Нейроны, синапсы и рецепторы

Нейроны и их функция – тема, которой я многократно касался. Захотелось поговорить о базовых вещах – как нейроны передают сигналы возбуждения и торможения, что на что влияет. Я не собираюсь дублировать учебники по нейрофизиологии или пытаться рассказать что-то достаточное или избыточное в плане функции нейронов. Моя цель – подводка к нейрофармакологическим вводным, позволяющим понимать написанное у меня в заметке.

Для эти целей я традиционно выбрал одну научную статью. Нейроны, рецепторы, нейротрансмиттеры и алкоголь. Статья 2008 года, но база осталась прежней. Уберем разговоры про алкоголь и разделим заметку на две части.

Часть 1. Нейроны, рецепторы, синапсы, нейротрансмиттеры, нейротрофины, стероиды, аффинитивность;

Часть 2. Отдельные нейтротрансмиттеры. Пример с модафилином.

Нейроны, синапсы и рецепторы

Нейроны окружены клеточной мембраной, поэтому напрямую не могут обмениваться электрическими и химическим сигналами. В этой заметке мы будет рассматривать как нейроны обмениваются нейтротрансмиттерами. Это не единственная их форма «коммуникации», я изначально сужаю повествование, чтобы не надо было охватывать слишком много.

нейроны

Как видно на Рисунке 1, у нейрона есть дендриты и аксоны. Дендриты служат для получения химического сигнала, аксоны – для передачи сигнала. Возбуждение нейронов стимулирует выбор нейротрансмиттеров из терминалей (концевых участков аксона).

Нейроны, высвобождающие нейтротрансмиттеры, – пресинаптические нейроны, принимающие этот химический сигнал – постсинаптические нейроны.

Синапс – место контакта терминали аксона с другой клеткой (необязательной нейроном).

Принимают нейротрансмиттеры рецепторы. Применительно к нейротрансмиттерам их существует 2 вида: лиганд-зависимые ионные каналы (ligand-gated ion channels, LGIC) и рецепторы, сопряжённые с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR).

Лиганд-зависимые – каналы «быстрого реагирования». Лиганд (в данном случае, нейротрансмиттер) связывается с рецептором, пора в клеточной мембране открывается и внутрь клетки попадают ионы и напрямую влияют на функцию пост-синаптического нейрона.

В покое нейрон поляризован и обладает электрическим потенциалом, очень грубо -70 mV. Во время возбуждения нейрон деполяризуется, его потенциал снижается или даже становится положительным. Также есть гиперполяризация, когда потенциал мембраны нейрона растет, что соответствует процессам торможения. В общем классические процессы возбуждения и торможения. Пример – ГАМК А рецепторы и прошлой заметки. Когда лиганд (в данном случае ГАМК, отвечающая за процессы торможения) присоединяется к рецептору, пора открывается и в клетку попадает ион Cl-, что гиперполяризует клетку или, другими словами, тормозит ее возбуждение.

Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR) связываются с нейротрансмиттером с последующим запуском биохимических реакций внутри клетки.

Например, μ-опиоидные рецепторы или серотониновые 2А рецепторы. На потоки ионов внутри клетки эти рецепторы напрямую не влияют, поэтому эффект от воздействия на них «более мягкий».

Нейротрасмиттеры оперативно удаляются из синапса: в нейроны, другие клетки, расщепляются ферментами.

Нейротрофины и стероиды

Нейроны могут обмениваться еще и так называемыми нейтротрофинами или факторами роста. Пептидами (небольшими цепочками аминокислоты). Например, уже упоминавшийся пару раз у меня нейротрофический фактор мозга (BDNF), который способствует выживанию существующих, росту/дифференциации новых нейронов (+ другие функции вплоть до влияния на транскрипцию ДНК клетки).

Нейроны высвобождают нейротрофины как из аксонов, так и из дендитов. Соответственно, факторы роста участвуют в «ретроградном» обмене сигналами.

Нейротрофины связываются [преимущественно, но не только] с Trk рецепторами, которые запускает различные биохимические процессы.

Стероидные гормоны – комплексные молекулы, вовлеченные во внутриклеточную коммуникацию. Они крайне липофильны и легко проникают через клеточные мембраны. Например, кортикостероиды из надпочечников без труда проникают в нейроны головного мозга.

Связываются стероидные гормоны традиционно с внутриклеточными рецепторами, которые в свою очередь напрямую связываются с ДНК, влияя на транскрипцию различных генов. Однако стероиды могут связываться и с внешними клеточными рецепторами. Например, прогестерон и уже упомянутые ГАМК А рецепторы.

Аффинитивность

Применительно к биохимии и нашей заметке – степень легкости, с которой связывают вещества и рецепторы.

Агонист – вещество, которое в той или иной степени связывается с рецептором. Например, баклофен – агонист ГАМК Б рецептов, соответственно, связан с мышечным торможением, миорелаксант.

Антагонист – вещество, которое не связывается с рецептором и мешает рецептору связываться с другими молекулами. Например, галоперидол, антагонист D2 дофаминовых рецепторов, средство от шизофрении.

Агонисты и антагонисты, как правило, структурно напоминает нейротрансмиттер, который связывается с этим же целевым рецептором.

Поделиться:

Психоделики в биомедицине

Психоделики в биомедицине – одноименная статья ряда известных в этой сфере авторов в журнале Cell.

В контексте данной статьи рассматриваются классические психоделики – фенилэтиламины, триптамины и лизергиды. Все рассматриваемые вещества запрещены к обороту на территории России. Не воспринимайте разбор научной статьи как призыв к действию.

психоделики

Тема в моем блоге периодически поднимается, поэтому я постараюсь не дублировать информацию, которую ранее выкладывал у себя с тегом psychedelics.

Классические психоделики также называют серотонергическими галлюциногенами, так как основным местом их действия является 2A серотониновые рецепторы. Мыши с генетическим дефектом HTR2A геном, отвечающим за этот рецептор, были нечувствительны к психоделикам. Антагонисты 5-HT2A рецепторов (например, кетансерин) блокируют действие ЛСД и DOI.

Биохимия

5-HT2A рецепторы – это рецепторы, сопряжённые с G-белком, самые распространенные серотониновые рецепторы в организме. 5-HT2AR находятся по всему организму: мышцы, имунная система, эндотелий, эндокринная система – далеко не только мозг и кишечник. Их кодирует ген HTR2A.

Абзац не для всех. Каскады нисходящих сигналов фосфолипазы С и инозитолтрифосфата приводят к увеличению концентрации внутриклеточного кальция (Ca2 +), синтеза арахидоновой кислоты, экстраклеточных сигналов киназ и трансдукции сигнала β-аррестина. Каскады сигналов демонстрируют функциональную избирательность.

ЛСД и псилоцибин сейчас проходят клинические испытания в качестве средств лечения зависимости от никотина и/или алкоголя, лечения депрессии, и тревоги «конца жизни».

ЛСД еще примечательна тем, что модулирует работу D2 дофаминовых рецепторов. Уникальность этого вещества в сдвоенном эффекте: серотонергический и дофаминергический.

Не так давно обнаружили TAARS (Trace amine-associated receptors), психоделики активируют эти рецепторы.

Психоделики. Значимые механизмы действия

Я уже писал ранее, что псилоцибин модулировал страх (fear conditioning). Способность это делать логично ложится на борьбу с депрессией терминальных раковых больных и борьбу с зависимостью.

Также психоделики приводят к подавлению гиперактивных «отделов-фильтров» с белым веществом (например, Default Mode Network). И как следствие к образованию новых гомологических связей между отделами мозга. Это уменьшение сегрегации отделов также связывают с эффектом «смерти Эго».

Также психоделики (в частности ЛСД и псилоцибин) снижают реактивность миндалины (amygdala) по отношению к негативному стимулу. Сильные аффективные негативных состояния характеры для депрессии и тревожного расстройства.

Снижение BOLD (читайте в прошлых статьях) в таламусе может быть связано с изменений обработки ощущений во время «пика» субъективных эффектов веществ.

ЛСД способствую приливу крови к визуальной части коры и сильнее вовлекает ее в обработку всей имеющейся информации.

Психоделики увеличивают синаптическую пластичность мозга. С этим в том числе связывают эффект «расширения сознания».

Из-за функциональной избирательности только 5% «возбуждающих» нейронов коры активируются психоделиками.

Текущие исследования

60-80% больных депрессией, вызванной терминальной стадией рака, показывали заметное улучшение симптоматики через 6,5 месяцев повторного исследования.

Серотонергические галлюциногены вызывают долгосрочные изменения в поведении и создании.

В совокупности с поведенческой терапией демонстрируют отличные результаты в борьбе с алкогольной и никотиновой зависимостями.

Новый важный регион мозга, где сильно активничают психоделики, клауструм (ограда).

Серотонергические галлюциногены обладают противовоспалительными свойствами

В норме 5-HT рецепторы выполняют провоспалительную роль, но ЛСД и DOI полностью подавляли воспаление, вызванное TNFα (фактором некроза опухоли) в гладких мышцах аорты мышей.

Что не менее интересно, непсихоактивные дозировки, так называемые микродозы также обладают противовоспалительными свойствами. Из конкретных заболеваний это пока показывали на предотвращении астмы у мышей.

В отличие от кортикостероидов, которые действуют как иммунодепрессанты, психоделики избирательно подавляют воспалительные сигнальные пути в нужных тканях. Что важной для той же астмы.

Выводы

  • За действие психоделиков отвечают преимущественно 5-HT2A рецепторы, которые есть во многих тканях организма;
  • Психоделики – потенциальное лекарство для лечение периферийного воспаления (астма, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические расстройства, воспаленный кишечник). При этом вещества оказывают противовоспалительных эффект даже в микродозах.
  • Клауструм (ограда) – раздел мозга, заслуживающий отдельного внимания в будущих исследованиях, в разрезе этой группы веществ;
  • Серотонергические галлюциногены влияют на экспрессию генов. Я не стал в это уходить, так пока все совсем не очевидно.
Поделиться:

Морфин как эндогенный нейромедиатор

Морфин – опиат, который представлять лишний раз не надо. И героин, и кодеин, и современный синтетический опиоиды – это попытка получить положительные эффекты опиатов с минимумом побочных явлений.

Эндогенный морфин и его метаболиты у млекопитающих: история, синтез, локализация и перспективы. Как это часто бывает, вдохновился определенной статьей.

Морфин может быть синтезирован эндогенной как растениями, так и животными. У людей он синтезируется из дофамина. Я не буду показывать всю цепочку синтеза, она показана в исследовании. Важно то, что у млекопитающих важным шагом в этой цепочки синтеза является разложение дофамина до DOPA1 моноамин-оксидазой (МАО). Я не так давно писал про МАО-ингибиторы как антидепрессант. Таким образом МАО-ингибиторы будут мешать эндогенной выработке морфинов. Серьезный повод еще раз вернуться к МАО.

Свое «путешествие» морфин заканчивает в печени. Его метаболиты также имеют определенную активность.

Морфин

Позволю себе скопировать подпись из статьи для удобства особо интересующихся. Localization of endogenous morphine and/or metabolites in adult mouse brain and spinal cord. ACB, accumbens nucleus; AH, Ammon’s horn; AON, anterior olfactory nucleus; BST, bed nucleus of the stria terminalis; CBX, cerebellum; CP, caudate putamen; CTX, cortex; DCO, dorsal cochlear nucleus; DG, dentate gyrus; DR, dorsal raphe nucleus; FN, fastigial nucleus; FS, fundus striati; gl, glomerular layer; GP, Globus pallidus; gr, granular cell layer; HY, hypothalamus; IC, inferior colliculus; INC, interstitial nucleus of Cajal; LV, lateral ventricle; MB, midbrain; mi, mitral cell layer; ml, molecular layer; MR, median raphe nucleus; MY, medulla; ND, nucleus of Darkschewitsch; NDB, nucleus of the diagonal band; NLL, nucleus of the lateral lemniscus; NOT, nucleus of the optic tract; OB, olfactory bulb; OT, olfactory tubercle; P, pons; PAG, periaqueductal gray; PB, parabrachial nucleus; PIR, piriform cortex; pl, purkinje layer; PON, periolivary nucleus; PVT, paraventricular thalamic nucleus; RN, red nucleus; RT, reticular thalamic nucleus; SC, superior colliculus; sgz, subgranular zone; SI, substantia innominata; SNc, substantia nigra pars compacta; SNr, substantia nigra pars reticulata; STN, subthalamic nucleus; SUB, subiculum; TH, thalamus; TSN, triangular septal nucleus; VN, vestibular nucleus; VTN, ventral tegmental nucleus; ZI, zona Incerta. In the spinal cord (lower left), laminae are labeled using roman number.

Это мозг мыши, поэтому кора (CTX) по сравнению с человеческим мозгом кажется неразвитой. CP – это путамен, скорлупа. Судя по всему, именно в этом отделе базальных ганглий и синтезируется морфин. Довольно логично, так как этот отдел известен синтезом различных нейромедиаторов.

Из клеток морфин более всего нашли в астроцитах и ГАМК-нейронах. С астроцитами интересно, так как они сами по себе не могут синтезировать дофамин и опиаты. На текущий момент есть два предположения: катаболизм морфина происходит в астроцитах или в астроциты попадают прекурсоры, из которых эти клетки синтезируют морфин.

ГАМК-нейроны (отвечают за процессы торможения) – самые распространенные нейроны в ЦНС. Опиаты логично ложатся на тормозящую функцию ГАМК-нейронов.

Из периферийных тканей морфин обнаружили в надпочечниках, что говорит о роли эндогенных опиатов в борьбе со стрессом.

Эндогенный морфин. Потенциальные эффекты

Концентрация морфина в ЦНС при терапевтическом использовании находится в пределах микроМ, а концентрация эндогенных опиатов наноМ или пикоМ, поэтому сложно экстраполировать известные эффекты высоких концентраций на эндогенные.

Можно говорить о влиянии эндогенных опиатов на стресс, функции анальгетика, о функции иммунодепрессанта и, судя по всему, это нейромедиаторы.

Когда у мышей повышали концентрацию эндогенного морфина, то у них ухудшалось запоминание (приобретение памяти/воспоминаний) и консолидация памяти. Морфин способствовал регенерации синапсов и аксонов у раненых мышей. Плюс некоторые исследования говорят о подавление нейрогенеза в субгранулярной зоне. В целом имеем починочно-тормозящую функцию.

Шизофреники часто заметно менее чувствительны к боли и имеют повышенную концентрацию эндогенных опиатов. Я был удивлен, когда увидел данные об использовании налоксона и налтрексона (как бы антагонисты опиоидных рецепторов) для лечения шизофреников.

У пациентов с болезнью Паркинсона бывают гиперчувствительность к теплу / холоду. Эти симптомы улучшались после получения L-DOPA, прекурсора дофамина, а заодно и далекого пре-прекурсора морфина.

Сказать особое нечего, потому что поле несильно паханное.

Выводы:

  • Морфин и его метаболиты синтезируются эндогенно из дофамина по довольно долгой цепочке реакций;
  • МАО-ингибиторы подавляют, таким образом, синтез эндогенных опиатов, так как расщепление дофамина ферментом МАО – необходимый этап синтеза морфина у животных;
  • Морфин отвечают всем признакам нейромедиаторов за исключением весьма избирательного потребления/синтеза эндогенных опиатов в нервной системе: астроциты, некоторые виды ГАМК-нейронов;
  • Потенциальные функции: анальгетик, ответ на внешний стресс, иммунодепрессант. Торможение и восстановление в ущерб общему «КПД» нервной системы;
  • Это еще один кусочек пазла здоровья, особенного психического, который придется учитывать.

P.S. Надеюсь, что не нужно упоминать, что морфин как и все опиаты – наркотик. Это слово очень часто упоминается ко всем запрещенным веществам без разбору, но только опиаты являются настоящими наркотиками. От экзогенных форм лучше держаться как можно дальше.

Поделиться:

Ацетилцистеин, глутатион, мозг и кето

Ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC) – известное муколитическое (разжижающее мокроту) средство. Потенциал молекулы, как всегда, зачастую выходит за пределы написанного в графе «показания». Коснемся в том числе и психики, и кето, и бактериальной микрофлоры.

Ацетилцистеин создали в 60-х годах, и его изначально использовали как муколитическое вещество для больных цистическим фиброзом. Цистеин нарушает дисульфидные связи гликопротеинов мукозы. Сложность была в том, что цистеин слишком быстро окислялся и пероральные формы чистого L-цистеина были неэффективны. Ацетилирование N-терминала цистина сделала молекулу более стабильной.

Также ацетилцистеин является лекарством для борьбы с токсичностью ацетоминофена (парацетамола). Ацетоминофен [в больших дозировках] приводит к истощению распространено (ммоль) клеточного антиоксиданта глутатиона (GSH). И положительный эффект NAC связан с тем, что он помогает восстановить уровень глутатиона.

Как видно из рисунка выше, не только уровень цистеина ограничивает синтез глутатиона. Еще 2 важных элемента: ферменты, синтезирующие аминокислоты, и общие процессы окисления-восстановления клетки, которые регулируют синтез глутатиона. Сам по себе трипептид глутатиона почти не проходит сквозь ЖКТ, поэтому ацетилцистеин – косвенное решение проблемы истощения GSH.

Напомню, что глутатион – один из основных клеточных барьеров в борьбе с реактивными видами кислорода [и азота]. Ацетилцистеин сам по себе довольно слабый антиоксидант. Его антиоксидативные свойства объясняют восстановлением GSH.

NAC соединяется с тяжелыми металлами, например, с ртутью. Затем эти хелаты ртути попадут в почки, где могут нанести вред. Потенциал NAC в борьбе с токсичностью металлов еще не был представлен в исследованиях в достаточной степени.

Ацетилцистеин снижает аффинитивность рецепторов TNF провоспалительным цитокинам (TNFα, IL-1β, IL-6). Хотя подобные данные были in vitro и в больших концентрациях NAC, поэтому потенциал вещества в аутоиммунных историях не до конца ясен.

Принятие диабетиками 2 типа NAC вместе с аргинином снижало артериальное давление на 5.

Ацетилцистеин и мозг[2]

Глутатион (синтезируется в печени), судя по всему, не пересекает гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и не попадет в мозг напрямую. GSH высвобождают астроциты. Синтез нейронами глутатиона принято считать моделируемым выбросом GSH астроцитами. Клетки нейроглии содержат большую концентрацию глутатиона, чем нейроны.

Ацетилцистеин успешно проникает через ГЭБ, поэтому логично изучить его потенциальную роль в различных патологиях, связанных с работой ЦНС (психические заболевания, зависимости как самые очевидные кандидаты).

ацетилцистеин

Сверху вниз рисунка. Повышается активность цистеин-глутамат антипортера, что приводит к активации части глутаматовых рецепторах, отвечающих за процессы торможения, и приводит к высвобождению дофамина. Ацетилцистеин, как уже упоминалось выше, снижает активность провоспалительных цитокинов и является прекурсором глутатиона. Принято считать, что эти действия приводят к пролиферации клеток (что для нейронов особенно важно), стимулируют синтез факторов роста и способствуют прорастанию аксонов.

Ацетилцистеин способствует регуляции клеточного и внеклеточного уровня глутамата. Когда мы читаем глутамат и модулирование глутаматергической системы, то сразу надо думать об эпилепсии. В небольших дозах NAC имеет эффект антиконвульсанта, в случае передозировки – проконвульсанта. Поэтому эпилептику надо быть аккуратнее с приемом NAC.

Глутатион самом по себе усиливает реакцию NMDA-рецепторов на глутамат.

Ацетилцистеин способствует к выбросу дофамина нейронами базальных ганглий (полосатого тела). В огромных дозах NAC эффект обратный. Глутатион тоже способствует выбросу NAC.

Следующее, что мы должны подумать, когда слышим глутамат, NMDA-рецепторы и дофамин – это зависимости и обсессивно-компульсивный спектр расстройств. Так как все описанные качества должны способствовать избавлению от зависимостей. Исследования есть по никотину, марихуане, кокаину. Там нам ацетилцистеин в дозировках в среднем 2400 мг в день способствовал улучшению симптоматики.

Из компульсивных расстройств есть данные по пристрастию к азартным играм, трихотилломании / навязчивому прихорашиванию. Дозировки в районе 1800 мг в день также приводили к улучшению симптоматики.

С шизофрениками всё несколько сложнее. У них в одних отделах мозга гиперактивные дофаминовые рецепторы и повышенная концентрация дофамина, в других (особенно в коре) пониженная. Также у них как правило снижена концентрация глутамата в коре. Также у шизофреников как правило снижен уровень глутатиона. В двух имеющихся исследованиях по теме NAC приводил к улучшению симптомов шизофрении.

Ацетилцистеин, бактерии, митохондрии и кетогенная диета [3, 4, 5]

С бактериями и грибами Candida все просто. NAC подавляет их биопленку (клеточную стену) и/или не дает ей формироваться. Что делает их более уязвимыми.

С митохондриями и кето куда интереснее. Как помните, кетоз приводит к росту (в данном случае это хорошо) производства реактивных видов кислорода и к обратному подавлению комплекса I дыхательной цепи митохондрий. Страдают при этом в первую очередь цистеиновые белки[5].

Поэтому ацетилцистеин – это способ поскорее адаптироваться из кетоза обратно на углеводную диету. Также NAC в какой-то мере поможет противостоять зависимости от быстрых сахаров.

Если мы говорим о продуктах, то источник NAC – свинина, в первую очередь.

Выводы:

  • Ацетилцистеин – эффективный способ доставлять цистеин до клеток (в том числе мозга);
  • Основное применение сейчас: разжижение мокроты и борьба с токсичность парацетамола;
  • NAC способствует восстановлению уровня основного клеточного антиоксиданта глутатиона;
  • NAC может проникать через ГЭБ и способствовать выработке астроцитами глутатиона;
  • Ацетилцистеин обладает потенциалом в лечении зависимостей и психических расстройств;
  • В конце кето-диеты NAC поможет вам восстановить цистеиновые белки подавленного комплекса I дыхательной цепи переноса электронов, то есть вы быстрее адаптируете к углеводной пище;
  1. Existing and potential therapeutic uses for N-acetylcysteine: the need for conversion to intracellular glutathione for antioxidant benefits
  2. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action
  3. N-acetylcysteine Inhibits and Eradicates Candida albicans Biofilms
  4. N-Acetyl-L-Cysteine Affects Growth, Extracellular Polysaccharide Production, and Bacterial Biofilm Formation on Solid Surfaces
  5. Cysteine-mediated redox signalling in the mitochondria

 

Поделиться:

Бензодиазепины. Введение и фармакология

Бензодиазепины (далее бензо, BZD) – популярные противотревожные средства. К сожалению, один из самых популярных сегментов «аптечной наркомании». По данным Ipsos Comcon, которыми со мной делились, из 100% продаж по крайней мере некоторых препаратов из BZD только 20% приходятся на рецепты врачей, остальное – самоназначение обычными людьми.

Люди, потребляющие бензодиазепины по самоназначению, как правило не имеют медицинского образования и плохо представляют долгосрочные и краткосрочные риски применения тех или иных молекул. К чести аптечных сетей надо сказать – не смотря на полное попустительство при отпуске лекарств по 107 форме, рецепт на бензодиазепины всё же спрашивают и без него почти не выдают. Но, как правило, можно договориться, показав фото рецепта на смартфоне, купить по интернете в «серой» аптеке или прийти в несетевую аптеку с провизором-пофигистом. Некоторые зависимые от BZD даже подделывают визитки компаний-производителей. В общем способов много. Также не стоит забывать про DarkNet, где Xanax (читается «занекс», а не «ксанекс», МНН алпразолам) и другие бензодиазепины купить несложно.

Перед тем как говорить про риски, хочется разобраться с тем как эта группа веществ работает и какие могут быть параметры оценки той или иной конкретной молекулы с точки зрения снижения рисков.  Поэтому заметка будет в значительной мере про фармакологию и в меньшей про последствия и конкретные вещества (о которых напишу отдельно).

Содержание заметки примерно такое:

  • Фармакология BZD;
  • Критерии оценки безопасности препарата из этой группы;
  • Еще раз о тормозящей функции ГАМК

Бензодиазепины – [аллостерические] модуляторы А-рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (далее ГАМК, GABA). ГАМК-А рецептор – селективный канал ионов хлора (Cl).

ГАМК – самый распространенный нейротрансмиттер в центральной нервной системе, значительные концентрации есть как в коре, так и в лимбической системе. ГАМК [в целом, дополнил бы я автора статьи по ссылке ниже] выполняет тормозящую функцию, снижает возбуждение нейронов.

GABA-A рецептор состоит из 5 частей, у каждого из которых есть изоформы. У ГАМК-А рецептор состоит из двух α частей, двух β частей и одной γ части. У каждого комплекса есть 2 участка связывания для гамма-аминомасляной кислоты и 1 место для связывания BZD, которые связываются в специальном «кармане» на стыке α и γ частей. У α части есть изоформы 1, 2, 3 и 5 с гистидиновыми остатками, высоко аффинитивными бензодиазепинам. У ГАМК-А рецепторов есть изоформы с 4 и 6 с аргининовыми остатками, которые не аффинитивны BZD.

Бензодиазепины приводят к конформационным изменениям ГАМК-А рецепторов, повышая их аффинитивность гамма-аминомасляной кислоте. Эти изменения, в свою очередь приводят к изменению [открытию] каналов иона хлора.

бензодиазепины

Хлор попадает внутрь нейрона, что его гиперполяризует (увеличивает потенциал его мембраны, -mV). Больший (более высокий) потенциал мембраны нейрона мешает ему взаимодействовать с окружением (передавать возбуждением). Таким образом ГАМК приводит к торможению нейронов, а бензодиазепины усиливают связь ГАМК и ГАМК-А рецепторов нейронов. Для наглядности есть еще пара картинок с пояснениями в конце заметки.

У α частей различают 2 изоформы, и это различие имеет большое клиническое значение:

BZ1 (α1 изоформа) – рецепторы сконцентрированы в коре, таламусе и мозжечке, отвечают за седативные эффекты, антероградную амнезию и за некоторые антиконвульсантные эффекты диазепама; 60% ГАМК-А рецепторов содержат α1-изоформу

BZ2 (α2 изоформа) – рецепторы, отвечающие за анксиолитические (транквилизирующие) и с миорелаксирующие эффектами; находятся в лимбической системе, моторных нейронах, дорсальных ядрах спинного мозга.

Перед финализацией критериев оценки BZD, хочется упомянуть, что условно безопасной считается повторная доза через 5 периодов полувыведения молекулы. Более частое назначение должно быть тщательно взвешено, так как будет приводить к аккумуляции вещества.

Большая часть бензодиазепинов выводятся через окисление ферментами цитохрома P450 (первая фаза), затем конъюргируются с глюкоронидом (вторая фаза) и выводятся с мочей. Некоторые бензодиазепины имеют активные метаболиты, что тоже нужно учитывать.

Бензодиазепины, критерии оценки:

  • Аффинитивность BZ1 и BZ2 рецепторам (определяем фармакологический эффект и его силу);
  • Липофильность молекулы (скорость действия);
  • Период полувыведения и наличие активных метаболитов (продолжителность действия, время между приемами)

Для анестезии больше подходит липофильный препарат, аффинитивный BZ1, где потеря краткосрочная памяти будет желаемым эффектов; для начала лечения тревожного расстройства (как препарат первого выбора): неаффинитивный BZ1, слабо аффинитивный BZ2, которого действия, средней или высокой липофильности.

 

Думаю, что не стоит пока писать о конкретных препаратах. Тем более, что описанная схема торможения нейронов подходит вообще для всех анксиолитиков.

Тогда еще раз о том как ГАМК приводит к торможению нейронов

Присоединение ГАМК к ГАМК-А рецепторы приводит к открытию Cl- ионного канала. Это влечет за собой гиперполяризацию нейрона (рост отрицательного заряда потенциала его мембраны), что снижает возможность нейрона передавать возбуждение, таким образом играя тормозящую функцию.

Различные фазы поляризации нейрона в картинке для наглядности.

Benzodiazepine Pharmacology and Central Nervous System–Mediated Effects

Поделиться:

Моклобемид и лечение депрессии

Моклобемид – антидепрессант, относящийся к [обратимым] ингибиторам моноаминоксидазы (MAOI).

Мои мысли о флоуксетине органично вылились в поиск альтернативы.

Принятие антидепрессанта – это всегда взвешенный выбор ВРАЧА, сравнивающего потенциальные бонусы и риски. Современное «офисное» увлечение антидепрессантами, бензодиазепинами и барбитуратами я не понимаю. Если мы говорим про «бензо», то только 20% продаж относятся к врачебной выписке. Все остальное – личное применение людей, которые не представляют возможные риски принятия той или иной молекулы. Любой сильнодействующий фармакологический эффект имеет свою биологическую цену. Что я ранее показывал на примере СИОЗС и в частности флоуксетина: их принятие эмоционально притупляет людей, в долгосрочной перспективе снижает чувствительность рецепторов серотонина/дофамина.  Это можем спровоцировать импульсивное поведение – просто посмотрите статистику процента «школьных стрелков» в США, которые были на антидепрессантах.

Со слоном в комнате закончено. Не портите себе здоровье сами – дайте сделать это врачу. Депрессия может быть не связана с низким уровнем серотонина.

Механизм действия трициклических антидепрессантов таков, что эти молекулы блокируют транспортные белки серотонина/норадреналина и в меньшей степени дофамина, что повышает синаптическую концентрацию этих аминов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI) делают тоже самое, но только с транспортными белками серотонина (реже, как флоуксетин, и дофамина). SSRI появились позже, они считаются столь же эффективными, но значительно более безопасными при длительном применении. Хотя более безопасными, чем трициклические, не значит совсем безопасные. SSRI работают в основном через 5HT1A рецепторы, связанными с лимбической системой, эмоционально притупляя человека, делая его менее чувствительным ко внешним и внутренним раздражителям.

Есть и другие механизмы повышения концентрации серотонина. Моноамины, в частности серотонин, расщепляет фермент моноаминоксидаза (MAO), который можно подавить. Плюс такого механизма – это отсутствие эмоционального притупления. Важно сразу же оговориться, что для пациентов с депрессией такое «притупление» эмоций может быть спасительным и возвращающим к полноценной жизни. Поэтому это всегда cost-to-benefit вопрос для лечащего врача.

Моклобемид является ингибитором МАО. Причем обратимым. Это важно по той причине, что МАО расщепляет в том числе такой амин как тирамин, находящийся в большом количестве продуктов: ферментированные продукты (сыр, ферментированное мясо, квашеные овощи), шоколад, кофе, сметана, йогурт, азиатские пасты (паста из креветок, мисо, соевый соус) и другое. Необратимое подавление МАО может привести к отравлению тирамином. Моклобемид вплоть до очень высоких дозировок не вызывает такой проблемы.

Теперь мы подобрались к клинической эффективности и нежелательным явлениям. В этом нам поможет обзорная статья 2003 года: Моклобемид: терапевтическое применение и клинические исследования.

моклобемид

Как видим, моклобемид также эффективен как имипрамин (один из основных трициклических антидепрессантов) и менее эффективен, чем кломипрамин. Но последний очень мощный препарат с более сильным не только действием, чем у имипрамина, но более серьезными нежелательными явлениями.

Как видим, моклобемид особенно хорош для дистимии (более легкая форма депрессии) и для двойной депрессии (когда более тяжелая форма депрессии сменяет более легкую, хотя термин устаревший).

Относительно процента эффективности вопросов в общем то нет. В виду того, что депрессия – совокупность симптомов, зачастую имеющих разную этиологию. Эффективность вполне сравнима с SSRI.

На отмену пациенты реагируют как и при плацебо (у 28% «синдром отмены).

Серотонинового синдрома, используя моклобемид, сложнее добиться, чем при использовании СИОЗС и трициклических антидепрессантов.

По данным производителя, нежелательные клинические явления наблюдаются лишь у 0,2% пациентов (выбора из 780 тысяч). На практике НЯ в легкой форме встречаются до 50% случаев.

Моклобемид, как и другие антидепрессанты, проконвульсант.

Также крайне важно отметить, что нарушение половой функции не характерно для моклобемида, в отличие от того же флоуксетина. В частности, аноргазмия – частый побочный эффект СИОЗС.

Более того, одно из исследований говорило о гиперсексуальности и полиоргазмии у пациентов, принимающих моклобемид.

Выводы о моклобемиде:

  • Моклобемид не менее эффективен, чем SSRI и трициклические антидепрессанты;
  • Тираминовая токсичность возможно только при регулярных дозировках от 900 дважды в день (обычно это 150/300);
  • Моклобемид не притупляет эмоционально людей, так как у него нет избирательной аффинитивности 5HT1A рецепторам и работает он по другому принципу;
  • В целом нежелательные явления менее серьезные, чем у SSRI и трициклических антидепрессанты;
  • Отдельно стоит напомнить про то, что моклобемид не подавляет сексуальную функцию и не приводит к аноргазии; в некоторых случаях препарат может привести к гиперсексуальности и полиоргазмии.

Предлагаю вернуться к российской действительности. У нас этого препарата на полках аптек нет. Подробностей не знаю.

Завершить заметку я хочу составлением своего ТОП-3 антидепрессантов выбора:

  • Солнце. Терапия светом подавляла активность SERT (транспортный белок серотонина) без какой-либо фарм-поддержки. Депрессию можно рассматривать как реакцию нашего мозга на раздражения внешней среды. И смена среды (на большее количество солнце) кажется мне решением №1.
  • Псилоцибиновые грибы или [реже] MDMA вместе с поведенческой терапией. Оба вещества запрещены в России. Идет 3-я фаза клинических исследований (дальше уже продажа). Пока результаты очень впечатляющие.
  • Мягкий антидепрессант МАОИ-ряда. Например, моклобемид.

Из моего топ-3: 1 – только юга России или заграница, 2 – это у нас уголовно наказуемое, 3 – нет в продаже в аптеках, только если из Европы по почте заказывать (легально); Такой вот топ-3 без особой привязке к местной реальности.

P.S. Моклобемид (чаще всего под брендом аурорикс) офф-лейбл используется для фармахуаски (“химической” аналогии айваски), где моклобемид используется как МАО-ингибитор, не дающий МАО расщеплять N,N-диметилтриптамин (DMT), тоже запрещенная у нас молекула, не смотря на ее эндогенное наличие.

Поделиться:

Флоуксетин и дофамин. Неочевидная связь

Флоуксетин – селективный ингибитор обратного захвата сетонина, СИОЗС, SSRI. Американцы знают препарат под торговой маркой Prozac. Довольно известное средство для лечения депрессии. Мой интерес к взаимодействию флоуксетина и дофамина возник около недели назад. Знакомая, которая 2 года принимает флоуксетин, прислала картинки, которые ей нравятся. Давайте посмотрим.

флоуксетин

Мне эти картинки показались статичными и безжизненными.  Если помните мою заметку про дофамин, чувство времени и базальные ганглии, то там я говорил, что у шизофреников жизнь часто сливается в серую застывшую картину. Тогда я разобрал почему сниженный дофамин приводит в застывшей картинке, а сейчас давайте порассуждаем на тему того, почему к серой.

Также хорошо помнить работы Волша. Что депрессия – коллекция симптомов, которые проявляются длительное время. За этими симптомами необязательно стоит низкий серотонин, как показал Волш. К типологии депрессий по Волшу я вернусь позже. Для нас сейчас важно то, что не одним серотонином «жива» депрессия.

Оказалось, что флоуксетин повышает экстраклеточную концентрацию дофамина в префронтальной коре. На самом деле, это никак не противоречит низкому дофамину. Скорее это похоже на алкоголизм. Мы получаем резкое высвобождение дофамина, а затем попадаем в «дофаминовую яму» и нарушаем работу дофаминергической системы.

Не удивительно, что довольно быстро я нашел подтверждение своей догадки. Флоуксетин снижает способность D2-рецепторов связываться с дофамином.

Теперь давайте сложим 2 + 2. SSRI работают через 5HT1A рецепторы. Через лимбическую систему («мозг рептилий»), притупляя эмоциональную чувствительность. Низкий дофамин способствует проявлению поведения, которое приводит к высвобождению дофамина, dopamine seeking behavior. Например, случайный секс. Что, в общем то, с данной пациенткой и происходит.

С цветом я тоже нашел косвенные подтверждения. Шизофреники (читайте низкий дофамин) хуже различают цвета. И прямое доказательство. Дофамин играет одну из ключевых ролей в различении цветов.

Более того, мужчину флоуксетин может сделать гомосексуалистом. Но это уже совсем другая история.

Вопрос ко врачу в следующем: достоин ли флоуксетин с такими серьезными побочными эффектами быть хронически принимаемым лекарством от депрессии? Для меня ответ: скорее нет, чем да.

Поделиться:

Псилоцибин и СИОЗС. Сравнение эффектов

Псилоцибин – запрещенное к обращению в России галлюциногенное вещество, содержащееся в псилоцибиновых грибах.

С фармакологической точки зрения оно относится к так называемым серотонергическим галлюциногенам, связывается в основном с серотониновыми 2А рецепторами (5HT2AR, где 5HT – серотонин, 2А – наименование, R – рецептор).

Хочу обратить ваше внимание на статью Кархарта-Харриса The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs: Past, Present, and Future. Кархарт-Харрис небольшая рок-звезда этой части научного сообщества он смог в Имперском колледже Лондона провести исследования по эффектам псилоцибина и ЛСД на различные отделы мозга.

Псилоцибин проходит разные стадии исследования для лечения депрессий терминальных больных (раковых), зависимостей (алкоголь, табак) [1, 2]. Исследования славятся очень интересными результатами и очень маленькой выборкой. Последнее – следствие того, что подобные исследования во многом финансируют частные лица (обычные люди), а не государственные гранты.

В данной статье Кархарт-Харрис сравнил эффекты пост-синаптического функционирования 5HT2A и 5HT1A рецепторов. Первые активно задействуют серотонергические галлюциногены, вторые – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI), стандарт в фармакологическом лечении депрессии. Мы помним скрининги Волша, что только у части депрессивных людей низкий серотонин. У некоторых он даже избыточный. И что SSRI нельзя давать людям с избытком метиловых групп в организме. Заметная часть стрельбы в американских школах была открыта overmethylated подростками под SSRI.

псилоцибин и сиозс

Рисунок, как говорят американцы, self-explanatory. СИОЗС работают через лимбическую систему, псилоцибин через кору. СИОЗС притупляют отклик лимбической системы, псилоцибин вносит энтропию (хаос) в работы коры, подавляя гиперактивные отделы-фильтры, в частности Default Mode Nework.

Принятие псилобицина приводит к более свободному и нетривиальному мышлению (в том числе за счет эффекта “смерти эго”), SSRI снижают стресс, агрессию и тревогу.

В итоге СИОЗС эмоционально притупляют человека, в то время как псилоцибин повышает эмоциональную связь человека с окружающим миром и облегчает высвобождение эмоций. Потому что это кора со своими “современными” функциями обратной связи, а СИОЗС – лимбическая “древняя” система.

Завершаю заметку цитатой самого Кархарта-Харриса: “На мой взгляд, если науке будет разрешено прогрессировать без вмешательства политики, что мешало ей в прошлом, псилоцибин с психиатрической поддержкой будет ранним лечением депрессии”.

В конце хочу еще раз напомнить, что псилоцибин запрещен к обращению на территории России и что его нельзя смешивать с SSRI, можно получить серотониновый синдром.

Ссылки по теме:

 

  1. Potential Therapeutic Effects of Psilocybin
  2. Therapeutic Applications of Classic Hallucinogens
Поделиться:

Митохондрии и нейротрансмиттеры

Митохондрии – сенсор клетки, датчик окружающей среды. Данную формулу я воспринимаю как факт. Факты неплохо иногда проверять. Мое предположение состояло в том, что функция митохондрий должна влиять на активность нейротрансмиттеров. Не стресс – изменение экспрессии ДНК через эдноплазматический ретикулум – разные сигнальные пути – адаптация. А прямо и топорно, плохо митохондриям – что-то не так с нейротрансмиттерами.

Долго искать не пришлось. Уже цитируемый мной Мартин Пикард с коллегами опубликовал в PNAS статью «Митохондриальная функция модулирует нейроэндокринный, метаболический, воспалительный и транскриптоный ответ на сильный физиологический стресс». Начну с картинки.

митохондрии

Взяли несколько групп мышей. И разными хитрыми способами подавили им часть функции митохондрий, затем заставили заниматься и смотреть уровень всего чего хотели до и после.

  • WT – нормальные мыши
  • ND6 – подавленный на 29% комплекс 1 мутацией мтДНК;
  • COI – подавленный на 40% комплекс 4 мутацией мтДНК;
  • ANT1 – подавили аденин нуклеодит транслокатор 1 (кодируется клеточной ДНК, передает АТФ из матрикс в цитозоль клетки);
  • NNT – нуклеотид трансгидрогеназа (кодируется клеточной ДНК, отвечает за некоторые восстановительные процессы в митохондрии).

Было 2 когорты тестирования: физический стресс 30 минут – 90 минут восстановления или 60 минут физического стресса

Во всех группах, кроме NNT (но там свои проблемы, не будем вдаваться в детали), концентрация контикостерона (аналог кортизола у человека) была выше, чем у WT (группой с нормальными митохондриями. Это говорит о связи митохондрий с осью Гипоталамус-Гипофиз-Надпочечники (HPA Axis). Можно говорить о взаимных связях митохондрий с симпатической и парасимпатической нервной системой.

Вот ради чего я и затевал чтение этой статьи. Налицо дисбаланс уровня нейтротрансмиттеров у групп с пораженными митохондриями по сравнению с нормой. Исследователи довольно обстоятельно разбирают каждый случай. Мне же достаточно того, что функция митохондрий влияет как минимум на концентрацию нейротрансмиттеров.

Также митохондриальная функция влияла на уровень глюкозы и триглицеридов во время стресса и на скорость прихода показателей в норму.

Стрессовый уровень аминокислоты также был разные в каждой «дефектной» группе и отличался от нормы.

Тоже самое с провоспалительными цитокинами (IL-6) и экспрессией генов (но это ожидаемое).

Итог

Все верно, митохондрии – сенсор окружающей среды (энтропии, если хотите отсылки к книге «Что такое жизнь?» Шрёдингера). Их функция прямо влияет как на ось Гипоталамус-Гипофиз-Надпочечники (и далее везде), так и на уровень нейтротрансмиттеров.

Поделиться:

Кетогенная диета и нервная система

Кетогенная диета – высоко жировая диета, когда большая часть органов и мозга начитают питаться не глюкозой, а жировыми кислотами и кетонами. Коппел и Свердлов опубликовали в журнале нейрохимии обзорное исследование «Нейрокетотерапия: современный взгляд на вековую терапию». Как всегда, в конце выводы для тех, кому не очень интересно читать нюансы биохимии.

История кетогенной диеты

Еще Гиппократ рекомендовал лечить эпилепсию голоданием. Исторически было хорошо известно, что продолж

ительное голодание снижает частоту и силу припадков. Вспомните картину «Преображение» Рафаэля, где справа внизу картины нарисован мальчик, у которого заканчивается приступ. Можно только поражаться мастерству Рафаэля, потому что он изобразил мальчика, выходящего из конвульсий, то есть исцеленного. Это эпизод из 17 главы Евангелия от Матфея, как раз где есть по-библейски глубокая фраза «если вы будете иметь веру с горчичное зерно и скажете горе сей: “перейди отсюда туда”, и она перейдет; и ничего не будет невозможного для вас». К Иисусу подошел мужчина и попросил исцелить «бесноватого» отрока. Иисус его исцелил, а на вопрос как ответил: «сей же род изгоняется только молитвою и постом». Традиционно это считается описанием лечения эпилепсии.

Кетогенная диета появилась как имитация эффектов голодания на эпилепсию, но без сильно

 

катаболической части, которая неизбежно сопровождает продолжительное голодание.

С изобретением антиконвульсантов популярность кетогенной терапии сначала упала, но с 90-х ее популярность начала возвращаться. Был даже снят телефильм «Не навреди» о ребенке-эпилептике, не реагирующим на лекарства. Сейчас кето-диета используется в первую очередь для лечения устойчивой лекарствам эпилепсии, для снижения дозировок и, соответственно, снижения побочных эффектов антиконвульсантов (вроде вальпроевой кислоты).

Кетогенез

У млекопитающих к кетозу приводит продолжительное голодание. В результате снижается концентрация инсулина в крови и повышается концентрация глюкагона. Активность глюкагона приводит к гликогенезу (расщеплению гликогена до глюкозы) и глюконеогенезу (синтезу глюкозы из белков и в меньшей степени жиров). Снижение инсулина способствует липолизу белой жировой ткани, что приводит к увеличению концентрации жировых кислот и бета-оксидации.

Бета-оксидация жировых кислот происходит в печени, где создается много ацетил-КоА. Как только количество ацетил-КоА начинает превышать способности цикла Кребса его «переработать», ацетил-КоА уходит на другие нужды: синтез холестерина или кетогенез.

2 молекулу ацетил-КоА объединяются ферментом тиолазой в ацетоацетил-КоА. Затем добавляется третья молекула ацетил-КоА и получается бета-гидрокси-бета-метилглюкарил-КоА (HMG-CoA), реакция проводимая ферментом HMG-CoA синтазой. Реакция HMG-CoA синтазы – ограничивает скорость химической реакции в кетогенеза. HMG-CoA лиаза освобождает две углеродные группы с созданием одной молекулы ацетил-КоА и одной молекулы ацето-ацетата. Ацето-ацетат – первое кетоновое тело, создаваемое во время кетогенеза. Далее ацето-ацетат восстанавливается с помощью NADH и бета-гидроксибутират дегидрогеназы 1 (BHD1) до самого распространенного кетонового тела в нашем организме – бета-гидроксибутирата. Схематически это отображено на рисунке ниже.

Дефицит HMG-CoA лиазы предотвращает кетогенез. При продолжительном голодании дефицит этого фермента приводит к патологическому состоянию гипогликемии и низкой концентрации кетонов одновременно. Это состояние часто ассоциируется с приступами.

Небольшая часть ацетоацетата без участия энзимов теряет углеродные группы (декарбоксилирование) и превращается в ацетон. Ацетон токсичен в больших количествах. В печени конвертируется через метилглиоксальный путь. Так как ацетон крайне летучий, то есть уровень его производства превышает способность печени его конвертировать, то он выделяется через дыхательную систему. В итоге ацетон не достигает заметной концентрации во время кетогенной диеты или голодания.

Синтез бета-гидроксибутирата (BOHB) и ацетоацетата дает 2 молекулы ацетил-КоА и оксидацию NADH.

Кетоны в организме синтезируют гепатоциты и астроциты. В ответ на повышение жира в диете астроциты начинают синтезировать кетоны, обратная связь через вентромодальные нейроны гипоталамуса. Напомню, что есть астроцито-нейронный лактатный шатл (ANLS), когда астроциты перерабатывают глюкозу в лактат и отправляют его в нейроны. Вспоминайте идеи Добромыльского.

Кетолиз

После синтеза в печени монокарбоксильные кислотные транспортеры высвобождают кетоны в кровь, и те становятся доступными органам. После пересечения ГЭБ [транспортеры] MCT 1 и 2 доставляют кетоны в астроциты и нейроны соответственно. Кетоны протаскиваются через цитоплазму в митохондрии, где их и перерабатывают. Переработка кетонов похожа на обратный порядок их создания, но есть некоторые отличия.

В частности, для расщепления ацетоацетата нужен фермент сукцинил-КоА:3-кетокислота трансфераза (SCOT). В гепатоцитах печени отсутствует этот фермент. Гепатоциты печени могут создавать, но не могут потреблять кетоны. Что и объясняет особую роль в печени в кетогенезе.

Схема расщепления кетонов указана на рисунке выше. Все заканчивается в цикле Кребса и дыхательной цепи переноса электронов.

Кетоны сами по себе подавляют гликолиз и стимулируют окислительное фосфорилирование. Так как окисление бета-гидроксибутирата до ацетоацетата сопровождается восстановлением NAD+ до NADH, это само по себе питает комплекс 1 и снижает потребность в глюкозе.

Также кетоны доставляют углерод в цикл Кребса, тем самым повышая его анаплероз (наличие субстратов для каскадных реакций цикла).

Кетоны способствуют синтезу гамма-аминомасляная кислоты (GABA) из глутамата. Также ацетил-КоА в соединении с холином (допустим, из яиц) приводит к синтезу ацетилхолина. Поэтому кетоны влияют не только на биоэнергетику, но и на уровень нейротрансмиттеров.

Кетоновые тела и функция митохондрий

Кетогенная диета усиливает экспрессию белков дыхательной цепи и разобщающего белка 1 (UCP 1, термогенин). Что способствует «бурению» жировой ткани, переключая поток электронов с создания АТФ на генерацию тепла. Также повышенная вытечка протонов в матрикс смягчает генерацию реактивных видов кислорода и азота, позволяя избегать гиперполяризации.

Экспрессия UCP4 и UCP5 увеличилась у крыс в 1,5 раза во время кетоновых добавок. У нейронов экспрессия UCP4 была наиболее сильна, у астроцитов наименее. Кетогенная диета повышает экспрессию UCP4 и UCP2 в гиппокампальной зубчатой извилина крыс, что защищало животных от негативных эффектов химических ингибиторов комплекса 1 и комплекса 2.

Если коротко, то кетоны имеют нейрозащитный эффект с помощью повышения экспрессии разобщающих белков (UCP). Предположительно в этом задействован сигнальный путь Nf-Kb (эн-эф-каппа-би) и увеличенное производство АТФ через поток электронов на комплекс II.

Кетогенная диета воздействует на RONS не только регуляцией экспрессии разобщающих белков. У крыс через 3 недели кето-диеты повышался уровне глутатиона (мощный клеточный антиоксидант). Предположительно за счет влияния на фермент глутамат цистеин лигазу (GCL), чье количество ограничивает синтез глутатиона.

Относительно самих реактивных видов, как помните, кетогенная диета изначально повышает их производство, что активирует сигнальные пути реакций на оксидативный стресс (Nrf2).

Кето-диета питает различные белковые структуры, что в одном из исследований приводило к росту количества митохондрий в гиппокамальной зубчатой извилине крыс. Хотя не совсем ясно за счет чего это произошло: усиление биогенеза митохондрий, снижения митофагии, комбинации обоих или чего-то еще.

Кетоновые тела и посттрансляционная модификация белков

Бутират способствует ацетилированию гистонов. Повышенные уровни бета-гидроксибутирата подавляют гистон деацетилазы 1, 3 и 4 и повышают ацетилирование гистоновых «хвостиков». Ацетилирование усиливает экспрессию генов, связанных с FOXO3A (фоксо три) белком. Нарушения функции этого белка связаны с туморогенезом, ростом опухолей. Один из генов, зависимых от FOXO3 – тот, которые регулирует активность марганец супероксид дисмутазы (MnSOD) и каталазы, которая дисмутирует О2 супероксид.

Также кетоны модифицируют остатки лизина со схожим эффектом.

Кетоновые тела и экстраклеточные сигналы

Помимо усиления сигнальной экстраклеточной функции, BOHB может функционировать как экспраклеточный рецепторный лиганд. В частности, BOHB является агонистом HCA2-рецепторов, они же GPT 109A. Опуская детали, это приводит к подавлению сАМФ (циклический аденозин монофосфат), который связан с производством про-воспалительных цитокинов. Грубо говоря, кетогенная диета обладает противовоспалительным эффектом, что экспериментально подтверждено и есть понимаемый механизм этого эффекта.

Также бета-гидроксибутират является агонистом GPR41 рецептора (он же FFA3). Что подавляет активность симпатической нервной системы, в основном в симпатических ганглиях.

Кетогенная диета и BDNF

Кето-диета усиливает экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF). То есть способствует пролиферации старых и развитию новых нейронов, синаптической пластичности и синаптических связей. BDNF активирует целую цепочку сигнальных путей, которые способствует здоровью наших нейронов. Подробнее в тексте исследования, а то я боюсь потерять немногочисленную аудиторию, которая дочитала до этого места.

Кетогенная диета и неврологические болезни

Кетоны и развитие ЦНС

Кетоны играют критически важную роль в развитии мозга. Окисление кетонов начинает во время развития плода. Материнское молоко кетогенное, так как содержит большое количество средне цепочных триглицеридов (MCT). Значительная часть энергопотребности мозга младенца «закрывается» кетонами. Блокировка кетогенеза усиливает припадки у щенков крыс.

Кетоны – основной субстрат синтеза жиров в период резкого роста мозга.

Эпилепсия

Эпилепсия включает в себя аберрантную синхронную деполяризацию нейронов ЦНС. Обычно проявляется как пароксизмальные нарушения сознания и моторной функции. Терапевтический механизм кето-диеты во время эпилепсии продолжает быть спорным, не смотря на вековую историю применения.

Кетогенная диета повышает концентрацию GABA и снижает активность глутамата (преобразуя его в GABA). То есть мы говорим о снижении экзитотоксичности (exitotoxicity) глутамата.

Также в эпилепсии играют роль чувствительные к АТФ калиевые каналы (ATP-sensitive potassium channels). Повышенный синтез АТФ в кетозе может воздействовать на эти каналы, влияя на поляризацию мембраны.

Нейроны черного вещества базальных ганглий гораздо реже «выгорали» в присутствии BOHB и ацето-ацетата.

Также кетоны взаимодействуют с PPAR-гамма-2 рецептором, «модной» целью эпилептических разработок.

Болезнь Альцгеймера

Внутриклеточные тау-нейрофибрильные сплетения, накопление амилоид-бета бляшек, смерть нейронов, дисфункция митохондрий, гипометаболизм глюкозы – отличительные гистологические признаки болезни Альцгеймера.

Подавление функции белков дыхательной цепи коррелирует с накоплением амилоидных бляшек.

В общем кетоны частично помогают с этими проблемами. Лучше даже [предполагаю] кетоны + периодическое голодание (аутофагия).

Чуть меньше информации о пользе кетогенной диеты при инсульте, травмах мозга, боковом амилоидном склерозе, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, рассеянном склерозе.

Эффекты кетогенной диеты на ЦНС представлены на рисунке ниже и в выводах.

кетогенная диета

Выводы:

  • Кетоны начинают синтезироваться, когда концентрация ацетил кофермента А превышает возможности цикла Кребса его переработать;
  • Сначала синтезируется ацетоацетат, затем из него получаются бета-гидроксибутират и ацетон;
  • Ацетон перерабатывается печенью или выходит через дыхательные пути, в кето-диете и во время голодания его концентрация не достигает значимых уровней;
  • Кетоны в организме создают гепатоциты и астроциты;
  • Гепатоциты печени производят кетоны, но сами не могут их потреблять;
  • Кетоны подавляют метаболизм глюкозы, дают субстрат для каскадных реакций цикла Кребса, способствуют повышению уровней нейтротрасмиттеров GABA и ацетилхолин;
  • Кетогенная диета способствует экспрессии термогенина и бурению жира;
  • Кето-диета обладает нейрозащитным эффектом и повышает уровень антиоксиданта глутатиона;
  • Изначальное увеличение реактивных видов кислорода и водорода на кето-диете приводит к защитной реакции организма, которая заметно снижает оксидативный стресс;
  • Кетогенная диета повышает общую массу митохондрий по крайней мере в некоторых отделах мозга, но не очень ясно за счет чего (митохондрии дольше живут и меньше «болеют» или их становится больше итд);
  • Кетоны через ацетилирование гистонов влияют на экспрессию генов ДНК; в частности усиливают экспрессию FOXO3 (борьба с опухолями) и супероксид дисмутазу;
  • Кетогенная диета обладает противовоспалительным и анти-стрессовым эффектом;
  • Кето-диета усиливает экспрессию нейротрофического фактора мозга, что способствует здоровым нейронам со здоровыми связями;
  • Материнское молоко кетогенное, и кетоны играют важную роль в нормальном развитии мозга;
  • Кетогенная диета может быть полезная для целого ряда нейродегенеративных заболеваний.

 

 

Поделиться: