Флоуксетин и дофамин. Неочевидная связь

Флоуксетин – селективный ингибитор обратного захвата сетонина, СИОЗС, SSRI. Американцы знают препарат под торговой маркой Prozac. Довольно известное средство для лечения депрессии. Мой интерес к взаимодействию флоуксетина и дофамина возник около недели назад. Знакомая, которая 2 года принимает флоуксетин, прислала картинки, которые ей нравятся. Давайте посмотрим.

флоуксетин

Мне эти картинки показались статичными и безжизненными.  Если помните мою заметку про дофамин, чувство времени и базальные ганглии, то там я говорил, что у шизофреников жизнь часто сливается в серую застывшую картину. Тогда я разобрал почему сниженный дофамин приводит в застывшей картинке, а сейчас давайте порассуждаем на тему того, почему к серой.

Также хорошо помнить работы Волша. Что депрессия – коллекция симптомов, которые проявляются длительное время. За этими симптомами необязательно стоит низкий серотонин, как показал Волш. К типологии депрессий по Волшу я вернусь позже. Для нас сейчас важно то, что не одним серотонином «жива» депрессия.

Оказалось, что флоуксетин повышает экстраклеточную концентрацию дофамина в префронтальной коре. На самом деле, это никак не противоречит низкому дофамину. Скорее это похоже на алкоголизм. Мы получаем резкое высвобождение дофамина, а затем попадаем в «дофаминовую яму» и нарушаем работу дофаминергической системы.

Не удивительно, что довольно быстро я нашел подтверждение своей догадки. Флоуксетин снижает способность D2-рецепторов связываться с дофамином.

Теперь давайте сложим 2 + 2. SSRI работают через 5HT1A рецепторы. Через лимбическую систему («мозг рептилий»), притупляя эмоциональную чувствительность. Низкий дофамин способствует проявлению поведения, которое приводит к высвобождению дофамина, dopamine seeking behavior. Например, случайный секс. Что, в общем то, с данной пациенткой и происходит.

С цветом я тоже нашел косвенные подтверждения. Шизофреники (читайте низкий дофамин) хуже различают цвета. И прямое доказательство. Дофамин играет одну из ключевых ролей в различении цветов.

Более того, мужчину флоуксетин может сделать гомосексуалистом. Но это уже совсем другая история.

Вопрос ко врачу в следующем: достоин ли флоуксетин с такими серьезными побочными эффектами быть хронически принимаемым лекарством от депрессии? Для меня ответ: скорее нет, чем да.

Поделиться:

Псилоцибин и СИОЗС. Сравнение эффектов

Псилоцибин — запрещенное к обращению в России галлюциногенное вещество, содержащееся в псилоцибиновых грибах.

С фармакологической точки зрения оно относится к так называемым серотонергическим галлюциногенам, связывается в основном с серотониновыми 2А рецепторами (5HT2AR, где 5HT — серотонин, 2А — наименование, R — рецептор).

Хочу обратить ваше внимание на статью Кархарта-Харриса The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs: Past, Present, and Future. Кархарт-Харрис небольшая рок-звезда этой части научного сообщества он смог в Имперском колледже Лондона провести исследования по эффектам псилоцибина и ЛСД на различные отделы мозга.

Псилоцибин проходит разные стадии исследования для лечения депрессий терминальных больных (раковых), зависимостей (алкоголь, табак) [1, 2]. Исследования славятся очень интересными результатами и очень маленькой выборкой. Последнее — следствие того, что подобные исследования во многом финансируют частные лица (обычные люди), а не государственные гранты.

В данной статье Кархарт-Харрис сравнил эффекты пост-синаптического функционирования 5HT2A и 5HT1A рецепторов. Первые активно задействуют серотонергические галлюциногены, вторые — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI), стандарт в фармакологическом лечении депрессии. Мы помним скрининги Волша, что только у части депрессивных людей низкий серотонин. У некоторых он даже избыточный. И что SSRI нельзя давать людям с избытком метиловых групп в организме. Заметная часть стрельбы в американских школах была открыта overmethylated подростками под SSRI.

псилоцибин и сиозс

Рисунок, как говорят американцы, self-explanatory. СИОЗС работают через лимбическую систему, псилоцибин через кору. СИОЗС притупляют отклик лимбической системы, псилоцибин вносит энтропию (хаос) в работы коры, подавляя гиперактивные отделы-фильтры, в частности Default Mode Nework.

Принятие псилобицина приводит к более свободному и нетривиальному мышлению (в том числе за счет эффекта «смерти эго»), SSRI снижают стресс, агрессию и тревогу.

В итоге СИОЗС эмоционально притупляют человека, в то время как псилоцибин повышает эмоциональную связь человека с окружающим миром и облегчает высвобождение эмоций. Потому что это кора со своими «современными» функциями обратной связи, а СИОЗС — лимбическая «древняя» система.

Завершаю заметку цитатой самого Кархарта-Харриса: «На мой взгляд, если науке будет разрешено прогрессировать без вмешательства политики, что мешало ей в прошлом, псилоцибин с психиатрической поддержкой будет ранним лечением депрессии».

В конце хочу еще раз напомнить, что псилоцибин запрещен к обращению на территории России и что его нельзя смешивать с SSRI, можно получить серотониновый синдром.

Ссылки по теме:

 

  1. Potential Therapeutic Effects of Psilocybin
  2. Therapeutic Applications of Classic Hallucinogens
Поделиться:

Митохондрии и нейротрансмиттеры

Митохондрии – сенсор клетки, датчик окружающей среды. Данную формулу я воспринимаю как факт. Факты неплохо иногда проверять. Мое предположение состояло в том, что функция митохондрий должна влиять на активность нейротрансмиттеров. Не стресс – изменение экспрессии ДНК через эдноплазматический ретикулум – разные сигнальные пути – адаптация. А прямо и топорно, плохо митохондриям – что-то не так с нейротрансмиттерами.

Долго искать не пришлось. Уже цитируемый мной Мартин Пикард с коллегами опубликовал в PNAS статью «Митохондриальная функция модулирует нейроэндокринный, метаболический, воспалительный и транскриптоный ответ на сильный физиологический стресс». Начну с картинки.

митохондрии

Взяли несколько групп мышей. И разными хитрыми способами подавили им часть функции митохондрий, затем заставили заниматься и смотреть уровень всего чего хотели до и после.

  • WT – нормальные мыши
  • ND6 – подавленный на 29% комплекс 1 мутацией мтДНК;
  • COI – подавленный на 40% комплекс 4 мутацией мтДНК;
  • ANT1 – подавили аденин нуклеодит транслокатор 1 (кодируется клеточной ДНК, передает АТФ из матрикс в цитозоль клетки);
  • NNT – нуклеотид трансгидрогеназа (кодируется клеточной ДНК, отвечает за некоторые восстановительные процессы в митохондрии).

Было 2 когорты тестирования: физический стресс 30 минут – 90 минут восстановления или 60 минут физического стресса

Во всех группах, кроме NNT (но там свои проблемы, не будем вдаваться в детали), концентрация контикостерона (аналог кортизола у человека) была выше, чем у WT (группой с нормальными митохондриями. Это говорит о связи митохондрий с осью Гипоталамус-Гипофиз-Надпочечники (HPA Axis). Можно говорить о взаимных связях митохондрий с симпатической и парасимпатической нервной системой.

Вот ради чего я и затевал чтение этой статьи. Налицо дисбаланс уровня нейтротрансмиттеров у групп с пораженными митохондриями по сравнению с нормой. Исследователи довольно обстоятельно разбирают каждый случай. Мне же достаточно того, что функция митохондрий влияет как минимум на концентрацию нейротрансмиттеров.

Также митохондриальная функция влияла на уровень глюкозы и триглицеридов во время стресса и на скорость прихода показателей в норму.

Стрессовый уровень аминокислоты также был разные в каждой «дефектной» группе и отличался от нормы.

Тоже самое с провоспалительными цитокинами (IL-6) и экспрессией генов (но это ожидаемое).

Итог

Все верно, митохондрии – сенсор окружающей среды (энтропии, если хотите отсылки к книге «Что такое жизнь?» Шрёдингера). Их функция прямо влияет как на ось Гипоталамус-Гипофиз-Надпочечники (и далее везде), так и на уровень нейтротрансмиттеров.

Поделиться:

Кетогенная диета и нервная система

Кетогенная диета – высоко жировая диета, когда большая часть органов и мозга начитают питаться не глюкозой, а жировыми кислотами и кетонами. Коппел и Свердлов опубликовали в журнале нейрохимии обзорное исследование «Нейрокетотерапия: современный взгляд на вековую терапию». Как всегда, в конце выводы для тех, кому не очень интересно читать нюансы биохимии.

История кетогенной диеты

Еще Гиппократ рекомендовал лечить эпилепсию голоданием. Исторически было хорошо известно, что продолж

ительное голодание снижает частоту и силу припадков. Вспомните картину «Преображение» Рафаэля, где справа внизу картины нарисован мальчик, у которого заканчивается приступ. Можно только поражаться мастерству Рафаэля, потому что он изобразил мальчика, выходящего из конвульсий, то есть исцеленного. Это эпизод из 17 главы Евангелия от Матфея, как раз где есть по-библейски глубокая фраза «если вы будете иметь веру с горчичное зерно и скажете горе сей: «перейди отсюда туда», и она перейдет; и ничего не будет невозможного для вас». К Иисусу подошел мужчина и попросил исцелить «бесноватого» отрока. Иисус его исцелил, а на вопрос как ответил: «сей же род изгоняется только молитвою и постом». Традиционно это считается описанием лечения эпилепсии.

Кетогенная диета появилась как имитация эффектов голодания на эпилепсию, но без сильно

 

катаболической части, которая неизбежно сопровождает продолжительное голодание.

С изобретением антиконвульсантов популярность кетогенной терапии сначала упала, но с 90-х ее популярность начала возвращаться. Был даже снят телефильм «Не навреди» о ребенке-эпилептике, не реагирующим на лекарства. Сейчас кето-диета используется в первую очередь для лечения устойчивой лекарствам эпилепсии, для снижения дозировок и, соответственно, снижения побочных эффектов антиконвульсантов (вроде вальпроевой кислоты).

Кетогенез

У млекопитающих к кетозу приводит продолжительное голодание. В результате снижается концентрация инсулина в крови и повышается концентрация глюкагона. Активность глюкагона приводит к гликогенезу (расщеплению гликогена до глюкозы) и глюконеогенезу (синтезу глюкозы из белков и в меньшей степени жиров). Снижение инсулина способствует липолизу белой жировой ткани, что приводит к увеличению концентрации жировых кислот и бета-оксидации.

Бета-оксидация жировых кислот происходит в печени, где создается много ацетил-КоА. Как только количество ацетил-КоА начинает превышать способности цикла Кребса его «переработать», ацетил-КоА уходит на другие нужды: синтез холестерина или кетогенез.

2 молекулу ацетил-КоА объединяются ферментом тиолазой в ацетоацетил-КоА. Затем добавляется третья молекула ацетил-КоА и получается бета-гидрокси-бета-метилглюкарил-КоА (HMG-CoA), реакция проводимая ферментом HMG-CoA синтазой. Реакция HMG-CoA синтазы – ограничивает скорость химической реакции в кетогенеза. HMG-CoA лиаза освобождает две углеродные группы с созданием одной молекулы ацетил-КоА и одной молекулы ацето-ацетата. Ацето-ацетат – первое кетоновое тело, создаваемое во время кетогенеза. Далее ацето-ацетат восстанавливается с помощью NADH и бета-гидроксибутират дегидрогеназы 1 (BHD1) до самого распространенного кетонового тела в нашем организме – бета-гидроксибутирата. Схематически это отображено на рисунке ниже.

Дефицит HMG-CoA лиазы предотвращает кетогенез. При продолжительном голодании дефицит этого фермента приводит к патологическому состоянию гипогликемии и низкой концентрации кетонов одновременно. Это состояние часто ассоциируется с приступами.

Небольшая часть ацетоацетата без участия энзимов теряет углеродные группы (декарбоксилирование) и превращается в ацетон. Ацетон токсичен в больших количествах. В печени конвертируется через метилглиоксальный путь. Так как ацетон крайне летучий, то есть уровень его производства превышает способность печени его конвертировать, то он выделяется через дыхательную систему. В итоге ацетон не достигает заметной концентрации во время кетогенной диеты или голодания.

Синтез бета-гидроксибутирата (BOHB) и ацетоацетата дает 2 молекулы ацетил-КоА и оксидацию NADH.

Кетоны в организме синтезируют гепатоциты и астроциты. В ответ на повышение жира в диете астроциты начинают синтезировать кетоны, обратная связь через вентромодальные нейроны гипоталамуса. Напомню, что есть астроцито-нейронный лактатный шатл (ANLS), когда астроциты перерабатывают глюкозу в лактат и отправляют его в нейроны. Вспоминайте идеи Добромыльского.

Кетолиз

После синтеза в печени монокарбоксильные кислотные транспортеры высвобождают кетоны в кровь, и те становятся доступными органам. После пересечения ГЭБ [транспортеры] MCT 1 и 2 доставляют кетоны в астроциты и нейроны соответственно. Кетоны протаскиваются через цитоплазму в митохондрии, где их и перерабатывают. Переработка кетонов похожа на обратный порядок их создания, но есть некоторые отличия.

В частности, для расщепления ацетоацетата нужен фермент сукцинил-КоА:3-кетокислота трансфераза (SCOT). В гепатоцитах печени отсутствует этот фермент. Гепатоциты печени могут создавать, но не могут потреблять кетоны. Что и объясняет особую роль в печени в кетогенезе.

Схема расщепления кетонов указана на рисунке выше. Все заканчивается в цикле Кребса и дыхательной цепи переноса электронов.

Кетоны сами по себе подавляют гликолиз и стимулируют окислительное фосфорилирование. Так как окисление бета-гидроксибутирата до ацетоацетата сопровождается восстановлением NAD+ до NADH, это само по себе питает комплекс 1 и снижает потребность в глюкозе.

Также кетоны доставляют углерод в цикл Кребса, тем самым повышая его анаплероз (наличие субстратов для каскадных реакций цикла).

Кетоны способствуют синтезу гамма-аминомасляная кислоты (GABA) из глутамата. Также ацетил-КоА в соединении с холином (допустим, из яиц) приводит к синтезу ацетилхолина. Поэтому кетоны влияют не только на биоэнергетику, но и на уровень нейротрансмиттеров.

Кетоновые тела и функция митохондрий

Кетогенная диета усиливает экспрессию белков дыхательной цепи и разобщающего белка 1 (UCP 1, термогенин). Что способствует «бурению» жировой ткани, переключая поток электронов с создания АТФ на генерацию тепла. Также повышенная вытечка протонов в матрикс смягчает генерацию реактивных видов кислорода и азота, позволяя избегать гиперполяризации.

Экспрессия UCP4 и UCP5 увеличилась у крыс в 1,5 раза во время кетоновых добавок. У нейронов экспрессия UCP4 была наиболее сильна, у астроцитов наименее. Кетогенная диета повышает экспрессию UCP4 и UCP2 в гиппокампальной зубчатой извилина крыс, что защищало животных от негативных эффектов химических ингибиторов комплекса 1 и комплекса 2.

Если коротко, то кетоны имеют нейрозащитный эффект с помощью повышения экспрессии разобщающих белков (UCP). Предположительно в этом задействован сигнальный путь Nf-Kb (эн-эф-каппа-би) и увеличенное производство АТФ через поток электронов на комплекс II.

Кетогенная диета воздействует на RONS не только регуляцией экспрессии разобщающих белков. У крыс через 3 недели кето-диеты повышался уровне глутатиона (мощный клеточный антиоксидант). Предположительно за счет влияния на фермент глутамат цистеин лигазу (GCL), чье количество ограничивает синтез глутатиона.

Относительно самих реактивных видов, как помните, кетогенная диета изначально повышает их производство, что активирует сигнальные пути реакций на оксидативный стресс (Nrf2).

Кето-диета питает различные белковые структуры, что в одном из исследований приводило к росту количества митохондрий в гиппокамальной зубчатой извилине крыс. Хотя не совсем ясно за счет чего это произошло: усиление биогенеза митохондрий, снижения митофагии, комбинации обоих или чего-то еще.

Кетоновые тела и посттрансляционная модификация белков

Бутират способствует ацетилированию гистонов. Повышенные уровни бета-гидроксибутирата подавляют гистон деацетилазы 1, 3 и 4 и повышают ацетилирование гистоновых «хвостиков». Ацетилирование усиливает экспрессию генов, связанных с FOXO3A (фоксо три) белком. Нарушения функции этого белка связаны с туморогенезом, ростом опухолей. Один из генов, зависимых от FOXO3 – тот, которые регулирует активность марганец супероксид дисмутазы (MnSOD) и каталазы, которая дисмутирует О2 супероксид.

Также кетоны модифицируют остатки лизина со схожим эффектом.

Кетоновые тела и экстраклеточные сигналы

Помимо усиления сигнальной экстраклеточной функции, BOHB может функционировать как экспраклеточный рецепторный лиганд. В частности, BOHB является агонистом HCA2-рецепторов, они же GPT 109A. Опуская детали, это приводит к подавлению сАМФ (циклический аденозин монофосфат), который связан с производством про-воспалительных цитокинов. Грубо говоря, кетогенная диета обладает противовоспалительным эффектом, что экспериментально подтверждено и есть понимаемый механизм этого эффекта.

Также бета-гидроксибутират является агонистом GPR41 рецептора (он же FFA3). Что подавляет активность симпатической нервной системы, в основном в симпатических ганглиях.

Кетогенная диета и BDNF

Кето-диета усиливает экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF). То есть способствует пролиферации старых и развитию новых нейронов, синаптической пластичности и синаптических связей. BDNF активирует целую цепочку сигнальных путей, которые способствует здоровью наших нейронов. Подробнее в тексте исследования, а то я боюсь потерять немногочисленную аудиторию, которая дочитала до этого места.

Кетогенная диета и неврологические болезни

Кетоны и развитие ЦНС

Кетоны играют критически важную роль в развитии мозга. Окисление кетонов начинает во время развития плода. Материнское молоко кетогенное, так как содержит большое количество средне цепочных триглицеридов (MCT). Значительная часть энергопотребности мозга младенца «закрывается» кетонами. Блокировка кетогенеза усиливает припадки у щенков крыс.

Кетоны – основной субстрат синтеза жиров в период резкого роста мозга.

Эпилепсия

Эпилепсия включает в себя аберрантную синхронную деполяризацию нейронов ЦНС. Обычно проявляется как пароксизмальные нарушения сознания и моторной функции. Терапевтический механизм кето-диеты во время эпилепсии продолжает быть спорным, не смотря на вековую историю применения.

Кетогенная диета повышает концентрацию GABA и снижает активность глутамата (преобразуя его в GABA). То есть мы говорим о снижении экзитотоксичности (exitotoxicity) глутамата.

Также в эпилепсии играют роль чувствительные к АТФ калиевые каналы (ATP-sensitive potassium channels). Повышенный синтез АТФ в кетозе может воздействовать на эти каналы, влияя на поляризацию мембраны.

Нейроны черного вещества базальных ганглий гораздо реже «выгорали» в присутствии BOHB и ацето-ацетата.

Также кетоны взаимодействуют с PPAR-гамма-2 рецептором, «модной» целью эпилептических разработок.

Болезнь Альцгеймера

Внутриклеточные тау-нейрофибрильные сплетения, накопление амилоид-бета бляшек, смерть нейронов, дисфункция митохондрий, гипометаболизм глюкозы – отличительные гистологические признаки болезни Альцгеймера.

Подавление функции белков дыхательной цепи коррелирует с накоплением амилоидных бляшек.

В общем кетоны частично помогают с этими проблемами. Лучше даже [предполагаю] кетоны + периодическое голодание (аутофагия).

Чуть меньше информации о пользе кетогенной диеты при инсульте, травмах мозга, боковом амилоидном склерозе, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, рассеянном склерозе.

Эффекты кетогенной диеты на ЦНС представлены на рисунке ниже и в выводах.

кетогенная диета

Выводы:

  • Кетоны начинают синтезироваться, когда концентрация ацетил кофермента А превышает возможности цикла Кребса его переработать;
  • Сначала синтезируется ацетоацетат, затем из него получаются бета-гидроксибутират и ацетон;
  • Ацетон перерабатывается печенью или выходит через дыхательные пути, в кето-диете и во время голодания его концентрация не достигает значимых уровней;
  • Кетоны в организме создают гепатоциты и астроциты;
  • Гепатоциты печени производят кетоны, но сами не могут их потреблять;
  • Кетоны подавляют метаболизм глюкозы, дают субстрат для каскадных реакций цикла Кребса, способствуют повышению уровней нейтротрасмиттеров GABA и ацетилхолин;
  • Кетогенная диета способствует экспрессии термогенина и бурению жира;
  • Кето-диета обладает нейрозащитным эффектом и повышает уровень антиоксиданта глутатиона;
  • Изначальное увеличение реактивных видов кислорода и водорода на кето-диете приводит к защитной реакции организма, которая заметно снижает оксидативный стресс;
  • Кетогенная диета повышает общую массу митохондрий по крайней мере в некоторых отделах мозга, но не очень ясно за счет чего (митохондрии дольше живут и меньше «болеют» или их становится больше итд);
  • Кетоны через ацетилирование гистонов влияют на экспрессию генов ДНК; в частности усиливают экспрессию FOXO3 (борьба с опухолями) и супероксид дисмутазу;
  • Кетогенная диета обладает противовоспалительным и анти-стрессовым эффектом;
  • Кето-диета усиливает экспрессию нейротрофического фактора мозга, что способствует здоровым нейронам со здоровыми связями;
  • Материнское молоко кетогенное, и кетоны играют важную роль в нормальном развитии мозга;
  • Кетогенная диета может быть полезная для целого ряда нейродегенеративных заболеваний.

 

 

Поделиться:

Тайминг, дофамин и базальные ганглии

Тайминг – чуть более предметное обозначение, чем чувство времени, особенно когда мы говорим о промежутках в миллисекунды и секунды. Упорядоченное представление о времени. Продолжительность действия, вероятность события относительно той или иной временной границы. Измеряемое представление о времени.

Заметка будет строиться на материалах статьи «Нейроанатомические и нейрохимические субстраты тайминга». Важное имя, которое неплохо знать интересующимся нейрофизиологией и нейропсихологией – Warren Meck. Мек большую часть своей карьеры посвятил исследованию психофизиологии тайминга. Во многом благодаря Уоррену Меку мы знаем какие отделы и нейротрансмиттеры влияют на чувство времени.

Начал Мек с очаговых поражений отделов мозга. Так установили супрамодальную (агрегирующую) роль мозжечка в тайминге, а затем и обратную связь с префронтальной коры.

Затем добрались до базальных ганглий. У пациентов с болезнью Паркинсона есть дегенерация производящих дофамин нейронов различных базальных ядер. Вроде бы неплохая физиологическая модель, которая позволила прийти к выводу о том, что базальные ганглии связаны со скоростью внутренних часов. Проблема модели в компенсаторных механизмах мозга, часто получались неоднозначные результаты.

Проблему решила фМРТ мозга здоровых людей. Томография показала, что базальные ганглии постоянно вовлечены при определении продолжительности стимула. И в целом часть базальных ядер играет супрамодальную роль по отношению к таймингу. Для упрощения заметки я не буду вдаваться в детали – какие части базальных ядер отвечают за тайминг, также почти не буду освещать смежные отделы.

Дальнейшие исследования показали, что восстановление уровня дофамина регенерирует чувство тайминга при пораженных базальных ганглиях. Особую роль исследователи уделяли цепям взаимосвязей внутри черного вещества и полосатого тела.

Далее нужно смотреть, что именно в балансе дофамина играет бóльшую роль. При пораженных базальных ганглиях ДОФА (прекурсор дофамина) ни на что не влияла. Галоперидол, антагонист D2-рецепторов, снижал чувство тайминга. Перголид (D1/D2 агонист) улучал тайминг. Ученые пришли к выводу, что на тайминг влияет не столько количество дофамина, сколько то, что происходит на стороне рецепторов. Вывод. Воздействие на дофаминовые рецепторы базальных ядер модулирует чувство тайминга (чувство времени).

Это значит очень много всего. Элементарный пример. Экстраполируйте на спорт. Мы и так уже знаем, дофамин повышает мышечный тонус. Джек Круз высказывал в свое время идею, что темнокожие суператлеты не столько продукт генетической селекции (доплывала половина итд), а сколько продукт солнца (то есть электромагнетизма): дофамин помогает формировать более крупные мышцы, которые проще питать, потому что белки дыхательного комплекса ближе (большая энергоэффективность в целом) и так далее. К этому можно добавить лучшее чувство тайминга.

Перед следующей частью хочу порекомендовать прочитать заметку Круза «Дофамин делает невидимой фрактальную ткань природы». Круз в частности пишет про шизофреников, что у них чувство времени нарушено, и всю жизнь они ощущают замедленной и застывшей. Напомню, что сниженный уровень дофамина часто сопровождает шизофрению. Для иллюстрации фрактальности Круз приводит картину шизофреника. Я бы на его месте привел в пример фрактальных котов Луиса Уэйна. Для меня это очень страшные картины. Потому что это похоже на застывшую (обычно крайне динамичная) триптаминовую галлюцинацию, из которой высосали все эмоции, все смыслы, всю радость жизни, сделали краски менее яркими.

картинка шизофренических котов

Что здоровых людей заставить увидеть «фрактальную природу материи»? Правильно, серотонергические галлюциногены. Их изначально использовали для моделирования и изучения психоза. В обзорном исследовании как раз говорится о воздействии псилоцибина на дофаминовую систему базальных ядер. Неудивительно, псилоцибин вносит временные нарушения в дофаминовую систему базальных ядер, подавляя тайминг на отрезках времени длинной от нескольких секунд. На промежутках до 2 секунд исследователи не обнаружили дисфункцией. Это значит, что руку вы поднимите без проблем и поднимется она куда надо. Или поднять глаза на часы – без проблем, но вот уже 2 минуты могут казаться часами, а нарушенный моторный тайминг будет сильно мешать ходить (или сделает это невозможным);

Интересно, что псилоцибин увеличивает концентрацию дофамина в базальных ядрах. И вышеописанные последствия связаны с абнормальной функцией допаминергической системы, а не с дефицитами. В итоге мы к известным фармакологическим свойствам псилоцибина добавили перезагрузку дофаминовой системы. Возможно, с этим как-то связано с то, что псилоцибин с неплохим успехом используется для лечения депрессий и зависимостей.

Обзорная статья переключается на животных, и исследователи еще раз подчеркивают, что дофамин отвечает за «скорость внутренних часов». Когда крыс делали нечувствительными к дофамину с помощью пагубного пристрастия к метамфетамину, то в добавление к общим нарушениям в поведении сбивался и тайминг. Но когда крысам уже в другом исследовании давали смесь кокаина и NMDA-антагониста (кетамина), то нарушений тайминга не было. Исследователи говорят о связи дофамина и глутамата в формировании пагубной привычки, делающей крыс нечувствительной к дофамину. Глутаматергические входы из коры и таламуса в полосатое тело базальных ядер могут играть роль в формировании зависимостей и к сбоям в интервальном тайминге.

Возвращаясь на нейроанатомический уровень, результат нейронных расчетов в полосатом теле базальных ядер посылается обратно в моторный комплекс лобной доли через таламус. То есть типичная для нашего организма система обратных связей. Напомню, что лобная часть нашего мозга (frontal cortex) – эволюционно самая новая. Она связана со многими морально-этическими качествами, которые мы считаем человечными. У серийных убийц почти поголовно есть нарушения в лобной доле. В рамках нашей заметки это важно тем, что нарушения интервального тайминга связаны с повышенной импульсивностью человека.

Последнее, что хочу упомянуть, это упоминание оптогегенетики в качестве перспектив лечения различных патологий, связанных с таймингом, и критика Круза о том, что Мек начисто забыл про супрахиазматическое ядро и свет. Дофамин высвобождается под действием ультрафиолетовых лучей.

Выводы

Если вы хотите жить яркой жизнью, где будете наслаждаться каждым моментом и где вся ваша жизнь не будет превращаться в растянутое и застывшее во времени серое пятно, то загорайте на солнце без кремов и солнечных очков. А если у вас мало солнышка, то закаливайтесь. Холод также приводит к резкому выбросу дофамина. Кето-диета, к слову, тоже повышает уровень дофамина.

И избегайте плохих привычек, зависимостей, которые сделают вас нечувствительными к дофамину.

Поделиться:

Метиленовый синий, митохондрии и нейротрасмиттеры

Метиленовый синий

Чаще всего я стараюсь писать заметки по принципу «1 заметка – 1 мысль», но иногда я вынужден этим правилом поступиться. На метиленовый синий еще в 1925 году выходит 100+ страничные научные обзоры. Информации так много, что не знаю чем начать и чем закончить. Решение этой непростой задачи я выбраю тривиальное – буду писать о том, что мне самому интересно, без претензий на полноту картины.

Метиленовый синий (МС) – фенотиазин, краситель, открытый в 1876 Генрихом Каро.

метиленовый синий

Давайте для начала посмотрим на молекулу и поговорим о возможных свойствах. Ароматические кольца говорят о том, что МС фоточувствителен. Он отлично абсорбирует видимый свет в спектре 600-700 нм, оставляя смотрящему спектр 350-600 нм. Что и дает метиленовому синему его цвет. В восстановленной форме лейко-МС бесцветен, так как не фоточувствителен для видимого спектра.

Метиленовый синий абсорбирует энергию света (фотонов), затем передает эту энергию молекулярному кислороду, создавая синглетный кислород. В синглетном кислороде спины пары «верхних» электронов вращаются в противоположных направлениях. Что дает молекуле кислорода больше энергии и делает ее более реактивной, чем стандартная триплетная версия. Возвращаясь к началу предыдущего абзаца, ароматичность делает МС липофильным, то есть легко проходящим сквозь всевозможные липидные мембраны (в том числе через гемато-энцефалический барьер).

Окисленная форма МС и лейко-МС легко конвертируются друг в друга при помощи кислорода и NADPH/тиоредоксина. Это очень важно для дальнейшей части, так как метиленовый синий в зависимости от формы может быть как донором так и акцептором электронов, при этом быстро меняя одно состояние на другое. Вы уже понимаете в какие дебри я вас затягиваю.

Метиленовый синий и цепь переноса электронов митохондрий

Почти невозможно было найти картинку, отражающую всю интересность происходящего.

Вспомним 3 механизма создания АТФ в митохондриях:

  • Окислительное фосфорилирование (через цепь переноса электронов);
  • Субстратное фосфорилирование (в ходе преобразований субстрата);
  • Реакция аденозин-киназы (2 АДФ ↔ АТФ + АМФ).

Роль субстраного фосфолирования вырастает во время нарушения окислительного фосфорилирования и во время термогенеза бурым жиром. Метиленовый синий заметно усиливает этот механизм создания АТФ. Что-то даже так бегло выходит слишком долго. Итак.

Эффект метиленового синего на митохондрии:

  • Может переносить электроны от NADH и FADH2 напрямую в цитохром С, минуя комплексы I-III; Тем самым улучшая функцию митохондрий с пораженными комплексами; NADH, как видно на картинке выше, восстанавливает МС, а цитохром С, наоборот, окисляет с забиранием электрона;
  • В тоже время МС подавляет NO-синтазу и утилизирует оксид азота; NO, как помните, может блокировать цитохром С; то есть метиленовый синий не только приносит электроны на цитохром С, но и улучшает его функцию;
  • Благодаря возможности создавать синглетный кислород может способствовать снижению гетероплазмии митохондрий и способствовать апоптозу [больных] клеток; то есть МС восстанавливает поток реактивных видов кислорода в комплекс I;
  • В этом же время восстановленный лейко-МС легко реагирует с кислородом, тем самым являясь неплохим антиоксидантом;
  • МС усиливает генерацию АТФ через субстратное фосфорилирование, но вроде бы подавляет АТФ-синтазу;
  • Поддерживает потенциал мембраны митохондрии (∆Ψm);
  • Увеличивает поглощение Ca2+ митохондриями с пораженными комплексами I и III;
  • МС снижает соотношение NADH/NAD+, тем самым противодействуя псевдогипоксии; сейчас проходят клинические испытания NAD+ в этой связи как средство от старения;
    • Тут важно напомнить, что гипергликемия приводит к куче NADH и как следствие к псевдогипоксии, как сопутствующей метаболическим заболеваниям проблеме;
  • Увеличивает утилизацию кислорода в митохондриях, но это перекликается с парой вышеуказанных пунктов.

Получается, что метиленовый синий – отличный способ улучшить функцию своих митохондрий для людей в метаболическими проблемами.

Метиленовый синий и мозг

Ацетилхолин

Увеличивает концентрацию ацетилхолина, подавляя ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу; ферменты, расщепляющие этот нейротрансмиттер;

Подавляет холин оксидазу, окисляющую холин (прекурсор ацетилхолина) до бетаин альдегида;

Что это значит:

  • Метиленовый синий улучшает память и возможность концентрироваться (в том числе в процессе обучения);
  • Парасимпатичная нервная система (расслабление и восстановление) обменивается ацетилхолиновыми сигналами; будет проще расслабляться и отдыхать;
  • Во время REM-фазы сна холинергические нейроны обладают повышенной активностью; возможно, МС может модулировать качество этой фазы сна.

Глутамат

Высокие концентрации МС прерывают синаптические передачи, опосредованные глутаматом. Но из этого сложно сделать какие-либо выводы, так как исследований по эффекту метиленового синего на глутамат и его рецепторы почти нет.

Дофамин

МС – родственник фенотиазиновых антипсихотиков вроде хлорпромазина. Предполагается, что метиленовый синий модулирует активность дофаминовых рецепторов.

Серотонин

Метиленовый синий традиционно полезен для мозга с нарушениями серотонергической системы. МС является анксиолитиком и антидепрессантом. Повышает экстраклеточные уровне серотонина и дофамина.

Является ингибитором моноаминоксидазы; Если еще точнее, то является МАО-А ингибитором; МАО-ингибиторы – это класс антидепрессантов:

  • МАО-А окисляет серотонин, мелатонин, эпинефрин и порэпинефин; то есть МС увеличивает концентрацию этих нейротрансмиттеров;
  • МАО-ингибиторы в комбинации с СИОЗС могут привести к серотониновому синдрому (избытку серотонина);
  • Возможно, при долгосрочном применении в больших дозировках придется следить за уровнем тирамина в пище;
  • Значительно усиливает действие серотонергических галлюциногенов; в первую очередь то актуально для триптаминов;

Зачем всё это и чего в заметке не будет

Личный интерес. Метиленовый синий может усилить функцию митохондрий и ко всем прочему является отличным ноотропиком. Я хочу попробовать. Но не готов писать риски, дозировки, эффекты, пока не попробую на себе.

Кардиология. МС используют для борьбы с вазоплегией. В больших дозировах нарушает функции нервных окончаний и мышечных волокон. Может усиливать анестетики, раньше так и использовался.

Болезнь Альцгеймера. МС помогает с сенильными бляшками, нейрофибриллярными сплетениями, смертью нейронов. Некоторые исследования говорят, что помогает не сам МС, а его метаболит Azure B. Но это слишком большая тема сама по себе.

Метгемоглобинемия; Разновидность гемоглобина, которая не может связаться с кислородом. МС восстанавливает функцию гемоглобина.

Малярия (детская); Метиленовый синий обладает антибактериальным свойством, приводя к повреждению ДНК патогенов за счет синглетного кислорода и других схожих механизмов. Это изначальное применение красителя.

Бактериальные инфекции; Некоторые исследователи предлагают использовать для профилактики инфекций мочевыводящей системы (цистита) у пожилых женщин.

Токсичность ифосфамида; Лекарство против рака (химеотерапия), которое может приводить к энцефалопатии. МС помогает минимизировать побочные эффекты.

Почитать по теме:

Methylene blue stimulates substrate-level phosphorylation catalysed by succinyleCoA ligase in the citric acid cycle

Methylene Blue: Revisited

Cellular and Molecular Actions of Methylene Blue in the Nervous System

Lest we forget you — methylene blue . .

TIME #14: BIOHACKING “TIME” WITH METHYLENE BLUE

Поделиться:

Паравентикулярное ядро гипоталамуса

Паравентикулярное ядро (paraventricular nucleus, PVN, ПВЯ) важная часть оси «гипоталамус-гипофиз-надпоченики» (осень ГГН, HPA Axis). Играет огромную роль в реакции на любой стресс. Любая серьезная дисфункция приводит к серьезным физиологическим и психическим последствиям.

Например, ПВЯ связано с супрахиазматическим ядром, то есть с окружающим нас светом. Нарушения гигиены света может приводит к дисфункции ПВЯ и повышенной секреции кортиколиберина, то есть к повышенному кортизолу.

Паравентикулярное ядро и CRF

 

Или, например, воздействия на сенсоры глюкозы приводят к секреции антидиурического гормона (вазопрессина), который повышаем мышечный тонус и артериальное давление.

Не растекаясь мыслью получается так, что современный мир (голубой свет, изобилие углеводов) чрезмерное стимулирует этот отдел, который принимает афферентные сигналы от кучи потенциальных раздражителей. Затем ПВЯ влияет на ось ГГН и реакцию организма в целом. Хроническое снижение вагусного тонуса (vagal tone) и прочее.

В общем если кто-то сомневается, что искусственное освещение и еда могут приводить к хронической стрессовой реакции организма, читайте про паравентикулярное ядро.

Материалы по теме:

http://www.nature.com/nrn/journal/v7/n2/fig_tab/nrn1846_F1.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2682920/ 

https://www.jackkruse.com/biohacking-time-with-methylene-blue/

Поделиться:

Пранаямы, регуляция pH и церебральная гипоксия

The Magic of Hyperventilation — настоятельно рекомендую эту статью анестезиолога всем дышащим по методу Хофа, Гроффа или использующему какие-то версии пранаям, заточенных на «утрамбовывание» кислорода в легкие.

pH (кислотно-щелочной) баланс нашей крови немного щелочной. В значениях 7,4-7,8.
7,0 — нейтральный pH, выше — щелочной, ниже — кислотный.

Баланс pH — это баланс бикарбонатов и CO2.
Пранаямы по принципу контролируемой гипервентиляции (много вдохнуть воздуха легкими) повышают насыщение крови кислородом и снижают уровень CO2 в крови.
Снижается CO2 — растет pH, становясь более щелочным.
Хоф в своем самом известном исследовании (в журнале PNAS) повышал свой pH таким образом до 7,75.

Далее начинается самое интересное.
CO2 в крови помогает крови попадать в органы.
И снижая его уровень — мы снижаем приток крови (и кислорода вместе с ней) в органы.
Ниже красивая картинка о том, что чем выше CO2, тем выше церебральный поток крови (к мозгу).

Соответственно чем ниже CO2 тем церебральное кровоснабжение (в том числе кислородом) хуже.

Получается, что пранаямы по принципу контролируемой гипервентиляции приводят к легкой церебральной гипоксии.

Отсюда и покалывание в конечностях, и легкость со смесью головокружения, и визуальные галлюцинации при продолжительной дыхательной техники (хоть у Гроффа, хоть у Хоффа). Все это признаки церебральной гипоксии.

По этой же причине, на мой взгляд, метод Хоффа способствует акклиматизации на высокогорье. Потому что мы как раз адаптируем мозг к гипоксии.

Вещь несложная, но контринтуитивная. Поэтому решил расписать.

Поделиться:

Кетогенная диета и рак, глюконеогенез и кортикостероиды

Oliveira et al вы написали обзорную статью о применении кето-диеты для лечения рака. Из 1356 исследований было выбрано только 14. Авторы выбирали только профильные исследования, только на людях и так далее. В этих 14 исследованиях «кто в лес, кто по дрова», потому статья Оливьеры и коллег сама собой «выплыла» в сторону того, как надо бы проводить подобные исследования. Тем не менее, пару моментов оттуда почерпнуть можно.

Напомню базовую вводную. Отто Варбург (Otto Warburg) открыл, что большинство (важно, что не все) раковых клеток предпочитает ферментировать глюкозу до лактата вне зависимости от наличия кислорода. Этот процесс неэффективен (2 АТФ и 1 молекулы глюкозы вместе 36, которые можно получить через оксидацию глюкозы в здоровой митохондии) и требует большого количества экзогенной глюкозы. Все вместе создает благоприятную среду для развития опухолей.

В одном из исследований кето-диета привела к негативному результату. Это была глиобластома. Данное и еще одно исследование говорят об экспрессии кетогилических энзимов  в злокачественной глиоме. Как минимум с раком мозга в кето-диете надо быть аккуратнее.

В целом кето-диета имеет положительный или нейтральный эффект на развитие раковой опухоли.

Schoeder et al показали, что 5 дней кето-диеты приводили к снижению лактата в клетках опухоли, что связано с более положительным прогнозом для больных. Но исследование плохо раскрывает диету, не имеет контрольной группы и в целом не самое качественное.

Заинтересовало меня то, что авторы вскользь сказали о том, что стероиды могут изменять метаболизм глюкозы и глюконеогенез, что может влиять на итоги исследований. Pubmed и Google подсказали, что кортикостероиды усиливают глюконеогенез (есть и другие исследования/материалы). То есть в теории хронический прием кортикостероидов для противовоспалительных целей и/или серьезный курс этих же препаратов, вроде бетаметазона (Дипроспан® и другие марки), могли хронически усиливать ваш глюкогеонегез. Сразу вспомнил о Д.С., у которого без метформина на кето не было привычной многим «прухи»: то есть легкой эйфории (хорошего настроения) и прилива сил.

Состояние исследований таково, что текущих исследований о кето-диете и раковых опухолях много, то опубликованные материалы очень разношерстны по методологии и качеству. Можно смело ждать 3-5 лет (или даже больше) до следующего качественного скачка информации по теме.

Есть еще темы: кето + химиотерапия, кето + радиотерапия. Как кето (и закаливание) способствует эффективности этих процедур и восстановлению после них.

Поделиться:

Биодоступность разных форм омега-3 и поклонники Джека Круза

Джек Круз зачастую прекрасен даже тогда, когда он не прав. И иногда он оказывает прав даже при сомнительных вводных, что не менее интересно. Чтение его заметок – занятие непростое. Отчасти от того, что некоторое время он пишет их не лично, а наговаривает на диктофон тезисы, которые за него пишут другие. Он сам это утверждал у Эвана Бренда на подкасте Not Just Paleo. К слову там 4 выпуска с Крузом, и все заслуживают внимания. В целом это не меняет содержательной части, но тезисную форму с «прыжковыми» переходами не всегда просто воспринимать.

В его постоянном арсенале есть сомнительные концепции вроде EZ-воды (воды зоны эксклюзии). Идея Поллака о том, что вода образует зону эксклюзии вокруг любой гидрофильной поверхности, обладает негативным зарядом итд. Достаточно посмотреть критику «дипольной модели» (читайте теории Линга) в книжке Поллака 4-я фаза воды,  чтобы зародились сомнения в его интеллектуальных способностях. У Круза EZ-вода – один из важных столпов объяснения метаболизма. И это может быть вполне не бредом, так как есть теория Линга о многослойной организации поляризованной воды в клетке, которая перекликается с бредом Поллака. По итогу при чтении Круза нужно отделять зерна от плевел, и он не застрахован от ошибок, как и любой другой человек.

Теперь возьмем статью «Как монополя создают время для клеток?». Магнитные монополя — это теоретическая концепция Дирака. Их наличие (что пока не доказано) позволит объяснить квантование электрического заряда (что есть минимальная неделимая и при этом постоянная величина заряда – как есть де факто). Их наличие позволит объединить все известные силы Вселенной в одну теорию (чего пока нет). В этой же заметке эта концепция смешивает с топологическими изоляторам, поверхность которых может быть (по идее Круза) быть магнитным монополем. И все это заканчивается пространными и в хорошем смысле провокационными идеями о том, что это может значить для нашего здоровья.

Круз интересен, но требователен к эрудиции читателя, сознательно провокационен, не застрахован от ошибок и не всегда легок в восприятии.

Как говорится, не так страшен черт, как его бездумные фанаты. И у Круза таких немало.

Возьмем эту ветку, основанную на заметке «Запашок у рыбного жира» (на момент написания не открывалась) некого Денниса Кларка.  Статья посвящена биодоступности разных форм ДГК и написана в духе «журналистской сенсации». Давайте разбираться.

Пропуская базовые вводные от автора про ДГК, рассмотрим его основные тезисы и все ссылки, которые они приводит (всего 3).

БАДы рыбьего жира в Новой Зеландии сильно окислены, и содержание омега-3 не соответствует заявленным на упаковке значениям.

С этим невозможно спорить. ПНЖК (любые: и омега-3, и омега-6) нестабильны и быстро окисляются. Я и сам экспериментировал. Открыл плотную и непрозрачную стеклянную банку с омега-3 и оставил ее не в холодильнике как обычно, а просто на кухне. Чем 2-2,5 месяца продукт был прогоркшим и явно испорченным. В самом конце Кларк советует нам хранить омега-3 в холодильнике, если мы решим пользоваться БАДами. Всесторонне поддерживаю эту рекомендацию и хочу ее расширить на все масла, даже насыщенные.

Затем он говорит о том, что есть разные формы ДГК (тоже верно): эфиры, триглицериды. А далее начинается любимое многими занятие – «подкручивание» реальности в угоду своему мировоззрению. «Правда заключается в том, что биохимики не знают как ДГК и ЭПК, вне зависимости от эфирной или триглицеридной формы, усваиваются кишечником,» — срывает нам несуществующие покровы г-н Кларк. «Ученые не знают сами» или «ученые все врут» — известные приемы вешанья лапши на уши. Схематичный путь метаболизма ПНЖК от кишечника до органов вы найдете на смехе ниже.

Дальше Кларк делится ссылкой на известное исследование 2011 года: ДГК, древний нутриент современного человеческого мозга. Из которого он берет лишь то, что в ДГК в мозгу находится в виде фосфолипидов, где находится как правило в позиции Sn-2. И это приводится как аргумент того, что для большей биодоступности омега-3 должны быть в sn-2 позиции (чуть позже раскроем, что это на картинках).

И последняя ссылка, которую приводит автор, это исследование о Mfsd2a, транспортном белке, который протаскивает ДГК в мозг через гемато-энцефалический барьер. Смысл научной статьи в том, что такой транспортный белок уже обнаружен. Соответственно, могут быть разработаны фармакологические стратегии доставки лекарств в мозг с помощью этого белка или стратегии компенсации недостаточной выраженности этого белка. Также важно заметить, что ДГК во время пересечения ГЭБ находится в форме лизофосфатидилхолина (LPC-DHA). Где ДГК также находится в позиции Sn-2.

Из всего этого делается вывод, что ДГК из рыбьего жира – почти мусор, только рыба. Давайте разбираться, стоит ли печалиться, живя в местах, где со свежей рыбой большие сложности.

У нас в БАДах (и в продуктах) есть 3 основных вида соединений омега-3: эфиры, триглицериды и фосфолипиды.

Эфиры – самая распространенная форма в БАДах, триглицериды – естественная форма в рыбе, также до нее восстанавливают более продвинутые производители, фосфолипиды – крилевый жир. Разные виды липазы участвуют в метаболизме разных форм.

Sn-1, Sn-2 и Sn-3 позиции – это место крепления жировой кислоты к молекуле глицерина. Первая позиция (Sn-1) предпочтительна для насыщенных жиров, вторая (Sn-2) для полиненасыщенных (омега-3 и омега-6), позицию Sn-3 в молекуле фосфолипида занимает (как видно на картинке выше) собственно фосфатная группа.

Давайте вернемся к пути метаболизма ПНЖК. Как видите, в клетках кишечника сначала происходит расщепление до свободных жирных кислот, затем происходит ре-эстерификация до нужной формы (триглицерид, фосфолипид).

Сразу зарождаются сомнения в правоте Кларка. Если омега-3 в любом случае будут расщеплены на свободные жировые кислоты, то не кажется ли проблема биодоступности надуманной. Nordøy et al 1991 советовали, что биодоступность эфирных и триглицеридных форм одинакова. И замечали, что естественная концентрация ЭПК (противовоспалительные свойства) в форме триглицеридов составляет всего 18%, поэтому в клинической практике и исследованиях сознательно используется форма эфиров.

Дальше будет еще интересней. Когда мы не хотим спекулировать, а хотим знать наверняка – проводим эксперимент. Кушаем разные формы омега-3, затем изменяем уровень омега-3 в плазме крови. Dyerberg et al проделали это в 2010 году. 72 участникам исследования предлагали смесь ЭПК/ДГК в течение двух недель. Ниже легенда для понимания графиков:

  • Ре-эстерифицированные триглицериды (rTG)
  • Жир тела рыбы (natural TG, FBO, fish body oil)
  • Жир печени трески (natural TG, CLO, cod liver oil)
  • Свободные жирные кислоты, free fatty acid (FFA)
  • Эфиры этила, ethyl-ester (EE)
  • Кукурузное масло, corn oil (CO, placebo)

Как видим, уровень ДГК лучше всего поднимал жир печени трески (но в нем самом концентрация ДГК большая). Уровень ЭПК больше всего поднимала форма ре эстерифицированных триглицеридов (rTG). Что тоже логично, так как в такой форме ЭПК будет не только в позиции Sn-2, а во всех. И топ-3 по смеси ЭПК+ДГК: rTG, FBO, печень трески. Получается, что БАДом можно быстрее поднять концентрацию омега-3 в плазме крови, чем натур-продуктами: рыбьим жиром или жиром печени трески.

Neubronner et al 2011 сравнивали уровень омега-3 в крови через 6 месяце потребления триглицеридной и эфирных форм. 150 человек ежедневной принимали 1,01 грамм ЭПК и 0,67 грамм ДГК в той или иной форме. Форма rTG поднимает уровень омега-3 в крови быстрее и больше.

Осталась непокрытой только одна форма. Euphausia superba (арктический криль). В крилевом жире мало омега-3, но он там находится в виде фосфолипидов. В крови у нас в итоге все равно будут свободные жировые кислоты, поэтому формула less is more (больше эффекта при меньшей дозировке крилевого жира) требует проверки. Производители нас уверяли, что форма фосфолипидов как-то напрямую усваивается, и в этой форме омега-3 является структурным компонентом мембраны клетки. Давайте смотреть на ресерч.

Ulven et al 2011 продемонстрировали, что метаболический эффект крилевого и рыбьего жира одинаков.

Ramprasath et al в 2013 году показали, что крилевый жир лучше рыбьего, но исследование спонсировано компанией-производителем, и к нему есть процедурные вопросы. И кост-эффективность все равно на стороне рыбьего жира.

И есть небольшое, но очень интересное исследование Schuchardt et al 2011, сравнивающее включение омега-3 в фосфолипиды плазы из рыбьего и крилевого жира после одной дозы омега-3 разных форм.

  • 7,0 г крилевого жира (1050 мг ЭПК: 630мг ДГК)
  • 3,4 г рыбьего жира в виде эфиров (1008мг ЭПК: 672мг ДГК)
  • 3,4 г рыбьего жира в виде триглицеридов (1008мг ЭПК: 672мг ДГК)

Результаты исследования:

  • Максимальная концентрация фосфолипидов плазмы была через 24 часа после принятия;
  • Крилевый жир > Рыбий жир в форме триглицеридов > Рыбий жир в форме эфиров. Только учитывайте экономику. Аплифт в 0,5% концентрации омега-3 стоил в два с лишним раза дороже;
  • В крилевом жире больше свободных жирных кислот, чем фосфолипидов;
  • Выборка маленькая, разброс данных большой. Нельзя сделать однозначный вывод, что фосфолипиды однозначно значительно лучше.

В целом получается:

  • Похоже, что крилевый жир немного более биодоступен, хотя доказательства недостаточны и туманны;
  • Крилевый жир в 2+ раза дороже рыбьего;
  • В крилевом еще есть астаксантин;
  • Форма триглицеридов рыбьего жира более биодоступна, чем эфирная;
  • Рыба лучше тем, что это не только омега-3, но и другие нутриенты, но капсульный рыбий жир как источник омега-3 не менее эффективен.

И напоследок давайте скажем то, чего не сказал Кларк. Почему ПНЖК нестабильны. Идеальной картинки нет, ДГК была бы еще немного в спираль закручена. В общем C=C (двойные углеродные связи) в ПНЖК довольно слабы на электростатическом уровне, и легко нарушаются кислородом / теплом. Поэтому любые ПНЖК: будь то растительные жиры или рыбий жир надо покупать строго в непрозрачной упаковке и хранить строго в холодильнике.

P.S. Графики (да и куча информации) взяты из презентации Нины Бейли на Slideshare.

Поделиться: