10-15% [1]. Интервенционная эндокринология – медицина будущего и настоящего. Однако, гормон-заместительная терапия имеет некоторые известные побочные эффекты: частичная или полная стерильность с тестикулярной атрофией. Тестикулам не нужно вырабатывать эндогенный тестостерон при избытках экзогенного.

Когда мы говорим о сниженном тестостероне, речь не только о сниженной потенции, но и о больших рисках сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, остеопороза – у организма меньше ресурса «починки».

Существует 2 вида гипогонадизма:

  • Первичный. Нарушение выработки половых гормонов яичками;
  • Вторичный. Нарушение работы оси Гипоталамус-Гипофиз-Гонады (ГГГ ось / HPG axis).

Если нам еще нужна фертильность, то тестостерон заместительная терапия нам не подойдет. Тогда у нас останется по крайней мере два варианта:

  • Кломифен;
  • Хорионический гонадотропин

О первом варианте и поговорим.

Кломифен. Механизм действия

Кломифен

Кломифен – селективный модулятор рецепторов эстрогена. Он является слабым антагонистом эстрогена на уровне гипоталамуса, чем стимулирует секрецию гонадолиберина (ГнРГ, GnRH), который воздействуют на гипофиз, который высвобождает лютеинизирующий гормон и фоликулостимулирующий гормон. Последние стимулируют тестикулы синтезировать больше тестостерона и больше спермы. Таким образом кломифен эффективно стимулирует ось ГГГ [1, 4, 5]

В официальных показаниях в России как раз обозначено лечение олигоспермии [4] (один из несильно обсуждаемых бичей современного Мира).

Кломифен. Эффект в течение трех лет [1]

К исследованиям есть типичные претензии: мало человек, недостаточно долго, методологические ошибки (и допущение). Последнее зачастую неизбежно при раздувании числа пациентов в исследовании. Тем не менее многолетнее наблюдение группы людей с «чистой» методологической частью – один из золотых стандартов клинических исследований. Что мы и видим в случае с работой Moskovic et al [1]

Moscovic et al выбрали 46 пациентов (в среднем 44 года) в двумя последовательными тестами утреннего тестостерона (до 10 утра) ниже 300 нг/дЛ (для России это 10,3 нмоль/дл).

У них изменяли раз в год: Общий тестостерон, Лютеинизирующий гормон, эстрадиол, ADAM опросник [3], Индекс массы тела.

Целевыми значениями тестостерона были 550 +- нг/дЛ (19,1 нмоль/дЛ).

Пациентов, естественно, выбирали не только по общему тестостерону, а по совмещение симптоматики гипогонадизма с подтверждением этого в анализах. Кроме низкого тестостерона, соответствующих результатов опросника, у пациентов должен был быть низкий ЛГ. В следующих блоках я более подробно коснусь критериев диагностики.

Изначально пациенты получали 25 мг кломифена через день, при необходимости дозировку поднимали до 50 мг, исходя из целевых значений тестостерона.

Как видим у пациентов в течение трех лет был прирост ЛГ и тестостерона. Эстрадиол вырос, масса тела упала, но для научного пуризма P value хотелось бы поменьше.

Прошу вас также обратить внимание на проседание тестостерона в середине первого года. Дозу для повышения общего результата не регулировали.

Побочных эффектов в течение 3 лет не было.

Авторы уходят в дебри сравнения терапии кломифеном с экзогенным тестостероном. Для меня очевидно, что терапия была эффективной. 75% пациентов так и оставались на дозировке 25 мг (полтаблетки) через день, остальным 50% дозировку увеличили до 50 мг через день.

Кому и когда стоит назначать кломифен?

Разобраться с этим вопросом нам поможет исследование Guay et al [2].

По их данным 52% мужчин США от 40 до 70 лет сталкиваются с эрективной дисфункцией. От 18 до 59% мужчин эта проблема касается 31% пациентов.

Острая болезнь может снизить работу оси ГГГ и выработку тестостерона, независимо от возраста. Хронические болезни также могут стать причиной гипогонадизма.

По информации от Guay et al [2], на 1000 с проблемой эрективной дисфункции:

  • 6% с первичным гипогонадизмом;
  • 30% со вторичным гипогонадизмом.

Авторы пишут о том, что смотреть надо свободный тестостерон, а не общий. ГСПГ с возрастом растёт, что приводит к ложно-высоким результатам общего тестостерона у пожилых мужчин.

Guy at al не забывают упоминать, что гипогонадизм и эрективная дисфунция – два разных заболевания.

В этом исследовании пациенты получили 50 мг кломифена каждые понедельник, среду и пятницу в течение 4 месяцев.

По итогам мы получили увеличение ЛГ на 100%, и тестостерона не менее, чем на 75%.

Авторы пытались анализировать какие заболевания способствовали лучшему отклику на кломифен как средство борьбы с эрективной дисфункцией, какие мешали. Если придираться к P value и требоваться не 5%, а 0,05%, то выводы сделать сложно. Но вроде бы те, у кого ЛГ-тесто падали от стресса и тревоги лучше реагировали на лечение. А пациенты с диабетом, сердечной недостаточностью и молодые пациенты с высоким давлением хуже реагировали на кломифен как лекарство от эрективной дисфункции. Возможно из-за комбинации лекарств. Тестостерон и ЛГ росли у всех.

Нежелательных явлений не упомянуто (значит значимых не было).

Кломифен. Выводы

  • Кломифен – эффективное средство лечения вторичного гипогонадизма:
    • Повышает ЛГ;
    • Повышает тестостерон;
    • Повышает сперматогенез
  • В отличие от анаболических стероидов не угнетает сперматогенез и не приводит к тестикулярной атрофии;
  • Критерии диагностики вторичного гипогонадизма:
    • Симптомы (ADAM score [4];
    • Сниженный тестостерон;
    • Сниженный и реже нормальный ЛГ (в первичном гипогонадизма будет по-другому);
  • Если эрективная дисфункция вызвана вторичным гипогонадизмом (30% случаев, если верить [2]), то кломифен может помочь с этой проблемой;
  • В перспективе 3 лет препарат не терял эффективности и не требовал увеличений дозировки;
  • Эффективными дозировками были: 25 мг через день, 50 мг через день, 50 мг 3 раза в неделю;
  • Хотя в инструкции указаны нежелательные явления, в исследованиях [1,2] их не было (в том числе в трехлетнем).
  • Если мы двигается от меньшей инвазивности к большей, то кломифен, на мой взгляд, первый этап поддержания уровня тестостерона на подобающем активному мужчине уровне. При этом препарат не только сохраняет, но и усиливает фертильность, что будет очень важно для молодых пациентов со вторичным гипогонадизмом.

Источники:

  1. Clomiphene citrate is safe and effective for long-term management of hypogonadism
  2. Clomiphene increases free testosterone levels in men with both secondary hypogonadism and erectile dysfunction: who does and does not benefit?
  3. The quantitative ADAM questionnaire: a new tool in quantifying the severity of hypogonadism
  4. КЛОМИФЕН (CLOMIFENE) инструкция по применению
  5. Switch to restoration therapy in a testosterone treated central hypogonadism with erythrocytosis

P.S. Если после известных проблем, мой уровень ЛГ и тестостерона не оживут и не начнут бодро возвращаться от начала референса к середине, то буду употреблять. Возможно и быстрее, так как мои результаты после отпуска тоже не особо впечатляли (ЛГ 3,8, общий Т 17,5).

Поделиться:

Иммунная система и агонисты серотониновых рецепторов

Иммунная система – непочатая поляна в рамках этого блога. Есть огромный пласт заболеваний, требующих модуляции ответа иммунной системы: от ревматоидного артрита до ALS и с рядом оговорок даже рака.

Серотонин – энигма нейротрансмиттеров, с чем мы успешно ознакомились еще в прошлый раз. Он много где задействован, но сложно вычленить его точную роль.

Клетки иммунной системы обладают рецепторами нейтротрансмиттеров, в том числе серотонина.

Иммунная система и серотонин. Действующие лица

Аббревиатуры на английском языке.

MAPK (митоген-активируемая протеин киназа) – комплексный клеточный «сигнальный путь», связанный с реакцией клетки на ряд факторов, в том числе провоспалительные цитокины. Влекущий за собой изменение выраженности ген, пролиферацию, митоз, выживание клетки, апоптоз и так далее.

NF-κB (эн-эф-каппа-би) – комплексный транскрипционный фактор, связанный с выработкой цитокинов, транскрипцией ДНК и выживанием клетки.

RIG-1 подобный рецепторы (RLRs) – внутриклеточные рецепторы, которые определяют паттерны поведения вирусов, запуская соответствующую реакцию клетки.

Толл-подобные рецепторы (TLRs) – рецепторы клеток иммунной системы, позволяющие им обнаруживать вредоносных «гостей».

Классические психоделики: ЛСД, псилоцибин, DMT, МДМА и ряд других – в представлении не нуждаются, но запрещены законом. Это одни из самых изученных агонистов 5HT-рецепторов 2-го типа, поэтому разговор про серотонин неизбежно перерастает в разговор в том числе про эти молекулы.

Sigma-1 receptor (σ1R) – тип рецепторов эндоплазматического ретикулума. Модулируют высвобождение Ca2+ и ряд более общих функций. На эти рецепторы могут воздействовать некоторые амины, в том числе некоторые психоделики, в том числе эндогенный DMT.

Если очень коротко и простыми словами, то это всё про активацию иммунной системы и возможность модулировать этот ответ за счет воздействия на рецепторы серотонина. Легенда выше может немного помочь рассматривать рисунок ниже.

За счёт вышеназванных сигнальных путей и рецепторов иммунная система может быть смодулирована на уровне транскрипции отдельных генов (IFN type I) и комплексных сигнальных путей (NF-kB, MAPK). В том числе это повлияет на концентрацию про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Более интересующиеся молекулярными деталями серотониновой модуляции советую статью Psychedelics and Immunomodulation: Novel Approaches and Therapeutic Opportunities. Я же позволю себе ограничиться общими моментами.

Рецепторы серотонина 5-HT1 и 5-HT2 групп сильно выражены в лимфоидной ткани млекопитающих и задействованы в ряде иммунных процессов. В том числе противовирусных и противоопухолевых ответах организма. Нейроэндокринная регуляция воспаления при помощи серотонина – важный фактор регуляции иммунного гомеостаза.

Иммунная система. Распознание и действие

Специфические рецепторы опознания паттернов (PRRs) опознают вредное воздействие на клетку и вызывают ответ иммунной системы и ядра клетки. На текущий момент известно пять классов PRRs, как минимум два из них связаны с серотонергическим модулированием:

  • Толл-подобные рецепторы, выраженные на мембранах клеток;
  • RIG-1 подобный рецепторы, находящиеся в цитозоле;

Присоединения лиганда к этим рецепторам приводит к каскадам сигналов с противовирусным и противоопухолевым эффектом. Меняется экспрессия некоторых генов и снижается концентрация воспалительных цитокинов и белков: IL-1β, IL-6, TNF-α. Активация генов и цитокинов важна для борьбы организма с непрошенными гостями, но может быть причиной нежелательного аутоиммунного воспаления.

Многие классические психоделики могут подавлять воспалительные ответы и антигены за счет специфичной регуляции функции и пролиферации некоторых типов лимфоцитов, например, цитотоксичных Т-лимфоцитов (CTLs) и NK-клеток (естественных убийц).

Психоделики (рецепторы серотонина) и иммунная система взаимодействуют на разных уровнях.

Внутриклеточное взаимодействие за счет воздействия на концентрацию цитокинов. Активация 5-HT рецепторов приводит к снижению секреции TNF-α и росту секреции IL-1β периферийными мононуклеарными клетками, дендритными клетками и моноцитами.

Серотонин стимулирует производство про-воспалительных IL-16, IFNγ, активируя цитотоксичные Т-лимфоциты и естественных убийц (NK-клетки). Таким образом агонизм рецепторам серотонина контролирует воспалением воздействием на концентрацию цитокинов. Негативной обратной связью (negative feedback) является стимул синтеза противовоспалительных IL-10 и TGFβ.

Другим уровнем регуляции является влияние активации 5-HT рецепторов на выраженность генов и транскрипцию ДНК, задействуя NFkB, type I IFN и MAPK пути. Рецепторы серотонина – это рецепторы, сопряжённые с G-белком, (G-protein-coupled receptors, GPCRs), которые связаны в том числе с этими комплексными сигнальными путями, точно настраивающими воспаление.

Например, серотониновые сигналы связаны с тип-I IFN вызванной депрессией у больных гепатитом C.

Иммунная система

Иммунная система и триптамины

Триптамины – это моноамины с индольным кольцом, родственники аминокислоты триптофана. В принципе серотонин – это 5-гидрокси-триптофан, отсюда и сокращение до 5-HT.

Триптаминовые галлюциногены – это подкласс серотонергических галлюциногенов. Псилоцибин, псилоцин, DMT, 5-Meo-DMT воздействуют как на рецепторы серотонина, так и на иммунную систему.

Например, DMT (синтезируется в том числе эндогенно) вызывал значительную цитотоксичность для клеток глиомы. DMT и 5-Meo-DMT способны снижать концентрацию про-воспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α и хемокина IL-8/CXCL8. В то же время эти молекулы повышали секрецию противовоспалительного IL-10. Вместе  этим повышая противовисурный эффект за счет увеличения NK-клеток.

Иммунная система и лизергамиды

ЛСД снижала производство антител у кроликов. Также ЛСД приводит к повышенной концентрации триптофана, вероятно воздействия на трансляцию.

100 мкг ЛСД in vitro значительно снижали пролиферацию IL-2, IL-4, IL-6 и активировати CTL, одновременно снижая активность NK-клеток. Также ЛСД активирует противоопухолевые эффекты.

Иммунная система и фенэтиламины

Фенэтиламины – разношерстная группа веществ, родственных одноименной молекуле.

DOI блокировал секрецию TNFα и IL-1β PBMC-клетками. Небезызвестный David E. Nichols показал, что DOI является мощным ингибитором TNFα.

МДМА в низких концентрациях in vitro повышал активность NK-клеток и Т-помощников. Также снижая производство TNFα, и повышая концентрацию IL-10.

МДМА показывало себя как иммунодепрессант, снижая концентрацию Т-лимфоцитов, параллельно усиливая функцию NK-клеток. Хотя долгосрочное потребление МДМА ассоциируется со снижением общего числа лимфоцитов.

Иммунная система и рецепторы серотонина. Выводы

  • Иммунная система может быть тонко смодулирована воздействием на серотониновые рецепторы иммунных клеток:
    • В одной плоскости у нас есть специфическое воздействие на про-воспалительные и противовоспалительные цитокины и хемокины;
    • В другой – влияние на ряд комплексных сигнальных путей, связанных с воздействием на гены и транскрипцию ДНК клетки.
  • Как обычно с серотонином мы имеем двоякий эффект:
    • Про-воспалительный эффект характеризуется увеличением естественных убийц (NK-клеток) и цитотоксичных лимфоцитов (CTLs), что позволяет говорить противоопухолевом и противовирусном эффекте воздействия на 5-HT рецепторы;
    • Противовоспалительный эффект характеризуется снижением концентрации TNFα и повышением концентрации IL-10 и TGFβ, что может быть крайне полезно при аутоиммунных заболеваниях.
  • Агонисты 5-HT рецепторов типа 2 – потенциально очень мощные инструменты воздействия на иммунную систему.
Поделиться: