Кетоз. «Итоги» полугода и тяжелый метал

Кетоз – физиологическое состояние повышенной концентрации в крови кетоновых тел и пониженного (как правило) содержания глюкозы. Достигается это состояние голоданием и кетогенной диетой (много жира, умеренно белка, мало углеводов).

В кетоз я вхожу каждый год (с 14-го) на зимний период. Для меня есть четкая связь между количеством солнца и углеводами. И когда ночь длиннее дня, я стараюсь переключаться с глюкозы на кетоз.

Полгода назад я выкладывал изначальные тесты.

Настало время подводить итоги:

Тестирование на кетоны и глюкозу

Результаты анализов «до и после»

Кетоз, концентрация кетонов и глюкозы

кетоз

Полноценный вход в кетоз (пробить 2 ммоль BOHB) заняло около недели.

Концентрация глюкозы обратно пропорциональна концентрации бета-гидроксибутирата.

Моя гипотеза о NAD+ > Sirt1 (имитации голодания как основном механизме кето-диеты) подтвердилась. Дефицит калорий всегда соответствовал 2+ ммоль бета-гидроксибутирата.

Меня интересовал в период тестирования не столько perfect score, сколько различные эксперименты с питанием. Что я заметил по крайней мере у себя:

  • К «желаемой» терапевтической концентрации BOHB (> 2 ммоль/л) приходил только с дефицитом калорий;
  • Орехи почти выбивают из кето (0,3-0,5);
  • Соленья тоже (1-2 соленых помидора);
  • Магазинная баранина и прочая мясная продукция (беру только то, где в составе только мясо) менее кетогенно для меня чем молочка: на мясе сложно было «пробить» 1,5 ммоль BOHB, на молочке легко уходил за 2. Скорее всего, это вопрос к содержимому магазинного мяса, где как бы ничего нет, кроме мяса;
  • Эксперимент с l. reuteri оказался неудачным: пробиотик снижал глюкозу на 0,8-1 ммоль/л от прогноза относительно уровня BOHB, с сопутствующими эффектами гипогликемии; полезный пробиотик, но не для меня на кето;
  • Ацетил L-карнитин никак не влиял на уровень бета-гидроксибутирата в крови: видимо в моем случае на активность фермента CPT1A L-карнитин не влиял;
  • Влияло ли закаливание на уровень кетонов – не ясно, вроде бы нет;
  • Антибиотики вполне ощутимо бьют по митохондриям (которые произошли от бактерий) и заметно «просаживают» уровень кетонов;
  • Молочка в виде сыров на кето идет у меня прекрасно, молочка в другой форме (молоко, сливки, сметана) по очевидной причине (наличие сахара) скорее негативно влияла на уровень кетонов;
  • Мой организм усиленно поддерживает уровень глюкозы – для опускания глюкозы ниже 4,5 мне надо сильно голодать;
  • Среднее значение кетонов за диету 1,4 ммоль/л, глюкозы (капилярная кровь) – 5,3 ммоль/л

Disclaimer. Ниже будет обсуждение анализов. Все единицы изменения вы найдете по ссылке на Excel-файл (выше). Для простоты изложения ниже я буду игнорировать единицы измерения.

Кетоз и диабет

Концентрация глюкозы за полгода кето снизилась с 5,0 до 4,8. Как я говорил, моему организму очень нравится поддерживать концентрацию глюкозы.

Инсулин снизился с 8,7 до 6,9. Ожидаемо.

Гликизированный гемоглобин (Hb1Ac) остался в прежнем значении: 5,0; чему я несколько удивлен (ожидал снижение), но вероятно это следствие поддержания организмом уровня глюкозы.

Индекс НОМА (норма < 3,4) снизился с 1,9 до 1,3. Что явно говорил о потенциале кетогенных диет в борьбе с сахарным диабетом 2-го типа.

Кетоз и атеросклероз

Холестерин общий (Cholesterol) поднялся с 5,19 до 5,79;

ЛПВП-холестерин (HDL) поднялся с 1,08 до 1,29;

ЛПНП-холестерин (LDL) поднялся с 3,37 до 4;

Триглицериды (Trig) поднялись с 0,74 до 0,88

На мой взгляд, липидная панель одна из самых бесполезных на кето. Возможно, при мутациях метаболизма жиров эти показатели стоит тщательно отслеживать. В моем случае нет. У очень полных людей, вероятно, LDL мог бы снизиться, как и триглицериды.

Кетоз и воспаление

C-реактивный белок снизился с 0,04 до 0,02 (норма до 0,5), лишний раз подтверждая противовоспалительные свойства кето-диеты. На фоне уже начавшихся проблем со здоровьем, но в тоже время на фоне повышения дозировки D3 с 5000 МЕ до 10000 МЕ.

Кетоз и щитовидная железа

Трийодтиронин свободный (FT3) снизился с 4,2 до 4,0;

Тироксин свободный (FT4) снизился с 15,7 до 15,5;

Тиреотропный гормон (TSH, ТТГ) снизился с 1,32 до 1,08

На фоне острого отравления веществом, токсичным для щитовидной железы. В целом еще один бесполезный для человека со здоровой щитовидной железой тест. Нет значимых изменений (а тем более ухудшений) концентрации тиреоидных гормонов.

В виду того, что гормоны щитовидной железы очень важны для бета-оксидации жиров пациентам с дисфункциями этой железы стоит тщательно взвесить потенциальные риски и бонусы кето-диеты.

В целом же еще раз убедился, что проблемы с щитовидкой из-за кето такой же миф «вреда кето» как атеросклероз.

Кетоз и концентрация половых гормонов

Лютеинизирующий гормон (LH) снизился с 3,42 до 0,8 (упал к началу референса);

Фолликулостимулирующий гормон (FSH) остался почти неизменным: 2,22 > 2,19;

Пролактин (Prolactin) опустил я сам каберголином: 151,4 > 107,8

Тестостерон (Testosterone) снизился с 17,48 до 11,08;

Эстрадиол (Estradiol) снизился со 118 до 37 (последнее ниже «референса»;

За 2 недели до теста у меня было острое отравление токсичным веществом, которое может снижать ЛГ и как следствие тесто;

Последние 3-4 месяца были в режиме «нон-стоп»: работа (иногда по 16+ часов в день) и обучение в Медицинской Школе Гарварда (где мне нужен был и успешно получен GPA 4, высший средний академический бал) – на фоне сна по 3-4 часа в день такие нагрузки вполне могли привести к результатам выше;

Даже вне эффектов кето было как минимум 2 фактора, которые могли «обрушить» мне ось Гипофиз (ЛГ) – Тестостерон – Эстрадиол. С этим я буду разбираться вместе с эндокринологом, а возможно и нейрологом. В процессе диеты снижения работоспособности и либидо не было.

Тем не менее, кетоз и половые гормоны – пища для размышления. Я предлагаю вам ознакомиться с уже ставшей классикой в узких кругах информацией на сайте Марка Сиссона: Dear Mark: Ketosis and Testosterone.

С одной стороны, повышение жира в диете приводит к повышению уровня тестостерона. С другой механизм плюсов кето – как у голодания, а голодание – падение тестостерона.

The Effects of Ketogenic Dieting on Body Composition, Strength, Power, and Hormonal Profiles in Resistance Training Males – пожалуй, мое любимое исследование про кето и силовые тренировки. Там уровень тестостерона был значительно выше в кето-группе, чем в контрольной.

Промежуточный итог: в зависимости от контекста истории и образа жизни конкретного человека кетоз может как повышать, так и понижать тестостерон.

Мой случай, к сожалению, нерелевантен. В момент сдачи анализа я бы в острой фазе отравления, сильно устал от «ударных» месяцев работы и учебы.

Вопрос кето и половых гормонов, вероятно, стоит сделать предметом следующих экспериментов.

Кетоз и функция печени

Ряд незначимых для меня анализов пропущу.

Аланинаминотрансфераза (ALT) снизилась с 34 до 24;

Аспартатаминотрансфераза (AST) снизилась с 26 до 19;

Прямой билирубин вырос с 6,1 до 8,1;

Непрямой билирубин вырос с 14,4 до 22,9.

Повышенный билирубин у меня + небольшие отклонения в анализе крови – мой синдром Жильбера. Это палка о двух концах: с одной стороны, это традиционно считается фактором риска, отдельно ничего не значащим. С другой, за последние годы были исследования, что люди с синдромом Жильбера живут дольше и что у нас длиннее теломеры лимфоцитов (очень интересная статья в Nature).

Снижение АЛТ и АСТ говорит о снижении катаболизма гепатоцитов. Очевидно, что кетоз имеет гепатопротекторные свойства на уровне хорошего курса фосфолипидов. Еще один сильный удар под дых кето-мифам. На высоко жировой диете печени лучше, а не хуже.

Сердце, моча, кровь и кетоз

Эти анализы я заранее не сдавал. Но иногда можно посмотреть на итог, чтобы оценить риски.

ЭКГ нормальное, без отклонений. Кето по крайней мере в моем случае вряд ли связано с дополнительным риском сердечно-сосудистых заболеваний;

С кровью всё тоже нормально и неинтересно. В моче были кетоновые тела (неудивительно), и ее pH были ниже границы нормы. Тут я вижу один из малообсуждаемых рисков кето-диеты.

В заметке про баланс pH я рассказывал о том, как организм поддерживает гомеостаз pH. У углеводов есть важное преимущество – снижение кислотности за счет их метаболизма выводится легкими в виде СО2 (подробности в заметке). Кетоз – это жиры+белки, кислотность которых выводится почками, чья способность выводить протоны значительно меньше легких.

Я позволю себе напомнить вывод метаболических кислот почками:

Lactic acid = H+ + lactate-

Кетоны выводятся по такому же принципу. Анион фильтруется в клубочках нефронов.

Протон (а кислотность – это концентрация протонов) соединяется с бикарбонатом и по цепочке реакций в почках, которые и для легких и для почек описываются общей формулой ниже:

H2O + CO2 ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3-

Вода + углекислый газ ↔ угольная кислота ↔ протон+ + бикарбонат-

Фильтрация метаболических кислот требует забирания бикарбоната из кровотока, затем почки через цепочку реакций отфильтруют протон с мочой, а бикарбонат реабсорбируют в кровоток.

По идее кетоз подразумевает мониторинг Anion Gap метаболического ацидоза.

Na+ + K+ — CL- — HCO3-, в норме 16-20 mEq/L, без калия 12-16

Если значение Anion Gap растет, значит бикарбонат в формуле заменяется другими анионами, и мы двигаемся в сторону метаболического ацидоза.

Проблема с этим методом в том, что в России я пока не нашел тестов на бикарбонат в крови.

Кетоз в течение полугода и выводы:

  • Для высоких уровней BOHB в моем случае крайне важен был дефицит калорий;
  • Кетоз обладает гепатопротекторными свойствами, может быть терапией при сахарном диабете 2-го типа, также стоят внимания противовоспалительные свойства кето-диеты;
  • Кетоз скорее всего не влияет на липидную панель, щитовидную панель, состояние выводящей системы здоровых людей;
  • Не лишним будет мониторинг high anion gap метаболического ацидоза, так как избыток и жиров, и белка создает дополнительную нагрузку на выводящую систему за счет фильтра почками метаболических кислот (тех же кетонов);
  • Вопрос кето-диеты и половых гормонов в рамках кето диеты остается открытым.

Личная история. Отравление литием (предположительно)

Часть про кетоз закончилась. Но мне кажется, что будет нелишним рассказать про свои последние злоключения. Тем более они стали причиной выхода из кето на 2 недели раньше запланированного срока и заметно снизили качество жизни.

2-го марта (предположительно, но очень вероятно) чем-то отравили.

Сначала была слабость и неприятные ощущения в ЖКТ;

Затем начали болеть почки (тянущая боль);

Через неделю присоединилась слабость, «мурашки» в конечностях, иногда такое состояние, что вот-вот упаду в треморе; и пару раз у меня замечали легкий тремор конечностей.

Одно время было очень тяжело концентрироваться, при просмотре текста глаза непроизвольно бегали из стороны в сторону.

И появились головные боли, которых у меня в принципе нет.

Моя логика:

Если печень ок, а клиренс в основном почечный, то речь идет о молекуле с зарядом. Незаряженная (гидрофобная) или амфифильная молекула будут вести себя по-другому.

Если речь идет об уроне периферийным нервам (димиелинация или как-то еще), то молекула, скорее всего, небольшая.

Развитие симптомов в течение недель говорит о долгом клиренсе.

Я предположил тяжелые металлы и пошел делать панель токсичных металлов.

Проблема была вот в чем (как на графике). Период полувыведения может длиться дни, а общий клиренс – недели. И сдача крови и мочи на металлы с почти трехнедельным опозданием могла бы ничего не показать.

Я лично ждал, что «виновник» в лучшем случае будет в верхней четверти значений.

Оказалось, что немного превышен литий. Когда я просмотрел домашний справочник по токсикологии, учебник по психофармакологии и интернет, то был поражен, что мои симптомы 1 в 1 попадают в симптомы острого отравления литием. Даже тремор в руках и проявления неврологических нежелательных явлений через 7-14 дней после принятия.

Проблема с этим микроэлементом в том, что химически он очень похож на электролиты. Na+, Mg+, Ca+. Значит он будет реабсорбироваться почками.

Также у меня есть примерно 2-3 месяца на избавление от симптомов (которые могут стать в случае с литием перманентными);

Мой план:

Урология. Исключить хронический урон почкам (на 95% дискомфорт ушёл); в процессе, так как все равно заставили делать разные бак-посевы секрета простаты, которые делаются неделю;

Неврология. ЭЭГ, Консультация невролога. Общий восстановительный курс капельниц. Параллельно PQQ на митохондрии, Б-комплекс в течение 2 месяцев, обнаружил заодно недостаток меди (из-за цинка на постоянке) и селена – чем разберусь. Неврологию разделил на 3 части: общеукрепляющие проливки (актовегин, церебролизин или что назначат), отдельно митохондрии, уровень энергии и снизить потенциальный мутагенез (PQQ, Д-рибоза, хлорелла), помощь в заживлении нервной системы (Thorne Basic B, ежовик, коллаген, бульоны, сыворотка, возможно что-то еще).

Эндокринология. Повторный тест гормонов. Консультация эндокринолога.

Идею плазмофареза отмел пока, так как концентрация в крови почти норма. И мое предположение о литии — это рабочая версия. В теории еще может быть много вариантов. Подниму тему с неврологом, как скажет профи, так и решу.

Поделиться:

Серотонин. История двух рецепторов

Серотонин (5HT) – это загадка среди нейромедиаторов, он очень много где участвует, но ни за что не отвечает (Перефразирование Барри Якобса, исследователя серотонина. В заметке про каберголин мы уже сталкивались с тем, что серотонин одновременно замедляет наступление оргазма, с другой – оргазм без него невозможен.

Попытался пролить свет на серотониновую загадку небезызвестный нам Кархарт-Харрис в одноименной заметке Serotonin and brain function: a tale of two receptors.

Основная идея Кархарта-Харриса построена на антагонизме роли различных типов 5-HT рецепторов: 1A-рецепторы (далее 5HT-1AR, 1AR) отвечают за пассивную кооперацию со внешним раздражением, а 2А-рецепторы (далее 5HT-2AR, 2AR) отвечают за активную кооперацию со «стрессом».

Серотонин

Рисунок выше. ПЭТ снимки здоровых людей. 1AR (слева) и 2AR (справа) с использованием радио-лигандов, селективных для каждого вида рецепторов.

Мы знаем 14 видов рецептора 5HT, но для целей противопоставления ограничимся двумя.

5HT-2A рецепторы наиболее выражены в ассоциативной части коры, так называемой Default Mode Network, также известной как сеть пассивного режима работы мозга. В рамках структурной локализации 2А-рецепторы наиболее выражены на дендритах возбуждающих глутаматергических пирамидальных нейронов.

5HT-1A рецепторы наиболее выражены в среднем мозге, лимбической системе и корковой области. Агонизм 1А-рецепторам вызывает гиперполяризацию клетки (тормозящая функция).

Только структурный анализ показал нам, что:

5HT-2A – кора, Default Mode Network, возбуждающая роль;

5HT-1A – в основном лимбическая система, тормозящая роль.

Серотонин, импульсивность и агрессия

Точная роль 5НТ нам пока неизвестна, но мы определенно можем связать дефицит/избыток этого нейромедиатора с различными психическими отклонениями и патологиями.

Серотонин в низкой концентрации тесно связан в исследованиях с импульсивностью, агрессией, суицидальным поведением. Все субстраты, после которых серотонин усиливают свою функцию (триптофан, МДМА, фенфлурамин итд), снижают проявление подобной симптоматики.

1А агонисты снижают агрессию и импульсивность, на счет 2А-агонистов исследований меньше, но применение псилоцибина или ЛСД (2А-агонисты) не связано с агрессивным поведением.

В данном случае рецепторы дополняют друг друга.

Тревожные расстройства, серотонин и стресс

На текущий момент распространена гипотеза, что серотонин смягчает нежелательные психические состояния, способствует терпению – негативно модулирует тревогу. Снижение 5НТ в переднем мозге усиливало тревожное поведение, хронический прием СИОЗС снижает общую тревожность.

5HT-1AR сконцентрированы в основном в лимбической системе, преимущественно в гиппокампе. Стимуляция этих рецепторов оказывает тормозящее воздействие на пирамидальные нейроны. Негативная регуляция активации 1А рецепторов вполне объясняет применение СИОЗС и прямых 1А агонистов (как буспирон) как анксиолитических лекарств.

Сюда же хочется добавить наказание. Самый эффективный способ высвободить серотонин – наказание. Серотонин смягчает психологический дистресс в подобных обстоятельствах, способствует релизиентности (способности вынести стресс). Можно утверждать, что серотонин с 1А рецепторными сигналами снижает гиперактивность связанных со стрессом «цепей» во время незначительного и умеренного стресса, таким образом обеспечивая пассивную кооперацию.

Активация 2А рецепторов, напротив, имеет возбуждающее воздействие: усиливает пластичность, эмоциональную и психическую вовлеченность в стрессовой ситуации. Окно пластичности, эмоциональной вовлеченности в окружающий мир открывает значительные возможности для поведенческих терапий и работы с пациентом.

Экстрафармакологическую модель антагонизма 1А и 2А рецепторов можно продемонстрировать на примере поедания кактуса. Для чистоты аналогии допустим, что чем дольше едим, тем больнее колются иголки. Вначале стресс неприятен, но терпим, — организм пытается «собрать волю в кулак» «малой кровью», активируя в основном лимбическую систему и тормозя нашу панику и тревогу. Когда процесс становится воистину нестерпимым, то активируется серотонин в коре с 2А рецепторами, и мы можем прийти к мысли, что были созданы для поедания кактуса, параллельно активно минимизируя урон за счет усилившейся когнитивной функции и пластичности.

Серотонин и обучение

Есть (хоть и несколько противоречивые) сведенья, что хронический прием СИОЗС усиливает нейрогенез в гиппокампе и способность к обучению. С другой стороны, довольно много доказательств, что активация 1А рецепторов снижает когнитивные способности и ухудшает обучение. «За уши» это можно притянуть за счет основной нозологии СИОЗС – депрессии. Пациент, которому СИОЗС снимают симптомы депрессии, будет учиться лучше аналогичного пациента без курса лечения.

Активация 2А рецепторов связана с повышенной способностью к обучению, с когнитивной гибкостью. Серототиновые нейроны коры активируются у животных в фазе активного обучения, когда их предположение о причинно-следственных связях оказывается неверным, и им приходится оперативно «переучиваться» на месте. Что говорит о роли 2А рецептов в познании окружающего мира, вовлечения в него, если хотите.

Настроение, депрессия и серотонин

Серотонин был открыт в 40-ые (в кишечнике), в мозге был найден в 50-ые. Воздействие на серотонин и его рецепторы было значительным фармакологическим прорывом в лечении депрессии. Текущая парадигма предполагает дисбаланс (как правило снижение) серотонина у больных депрессий. Не смотря на критику этих устоев, психофармакология прошла по пути: МАО-ингибиторы > Трициклические антидепрессанты > Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – то есть была связана с увеличением концентрации 5HT и разрабатывала агонисты его рецепторов.

Большой нюанс антидепрессантов заключается в том, что они воздействуют в основном на 1A рецепторы (лимбическую систему), помогая тем самым более безболезненно продолжать «есть кактус». Что снижает стресс, агрессию, тревогу, но и оказывает общий тормозящий эффект. Отсюда мы получаем аноргазмии, роботизированность общения людей на антидепрессантах.

Активация же 2А рецепторов дает нам эмоциональную лабильность, пластичность и когнитивную гибкость, которые позволяют нам переоценить факторы стресса и с наибольшей выгодой для себя изменить свое поведение в стрессовой ситуации.

Из последнего факта и выходит терапевтический потенциал серотонергических психоделиков и более чем впечатляющие результаты текущих исследований в депрессии, где псилоцибин добрался в США уже до 3-ей клинической стадии.

Серотонин и 2 его рецептора. Итоги:

5HT-1А рецепторы:

  • в основном лимбическая система;
  • тормозящая функция;
  • функция пассивной кооперации: повышается способность противостоять незначительному и среднему стрессу;

5HT-2А рецепторы:

  • в основном в коре, особенно агрегирующей Default Mode Network;
  • возбуждающая функция;
  • функция активной кооперации: усиливается пластичность, когнитивная гибкость, эмоциональная лабильность – повышается способность к активной адаптации в неблагоприятной ситуации.
Поделиться:

Каберголин — лекарство или сексуальный ноотропик?

Каберголин (мнн) – производное алкалоида спорыньи, лекарство для снижения уровня пролактина.

Агонист дофаминовых (D-2 тип) рецепторов. Стимуляция D2-рецепторов лактропных клеток гипофиза приводит к снижению секреции пролактина [20]. Торговые марки в России: оригинальный Достинекс (Пфайзер), дженерики: Агалатес (ТЕВА), Берголак (Верофарм/Эбботт).

План заметки:

  • Основные вводные по молекуле, официальные показания и распространенный off-label;
  • Структурный анализ молекулы;
  • Каберголин как off-label препарат для улучшения сексуальной жизни;
  • Каберголин как ноотропик;

Основные показания:

  • прерывание лактации во время беременности;
  • ряд других показаний, связанных с повышенной секреций пролактина в гипофизе (в том числе пролактиномы);

Off-label

  • болезнь Паркинсона (с рядом оговорок);
  • акромегалия [18];
  • болезнь Кушинга [16, 17];
  • диабет 2-го типа [19];
  • расстройства мужского оргазма [1, 5, 7];
  • для улучшения своей сексуальной жизни;
  • в качестве ноотропика (мое смелое предположение);

Невозможно охватить всё и сразу в рамках поверхностной заметки в интернете, поэтому фокус будет на секс и мозг.

Клиренс и дозировка [20]

Период полувыведения – 61-68 часов, у некоторых людей до 100. Полное выведение – примерно 4 недели.

Учитывая долгий клиренс (печень/почки) и нежелательные явления, о которых поговорим ниже, речь будет идти о разовом эффекте минимальной дозировки 0,25 мг (полтаблетки, разламывать удобно в виду наличия засечек), повторять которую чаще раза в месяц можно только по рекомендации врача.

Побочные эффекты [9, 10, 13, 14, 15, 20]

  • Незначительное снижение давления;
  • (Обсуждаемо) клапанные пороки сердца; агонисты рецепоторов серотонина 2B (5-HT-2B) при постоянном и долгосрочном применении могут в теории приводить к клапанным порокам сердца [14, 15]. На счет нашего препарата мнения расходятся [14], в виду не самой большой аффинитивности 5-HT-2B рецептором. В исследовании Drake et al. [приведено в 14, стр. 2], у 192 пациентов с кумулятивной дозой свыше 1000 мг (в 4000 раз больше рекомендуемого тут) не было приобретенной клапанной недостаточности;
  • Снижение пролактина ниже референсных значений может также «убить» либидо, как и превышение этого гормона;
  • Сонливость (пациенты с болезнью Паркинсона могут спонтанно засыпать), утомляемость, головная боль, головокружение;
  • И вмешательство в дофаминовые дела может дать нам: манию [11], импульсивное поведение [13], дефицит внимания [20] –неплохо бы понимать черты и тенденции поведения пациента до вмешательства в его психику лекарством, которое будет выводиться месяц;
  • Тошнота, боли в животе и прочий набор нежелательных явления агонистов серотонина [20];
  • Также я нашел кейс с кровотечением гипофиза на фоне лечение пролактиномы гипофиза нашей молекулой [9].

На что каберголин НЕ влияет

  • Гормоны щитовидной железы [10];
  • Возможно, на женское либидо не влияет или влияет в меньшей степени, чем у мужчин [12];
  • Не влияет на качество спермы [10]

Сахарный диабет 2-го типа

0,5 мг раз в неделю в течение 3 месяцев снижал у пациентов концентрацию гликизированного гемоглобина (Hb1Ac) с 8,6% до 7,5%. Средний индекс массы тела пациентов в районе 31,5.

Это пилотное исследование, из которого сложно делать далеко идущие выводы. Пациентам стало на бумаге чуть лучше, но учитывая значения ИМТ и Hb1Ac – сложно заикаться о значительном эффекте. Возможно, это побочный эффект понижения систолического давления на 10 пунктов.

Каберголин. Структурный анализ

Структура определяет функцию. У нас мало информации о каберголине. Судя по нежелательным явлениям со стороны ЖКТ, мы имеем очевидный агонизм серотониновым рецепторам, но исследований этих эффектов мало или нет. Научная литература в общем и целом ограничивается возможностью нашей молекулы снижать пролактин за счет D2-агонизма в гипофизе и дальнейшим возможным применением молекулы.

Мы же с вами не должны ограничиваться дефицитом информации. Поэтому будем анализировать структуру и проводить параллели с уже изученной и схоже молекулой.

Каберголин

 

Каберголин я предлагаю сравнивать с другой производной алкалоидов спорыньи, где серотонергическая часть изучена лучше дофаминергической, в частности с молекулой ЛСД (справа).

Внизу рисунка приведена молекула серотонина, чтобы вы понимали, что каберголин (слева), как и ЛСД (справа) будут аффинитивны серотониновым рецепторам.

И по самим структурам молекул вы можете видеть, что аналогия будет уместной, хоть и не исчерпывающей.

Я свел воедино аффинитивность молекул [3, 4] рецепторам, позволив себе залить салатовым цветом, рецепторы, связанные с сексуальным удовольствием и оргазмом (правда, забыв D3 рецепторы).

Аффинитивность на рисунке понять очень просто – чем ниже число, тем более аффинитивна молекула указанным рецепторам.

Каберголин, ЛСД и сила оргазма

В итоге у нас 2 схожих молекулы, одна более аффинитивна 5-HT-рецепторам, другая D-рецепторам. Исследования ЛСД во многом лежат в плоскости 5-HT-2A рецепторов (как и все галлюциногены), исследования каберголина лежат в области D-2-рецепторов.

Чтобы не ссылаться на трип-репорты ЛСД, предлагаю рассмотреть какие рецепторы влияют на возбуждение, оргазм и эякуляцию [1], затем найдем место Достинекса в этих переменных [5, 7], предположим эффекты, исходя из аффинитивности рецепторам и поделимся личным опытом.

Сексуальное возбуждение – это стресс, поэтому аффинитивность профильным α-адренергическим рецепторам мешать возбуждению точно не будет [1].

Серотонин играет более сложную роль [1]. С одной стороны, концентрация серотонина приводит к сложности в достижении оргазма. Не зря самым известным лекарством от преждевременной эякуляции является неудачный СИОЗС-антидепрессант (МНН дапоксетин). В то же время замечательный опыт на крысах [6] показал, что способствующие эрекции и эякуляции сигналы задействовали 5HT-2B и 5HT-2C рецепторы. Химическая блокировка этих рецепторов (особенно 5HT-2C) делала наступление оргазма невозможным. Вполне возможно, что серотонин в разных частях нервной системы играет разную роль в плане секса и наступления оргазма.

Ни ЛСД, ни каберголин концентрацию серотонина не меняют. Поэтому наступление оргазма не замедляют. Аффинитивность же 5-HT2-рецепторам говорит о том, что эти молекулы модулируют сексуальное удовольствие, ощущения от процесса и оргазма. Пальма первенства тут у ЛСД, но я не скажу, что каберголин не может ничего противопоставить «двоюродному» брату.

Дофамин также крайне важен для получения наслаждения и оргазма. Все дофаминовые рецепторы условно делятся на 2 типа: D2-подобные и D1-подобные. Стимуляция D2-рецепторов вызывала оргазм даже у анестезированных крыс [1], а D3 (которые забыл подсветить на рисунке выше) агонист 7-OH-DPAT приводил у крыс к эякуляции без возбуждения [1].

В итоге мы получаем усиление оргазма, более глубокие и более «радующие» ощущения во время секса.

Каберголин и рефракторный период

Немаловажная особенность Достинекса, влияющая на секс, это снижение пролактина [1, 5, 7, 20]. Рефракторный период после секса на гормональном уровне сопровождается повышением пролактина [1, 5, 7]. Соответственно снижение пролактина (в рамках референсных значений) уменьшает «период восстановления», и мужчина будет быстрее готов к последующему акту. Важно помнить, что падение пролактина ниже допустимых значений также убьет либидо, как и превышение этого гормона. При подобном использовании молекулы необходимо заранее протестировать свой пролактин, чтобы на месяц не остаться не у дел. ЛСД, к слову, также снижает пролактин, но в силу меньшей аффинитивности D2-рецепторам в сотни-тысячи раз меньше.

Если у мужчины сложности в достижении оргазма связаны с высоким уровнем пролактина, то каберголин ему в этом поможет [7]. Для остальных причин задержек оргазма применение молекулы кажется неоправданным.

При внимательном чтении исследования [7] можно заметить, что каберголин поднимал тестостерон (на 20%) пациентам с повышенным пролактином.

Личный опыт использования

Всей этой красоте не хватает «трип-репорта». Пожалуйста.

Молекула была съедена на ночь в дозировке 0,25 мг (полтаблетки). Уровень пролактина (тестировал в июле) 151,4 мМЕ/л (референс для меня: 73,0 – 407,0. На ночь кушал в виду возможных дофаминовых побочек с головной болью и головокружением и в виду возможных серотониновых побочек, связанных с тошнотой. Дома пережить «пик» концентрации вещества было бы куда удобнее. Что и сделал.

На следующее утро я проснулся со «страшной» эрекцией. Я даже испугался, что она может быть перманентной. И это не фигня вроде ФДЭ-5 блокаторов, когда ты неестественно быстро возбуждаешься, но при этом теряется чувствительность, сразу же болит голова, растет давление и из носа «течет». Тут удивляешься неестественно сильной эрекции.

Побочные эффекты в течение дня: сонливость, легкая головная боль, такое чувство, что реакция немного хуже (привет моторным нейронам от дофамина).

Положительные эффекты: все лица противоположного пола вызывают неподдельный интерес, случающаяся эрекция очень мощная; в работе появляется mental resilience, психологическая резилиентность – тебе плевать на сложности, ты без морально-волевых усилий проходишь через все сложности дня и ночи (в эти дни мой рабочий график был 12-16 часов в день);

Снижения рефракторного периода я не заметил. Между первым и вторым промежуток и так не нужен или минимальный. Надо было сравнивать на длинных дистанциях. Возможности сравнить в таком плане не было.

Скорость достижения оргазма не ускоряет. Скорее тут ярко выраженный «серотониновый» эффект – тебе хочется быть в другом человеке полностью, поэтому появляется некое неистовство. Которое в купе с повышенным либидо привело меня через несколько дней к небольшой травме сосудов полового органа. От ИППП отличить легко: боль не связана с мочеиспусканием, общие анализ мочи и крови при инфекции могут измениться.

Оргазм значительно усиливается. Становится более глубоким, сильным, долгим.

С точки зрения возможности влияния на половую жизнь: круто, фдэ-5 блокаторы нервно курят в сторонке;

Самый неожиданный эффект: ноотропный, mental resilience, способность решать довольно нервные и чувствительные проблемы нон-стоп, морально не угасая. А если угасал физически, то не пытался через это пробиться, а спокойно завершал дела, понимая, что в таком состоянии толку уже не будет от работы, и продолжал с новыми силами на следующий день.

Побочные эффекты: легкая моторная дезориентация первые пару дней, легкая головная боль пару дней, по глупости заработанная травма полового органа (когда потом ой как не надо, но хочется не меньше). Нежелательные эффекты прошли через пару дней. А положительные сохраняются уже 1,5 недели.

Каберголин и ноотропный эффект

Личный опыт подтверждает, как дофаминовые, так и серотониновые эффекты. Исследований нет.

Структурный аналог молекулы (ЛСД) в микродозах известен своим ноотропным эффектом [21-26 + google], многими считается «королем ноотропиков».

Есть серотониновая тема, которую я оставляю для следующей заметки. Это роль 5-HT-1 и 5-HT-2 рецепторов. Первые влияют на реакцию на стресс (притупляют ее), эти рецепторы стимулируют антидепрессанты, глуша “fight-or-flight” ответ пациентов на внешние стрессы (постепенно превращая их в эмоциональных роботов). Можно сказать, что 5-HT1R отвечают за пассивную кооперацию со стрессом. 5-HT-2 рецепторы способствуют активной кооперации со стрессом, что предполагает некую пластичность реакции.

Схожий эффект «вовлечения» в окружающий мир определенно есть у серотонергических галлюциногенов (в том числе, но не только, ЛСД). Был этот эффект в меньшей степени и у Достинекса.

Дофаминовый аспект делает жизнь более радостной (очень грубо), серотонергический более счастливым за счет ощущения единства с окружающим миром.

Выводы:

  • Каберголин – лекарство, эффективно понижающее пролактин;
  • Каберголин – структурный аналог некоторых других производных эрготамина (например, ЛСД);
  • Молекула действует до месяца и обладает рядом значимых побочных эффектов;
  • Достинекс положительно влияет на удовольствие от сексульной жизни, силу возбуждения, удовольствие в процессе, силу оргазма, снижает рефракторный период;
  • Каберголин можно рассматривать на серотонергический и дофаминергический ноотропик.

Источники:

  1. Normal male sexual function: emphasis on orgasm and ejaculation
  2. Lysergic acid diethylamide (LSD) is a partial agonist of D2 dopaminergic receptors and it potentiates dopamine-mediated prolactin secretion in lactotrophs in vitro
  3. https://en.wikipedia.org/wiki/Cabergoline — см аффинитивность рецепторов
  4. The Pharmacology of Lysergic Acid Diethylamide: A Review – см табл 8, аффинитивность рецепторам
  5. Cabergoline in the Treatment of Male Orgasmic Disorder—A Retrospective Pilot Analysis
  6. Ejaculatory response induced by a 5-HT2 receptor agonist m-CPP in rats: differential roles of 5-HT2 receptor subtypes
  7. The drug treatment of delayed ejaculation
  8. Delay of ejaculation induced by SB-277011, a selective dopamine D3 receptor antagonist, in the rat
  9. Pituitary Apoplexy during Treatment of Prolactinoma with Cabergoline – кровотечение гипофиза
  10. Effects of Cabergoline on Thyroid Hormones and Semen Quality of Dog
  11. Cabergoline-induced Mania in a Patient of Pituitary Microadenoma
  12. Lack of Increase in Sexual Drive and Function After Dopaminergic Stimulation in Women
  13. Cabergoline-related impulse control disorder in an adolescent with a giant prolactinoma
  14. Cabergoline for hyperprolactinemia: getting to the heart of it
  15. Evidence for possible involvement of 5-HT(2B) receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications
  16. Therapeutics for Equine Endocrine Disorders
  17. Cabergoline for Cushing’s disease: a large retrospective multicenter study
  18. Cabergoline in acromegaly
  19. Effects of cabergoline on blood glucose levels in type 2 diabetic patients: A double-blind controlled clinical trial
  20. ДОСТИНЕКС® (DOSTINEX®) инструкция по применению (VIDAL)
  21. Dark Classics in Chemical Neuroscience: Lysergic Acid Diethylamide (LSD)
  22. The Effects of Hallucinogens on Gene Expression
  23. Chemistry and Structure-Activity Relationships of Psychedelics
  24. Psychedelic Drugs in Biomedicine
  25. Arc/Arg3.1 Is Essential for the Consolidation of Synaptic Plasticity and Memories
  26. Distinct temporal phases in the behavioral pharmacology of LSD: dopamine D2 receptor-mediated effects in the rat and implications for psychosis
Поделиться:

Депрессия, метилирование и нутриенты

Депрессия – самая распространенное психическое расстройство [1, 2, 4].

Текущий подход к ее лечению – комбинация психофармакологических препаратов и [в лучшем случае] поведенческой терапии [2, 3, 4]. Фармакологические средства – интерес очень небольшой группы специалистов, пока не вижу смысла их освещать.  Сейчас я хочу сконцентрироваться на патофизиологии и некоторых функциональных способах борьбы с этим заболеванием.

Для понимания текущего материала обязательна к чтению моя заметка «Метилирование и психическое здоровье». Брайан Уолш – американский психопатолог и исследователь, который с 70-х годов тестировал дисбаланс нутриентов у психически нездоровых людей. Изначально это были убийцы. После ряда тщетных попыток Уолш обнаружил, что у них понижен цинк и есть переизбыток меди.

Итоговый список дисбалансов нутриентов, коррелирующих с психическими расстройствами оказался не такой большой: метилирование, B6, глутатион, цинк, медь, пирролурия, отравление тяжелыми металлами и другие. Метилирование – отдельная очень большая тема с набором переменных внутри этой темы. Эти нутриенты влияют на синтез нейтротрансмиттеров и активность рецепторов нейронов.

Кроме этого Уолш и со своей командой провели десятки тысяч тестирований на уровни нейтротрансмиттеров и ключевых нутриентов.

По сути это первая полновесная попытка создать функциональную классификацию психических расстройств, где виден не только дисбаланс биомаркеров, но и ясны пути [вспомогательной] терапии.

Именно по этой причине я считаю книгу Уолша Nutrient Power обязательной для прочтения всех психопатологов и интересующихся темой психического здоровья.

Депрессия в истории человечества

Отсылки к заболеванию есть в Ведах, в Ветхом Завете (король Саул) и прочих древних текстах. Депрессия с нами давно.

Гиппократ объяснял депрессию приливом желчи к мозгу. У Платона депрессию вызывали мистические силы. Цицерон считал депрессию результатом определенного опыта человека и рекомендовал подобие терапевтических бесед.

За полторы тысячи лет прогресс понимания болезни не преуспел, но ХХ век прошел под флагом весьма значимых открытий. К середине ХХ века стали считать, что депрессия – результат химического дисбаланса работы мозга. К этому выводу пришли, так как резерпин и изониазид меняли концентрацию нейтротрансмиттеров мозга и влияли на депрессивную симптоматику [2].

Постепенно наука в 70-х подошла к пониманию сниженной активности серотонина и в меньшей степени норэпинефрина в мозгу. Затем появились трициклические препараты, МАО-ингибиторы и в дальнейшем СИОЗС, которые помогали улучшить симптоматику в рамках этой парадигмы.

Депрессия сегодня. Диагностика и лечение

Депрессия и другие психические расстройства на текущий момент диагностируются по набору симптоматики. У нас есть 6-15 критериев, 2/3 которых должны проявляться в течение шести и более месяцев. Далее в «ручном» режиме подбираются препараты. Обычно по цепочке СИОЗС{Н} – три(тетра-)циклические антидепрессанты – МАО-ингибиторы [3]. У всех групп значимые побочные явления. Например, первые две делают человека «роботизированным», снижая возбудимость его лимбической системы, и почти всегда значимо портя человеку половую жизнь [3]. При этом действие препаратов очень различно. Вот несколько примеров.

Флуоксетин (Прозак) снижает обратный захват не только серотонина, но и дофамина. Искусственное повышение концентрации нейтротрансмиттеров снижает со временем чувствительность рецепторов к серотонину и дофамину. Снижение дофамина еще более опасно, чем серотонина. Это стимулирует человека к импульсивному поведению, которое может способствовать быстрому выбросу дофамина. Уже притчей во языцех стала анекдотическая (при этом реальная) способность флуоксетина склонять мужчин к гомосексуализму. Это классическая дофаминовая история.

Бупропион работает не через серотониновые (5-HT), а через дофаминовые (DA) и норадреналиновые (NE) рецепторы. При этом повышение чувствительности NE-рецепторов означает кратное увеличение рисков со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тразодон кроме подавления обратного захвата серотонина, этот препарат блокирует 5-HT2 рецепторы. Что снижает нежелательные явления, связанные с тревогой и сексуальной дисфункцией, но вносит ненужный хаос в работу коры мозга, где 5-HT2R и распространены. И в долгосрочной перспективе это только угнетает общую функцию мозга.

Если мы коснемся тетрациклических препаратов, то Миртазапин кроме всего прочего является антагонистом H1 гистаминовых рецепторов. Это в том числе антигистаминное (противоаллергическое) средство.

Антидепрессанты у нас получаются довольно мозаичным нагромождением препаратов с разным фармакологическим действием и целевыми рецепторами. При этом все они сумели доказать свою эффективность в клинических исследованиях. То есть в разных случаях воздействие на 5-HT рецепторы, или на DA рецепторы, или NE рецепторы, или на гистаминовые рецепторы приводило к значимому улучшению симптоматики. Это я еще не упоминаю «альтернативные» варианты: псилоцибин, MDMA, кетамин, CRFR-1, пептид P, NMDA-агонисты и даже ФНО-α блокаторы и многие другие направления исследований.

В итоге депрессия у нас получается нагромождением симптомов и вариантов лечения, сквозь которые врач должен «на ощупь» пробираться с пациентом. Подбирая под него препарат без каких-либо четких ориентиров.

Это всё равно, что в травматологии у нас была бы только боль, без возможности сделать снимок или даже «открыть и починить» пациента. На основе характеристик боли мы должны были бы выписать мазь и ждать, поможет она или нет. Не смотря на огромный прогресс психофармакологии, этот архаичный подход, — примерно то, что мы имеем в психопатологии. Мы не можем взять кровь, фМРТ только в трети случаев нам чем-то значимо поможет, мы на основе симптомов выписываем препараты, ожидая выздоровления, но при этом недостаточно хорошо представляя то, что происходит в организме пациента и как это можно исправить.

Иногда у нас есть ярко выраженный гормональный дисбаланс (половые гормоны, гормоны щитовидной железы) и вторичная депрессия. Исправление гормонального дисбаланса автоматически убирает депрессивную симптоматику. Но это далеко не бОльшая часть клинических случаев.

В этой связи классификация Уолша на основе дисбаланса нутриентов делает типологию депрессий более осмысленной с функциональной точки зрения. И самое главное, дает рекомендации по лечению конкретного пациента и маркеры «обратной связи», по которым мы можем отслеживать прогресс терапии.

Депрессия. Классификация по Уолшу

Депрессия

Депрессия по Уолшу разделятся на пять фенотипов:

  1. Undermethylation (недостаточная функция цикла метиловых групп CH3); 38%
    Сниженные серотонин и дофамин
  2. Дефицит фолата; 20%
    Повышенные серотонин и дофамин
  3. Переизбыток меди; 17%
    Повышенный норэпинефрин
  4. Pyrrole disorder (пирролурия); 15%
    Сниженные серотонин и дофамин
  5. Отравление токсичными металлами (5%)

Исследования Уолша подтверждают то, что депрессия – набор схожей симптоматики у различных заболеваний. И необходимы различные подходы в лечении различных фенотипов депрессии.

Немного биохимических вводных

Фолиевая кислота – очень мощный стимулятор метилирования. При этом люди с недостатком метаболизма метиловых групп зачастую плохо на них реагируют. А пациенты с избытком функции метилирования (overmethylation) прекрасно себя чувствуют, употребляя фолаты. Вопрос: почему?

Фолиевая кислота активирует ферменты ацетилаз, которые изменяют «хвостики» гистонов и как следствие меняют экспрессию генов, увеличивающих активность транспортного белка SERT.

То есть фолиевая кислота способствует обратному захвату серотонина и как следствие снижает концентрацию 5-HT. Депрессия при этом усиливается у undermethylated, и ослабляется у overmethylated.

Таким образом для пациентов с недостатком метилирования риски принятия фолиевой кислоты значительно превышают пользу улучшения метилирования благодаря ней же.

SAMe (Гептрал, S-аденозилметионин), меняет функцию гистонов, блокирует синтез транспортных белков, что повышает концентрацию серотонина и дофамина. Кроме нормализации функции метилирования этот препарат таким образом может помочь при депрессии.

Повышают концентрацию серотонина: SAMe, метионин, триптофан (прекурсор серотонина);

Снижают нейтротрансмиссию дофамина: Фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, DMAE/холин, марганец.

Снижают концентрацию норэпинефрина: ГАМК, фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, пантотеновая кислота, цинк.

Депрессия. Undermethylation фенотип

Физиологические признаки:

  • Повышенная концентрация гистаминов;
  • Низкое SAMe/SAH соотношение;
  • Низкая концентрация базофилов;
  • Низкая активность серотонина

Черты:

  • ОКР тенденции;
  • Сезонное аффективное расстройство;
  • Соревновательные / перфекционисты;
  • СИОЗС как правило эффективны;
  • Внешне спокойны, внутренне напряжены;
  • Сильная воля;
  • Высокое либидо;
  • Сезонные аллергии

Используются в лечении:

  • SAMe;
  • Метионин;
  • Кальций;
  • Магний;
  • Цинк;
  • Триметилглицин;
  • Витамины B6, C, E;
  • Инозитол

Депрессия. Низкофолатный фенотип

Физиологические признаки:

  • Низкая концентрация фолатов;
  • Низкая концентрация гистаминов;
  • Повышенное SAMe/SAH соотношение;
  • Повышенные NE/DA.

Черты:

Тенденции к тревоге, панике;

Несоревновательны;

  • Нет дыхательных аллергий;
  • Чувствительны к еде / химикатам;
  • Нежелательная реакция на СИОЗС;
  • Высокие музыкальные и артистические способности;
  • Расстройство сна;
  • Низкое либидо

Используются в лечении:

  • Фолиевая кислота;
  • B-12;
  • Цинк;
  • ГАМК;
  • DMAE;
  • Марганец;
  • Ниацин/Ниацинамид;
  • Витамины А, B-6, C, E;

Депрессия. Фенотип избытка меди

Физиологические признаки:

  • Повышенная концентрация меди;
  • Пониженный церулоплазмин;
  • Пониженный цинк;
  • Пониженная активность металлотионеина;
  • Повышенные NE и адреналин (медь – один из кофакторов синтеза NE из DA)

Черты:

  • 95% женщины;
  • Невозможность выводить излишки меди;
  • Высокая тревога;
  • Склонность к послеродовой депрессии;
  • Острая фаза болезни во время гормональных изменений (пубертат, гормональные контрацептивы, беременность, менопауза);
  • Непереносимость эстрогена;
  • Тиннитус (звон в ушах);
  • Чувствительная кожа

Используются в лечении:

  • Цинк; Повышается постепенно до пределов переносимости;
  • B6;
  • Нутриенты, активизирующие металлотионеин (цинк, глутатион, ацетилцистеин, селен);
  • Марганец (не нельзя тем, у кого недостаток метилирования);
  • Селен;
  • Витамин С;
  • Витамин Е

Депрессия. Фенотип избыток пирролов

Физиологические признаки:

  • Пирролурия;
  • Дефицит цинка;
  • Дефицит B6;
  • Чрезмерный оксидативный стресс;
  • Низкие серотонин и ГАМК

Черты:

  • Резкие скачки настроения;
  • Плохо переносят стресс;
  • Очень сильная тревога;
  • Плохая краткосрочная память, нарушения чтения, плохо помнят сны;
  • Чувствительность к свету, шуму;
  • Плоха иммунная система;
  • Плохой аппетит с утра;
  • Ненормальное распределение жира;
  • Плохо загорают

Используются в лечении:

  • Цинк;
  • B6, P-5-P
  • Омега-6 (масло примулы, масло буры);
  • Биотин

Депрессия. Фенотип отравления токсичными металлами

Физиологические признаки и черты:

  • Отсутствие травмы или эмоциональных триггеров;
  • Дистресс ЖКТ;
  • Неумолимая депрессия;
  • Умственная недостаточность (у детей);
  • Металлический вкус во рту, неприятный запах изо рта;
  • Раздражительность, гнев;
  • Чувствительность к пище;
  • Повышенный оксидативный стресс

Используются в лечении:

  • Цинк;
  • Марганец;
  • Глутатион;
  • Селен;
  • Нутриенты, активизирующие металлотионеин;
  • Кальций (при отравлении свинцом);
  • Витамин С;
  • Витамин Е.

Вместо выводов будут предположительные сроки терапии:

  • Недостаточность метилирования: первые 2 месяца без результата, 6-12 месяцев на курс;
  • Пирролурия: 1-4 недели до полноценного эффекта;
  • Низкие фолаты: Явное улучшение 4 неделе; 3-6 месяцев на курс;
  • Избыток меди: без улучшений на 3 недели; 60-90 дней на нормализацию уровня меди.

Источники:

  1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition: DSM-5
  2. Nutrient Power: Heal Your Biochemistry and Heal Your Brain
  3. Руководство по клинической психофармакологии
  4. Oxford Textbook of Psychopathology
  5. https://www.walshinstitute.org/researchstudies.html
  6. https://www.walshinstitute.org/uploads/1/7/9/9/17997321/depression_pp_2.pdf

 

Поделиться:

Гроф и уровни измененных состояний создания

Гроф (Станислав) – хорошо известный в профильных кругах чешский психиатр, один из столпов crème de la crème психологического консультирования, трансперсональной психологии. Один из самых видных специалистов психоделической психотерапии (когда это еще было легально), исследователь измененных (холотропных) состояний сознания.

Гроф использует термин «холотропные» состояния сознания, потому что эти состояния могут быть достигнуты далеко не только с помощью психоделических веществ. Сам Гроф не может заниматься ЛСД психотерапией с 70-го года, и часть их этих состояний можно вполне достичь при помощи медитаций или «холотропного дыхания», физиологический принцип которого очень похож на дыхание в методе Вима Хофа.

Все мы знаем уровня интенсивности психоделического опыта по Шульгину:

  • никакого эффекта;
  • +- нечто неопределенное;
  • + признаки очевидны и выражены, но довольно слабо, условно «музейный» уровень;
  • ++ признаки выражены сильно, но еще можно социализироваться и при желании можно без особых проблем функционировать с этими эффектами;
  • +++ очень интенсивный опыт, нормальная деятельность затруднена, можно неполностью растворяться в эффектах только за счет огромных усилий воли;
  • ++++ особый уровень переживаний, которые сложно повторить просто повторением дозировки или последовательности действий; редкий мистический опыт, по силе сопоставимый или превосходящий +++.

Эта классификация удобна с точки зрения понимания силы переживаний того или иного опыта, но не отражает характера переживания. Шульгин был химиком-экспериментатором, испытывавшим на себе и ближайших друзьях новые вещества. Его шкала была простой, удобной, довольной точной и универсально понимаемой, не смотря на субъективность этих восприятий.

грофГроф, шкала холотропных состояний сознания

  • Эстетический уровень;
  • Психодинамический уровень;
  • Перинатальные уровень:
    • Беременность;
    • Схватки;
    • Начало родов;
    • Появление плода;
  • Трансцендентный уровень

Гроф во время своих тысяч сессий психоделических терапий в качестве наблюдателя разработал эту шкалу. В 50-х и 60-х он был адептом психоанализа.

Если вы помните, то психоанализ постулирует, что корни наших психологических проблем находятся в детстве. Терапия, таким образом, будет сводиться к «регрессу» к изначальным травматическим переживаниям и работе с ними.

Именно по этой причине, на мой взгляд, Гроф составил такую «психоаналитическую» градацию, которая не только учитываю силу, но и содержание переживаний. Когда каждый последующий уровень является неким регрессом к истокам нашего сознания.

Эстетический уровень

Изменения восприятия: цвета, звука, геометрии. Могут быть и галлюцинации, но нет никаких глубинных переживаний. Просмотр картин Ван Гога и Сера открывает их динамическую часть и подлинную глубину таланта художников. Музыка звучит по-иному и приводит к более глубоким эстетическим переживаниям.

Психодинамический уровень

Уровень глубоких личных переживаний. Гроф использует термин COEX (specific constellation of memories consisting of condensed experiences), определенный калейдоскоп воспоминаний, состоящих из концентрированных переживаний (или фантазий) другого жизненного этапа человека.

Я бы ушел от психоаналитической трактовки и сказал, что это очень личные и глубокие концентрированные переживания. Меня не оставляет мысль о том, что «регресс» назад во времени отчасти был смодулирован «шаманом»-психоаналитиком.

В 3-ей главе 2-й книги из списка ниже Гроф приводит случай с Ренатой, у которой было что-то из обсессивно-компульсивного спектра расстройств, с чем ее периодически госпитализировали. Ей очень сложно давалась близость с мужчинами. В ходе психотерапии с использованием ЛСД она пережила заново свое детское изнасилование отчимом: отсюда [предположительно] у нее была обсессивная мнительность болезней (ее тщательно лапал неприятный ей мужчина, лишил пальцами невинности и принудил к оральному сексу – теперь ей кажется, что она грязная, больная, не такая) и сложность в общении с мужчинами, особенно когда дело доходило до секса.

Гроф обладает потрясающим слогом (могу сравнить разве что с Юнгом по степени завороженности от чтения), но при чтении меня не покидала мысль, что эти переживания могли быть направлены в сторону детской травмы наблюдающим психологом.

Дело в том, что мысль в этом состоянии направляет переживания и галлюцинации в ту или иную сторону. Из отдельной негативной/позитивной мысли могут очень быстро «раскрыться» личные Ад/Рай. Квалия (субъективные ощущения от процесса) сильно зависят от мысли, слова, вашего настроя.

Однажды в холотропное состояние я вошел, вспоминая случай из юности, где одна девушка претендовала со мной на отношения, но я этого не хотел и просто проводил с ней время в виду чувственности постельных сцен. Она всё прекрасно понимала, но я явно не обозначал свою позицию, а скорее подыграл ее «легенде», имитируя несуществующую гармонию взглядов. Я вспомнил этот эпизод, и мне сильно не понравилось мое поведение. Я общался с абсолютно чуждым мне по духу человеком ради красивых постельных сцен. Эта была секундная мысль, ставшая навязчивой. Мысль в итоге переместила меня в темное, безжизненное и холодное помещение. Место я однозначно идентифицировал субъективно как Ад и место смерти моей души, которую сейчас буду медленно разрывать на части демоны. И я видел долгую вытянутую темную фигуру (как slender man), которая ко мне приближалась. В этот момент я сказал в голос: «СТОП! Я не хочу этого, я не за этим опыт сюда пришел. Я пришел сюда учиться, а не страдать». Без музыки, без ситтера (шамана), один в темном помещении я таким образом легко смог изменить свой опыт сначала с хорошего на плохой, затем с плохого на хороший.

Пациенты Грофа с подозрительной последовательностью переживают сцены из прошлого. В моём опыте это могут быть абстрактные переживания, связанные с вашим эго, но никак не связанные со случаями в прошлом. Изнасилование Ренаты из ее детства вполне могло быть квалией (субъективными ощущениями) сути ее переживаний/травмы, которые в такую галлюцинацию облек сидящий рядом психоаналитик. Тем более мы знаем, что ЛСД задействует бОльшую часть (чем в норме) мозга для обработки визуальной информации.

Перинатальный уровень

Гроф как в том числе талантливый психоаналитик понимал, что изначальной травмой и причиной всех личных проблем может быть родовая травма. Дальше во временной шкале психоаналитику отступать некуда. А переживания прошлой жизни можно отнести к предыдущему уровню.

Перинатальный уровень Гроф сегментирует на перинатальные матрицы. Наиболее подробно это расписано во второй книге из списка, я позволю себе лишь короткое описание.

Матрица 1. Первоначальный союз с матерью

Нахождение в материнской утробе. Это может быть ощущение космической гармонии и блаженного покоя, если утроба «хорошая». Внутриутробный рай будет всегда похож на состояние религиозного просвещения и блаженства. Расслабление, гармония, отсутствие потребностей и желаний, чувство удовлетворения и безопасности. Негативное протекание этой фазы будет связано с ощущением «зараженного мира», нависающей угрозы.

Не смотря на общую гармонию, есть осознание того, что этот этап не может продолжаться вечно.

Матрица 2. Начало отторжения с матерью

Начало схваток при еще закрытой шейке матки. Переживания невыносимых мучений, панического страха, чувство полной безвыходности. Мучения и безвыходность. Физические и духовные страдания, экзистенциальный кризис, вечный Ад.

Страдания с потерей ощущения линейного времени и ощущение того, что эти страдания будут длиться вечно.

Матрица 3. Синергия с матерью

Схватки продолжаются, но шейка матки уже открыта. Встреча со своими самыми темными и худшими качествами «лицом к лицу». Первый «сексуальный опыт». Сексуально-агрессивные образы из бессознательного.

Матрица 4. Рождение

Появление на свет. Все возможные ощущения рождения/перерождения. Чувство обновленного и заново родившегося себя.

Хочется, чтобы вывод за меня подвел сам Гроф [3]: «Если взглянуть на перинатальную сферу с личностной позиции, она предстает как основа нашего индивидуального бессознательного, как хранилище «непереваренных» фрагментов переживаний, которые более всего ставят под угрозу нашу жизнь и сохранность тела. С этой точки зрения мы воспринимаем перинатальный процесс и насилие, которое он за собой влечет, прежде всего как угрозу вашему индивидуальному существованию. С трансперсональной точки зрения отождествление с телесным эго есть продукт укоренившегося неведенья, опасная иллюзия, которая в ответе за то, что мы проживаем свою жизнь непродуктивно, разрушительном и самоуничтожающе. Как только мы начинаем понимать эту основополагающую истину бытия, перинатальные переживания, несмотря на их яростную и мучительную природу, становятся для нас хотя и радикальными, жесткими, но в тоже время сострадательными попытками разрушить тюрьму нашей ложной личности и духовно освободиться. Мы не разрушаемся, но рождаемся к более высокой реальности, где воссоединяемся с нашей истинной природой».

Трансцендентный уровень

Ощущение смерти собственного «я» и воссоединением с Богом / Вселенной. Эта стадия по сути является углублением продолжением 4-й матрицы.

Мои завершающие комментарии

«Перинатальность» я считаю сильным влиянием психоанатилитики. Так как Гроф создал матрицы скорее не переживания родов как изначальной травмы, а как описание процесса работы с сущностью себя в измененных состояниях сознания. На перинатальной тематике это наглядно и довольно понятно.

Как пример:

Матрица 1: вы сидите/лежите (медитация или психоделики) в полной гармонии и комфорте, но понимаете, что скоро начнется «космическое» шоу и ваше путешествие в глубину самого себя;

Матрица 2: при смене сознания первая реакция организма – паника и/или физический дискомфорт: ощущения ли это выхода души из тела с подтряхиванием во время медитации или тошнота/рвота во время принятия триптаминов: физический дискомфорт на грани коллапса (по ощущениям), чувство вечной агонии, сильный страх, паника. Этот момент нужно уметь прорабатывать хорошо или проходить при помощи опытного наблюдателя; В случае с медитацией нужен большой опыт, чтобы в этом месте не прервать опыт.

Матрица 3: Ощущения того, что вас расщепило на молекулы и из каждой выходит все ваше «дерьмо», все недостатки; или визуальная галлюцинация, которая в художественной форме обыгрывает все ваши недостатки; и в медитации, и в случае с психоделиками в этот момент будет ощущения «сильно замедленного времени», и вы успеете себя как следует разобрать по полочкам. Путешествие по всем темным и грязным закоулкам вашей души с детальным рассмотрением.

Матрица 4: Ощущения того, что очищенные ваши молекулы соединяются в нового вас. Ощущения единения вашей души с космосом.

Пусть Гроф и описывал перинатальные матрицы, но он очень точно описал процессы/этапы, которые будут проходить у вас в голове при глубоком погружении в «холотропные» состояния (любым способом).

Завершением всего у него является символическая смерть (вашего эго, старого вас) и перерождение нового вас с ощущением себя как части чего-то трансцендентного, изначального и вечного.

Лично я считаю субъективные переживания смерти и перерождения (в Боге или вечном, если хотите) ключами к духовному (если хотите личному и человеческому) росту.

Завершающее слово всё же скажет Гроф: «Для будущего человечества важно, чтобы мы преодолели это отрицание и примирились с преходящностью и бренностью.  Существуют древние и современные методы углубленного самоисследования, которые помогут нам встретиться лицом к лицу со страхом смерти, полностью осознать его и преодолеть. Мы уже видели, как «умирание прежде смерти» открывает каналы к трансцендентным измерениям бытия и отправляет нас в странствие, которое в конечном итоге ведет нас к обнаружению истинной нашей личности. В этом процессе мы переживаем душевное и психосоматическое исцеление, и наша жизнь становится более полноценной. Это глубинное психосоматическое преображение поднимает наше сознание на совершенно новый уровень, когда жизнь для нас уже не бремя, а награда».

Литература:

  1. LSD Psychotherapy (The Healing Potential Potential of Psychedelic Medicine);
  2. LSD: Doorway to the Numinous: The Groundbreaking Psychedelic Research into Realms of the Human Unconscious – моя любимая книга Грофа, где он уделяет внимание не терапии и не метафике, а уровням расширения сознания;
  3. Космическая игра. Исследование рубежей человеческого сознания – обо всем понемногу, некое короткое изложение основных моментов воззрений автора, мелкими порциями разбросанное по профильным рассуждениями с богатыми культурными референсами.
Поделиться:

Астроциты, эпилепсия и кето

Астроциты – клетки нервной системы, наряду с нейронами. Эпилепсия – основная нозология для кетогенной диеты. Тему кето и эпилепсии я ранее поднимал исключительно аккуратно и вскользь из-за специфики и сложности самой темы. Настало время «зайти немного поглубже» с помощью статьи Epilepsy and astrocyte energy metabolism.

Астроциты и патогенез эпилепсии

Астроцито-нейронный шатл лактата. Смелые идеи пятилетней давности принимаются всё большим числом ученых. Глюкоза может как напрямую попадать в нейроны (далее в пируват и в цикл Кребса), либо может попадать в астроциты (или астроциты могут мобилизовать свои запасы гликогена). Астроциты перерабатывают глюкозу в лактат при помощи лактадегиндрогеназы (LDH). Затем лактат высвобождается в межклеточное пространство и забирается нейронами, которые его конвертируют в пируват (старт цикла Кребса).

Шатл лактата играет ведущую роль в энергетической подпитке нейронов. Глутамат стимулирует гликолиз и последующее высвобождение лактата астроцитами. Эпилептические приступы связывают с повышенной концентрацией внеклеточного глутамата. Забор глутамата астроцитами стимулирует гликолиз в этих клетках. Таким образом чрезмерная синаптическая активность [глутамата] приводит к быстрому снижению глюкозы и росту лактата. Приступы – крайне энергозатратная для мозга вещь, во время которой лактат становится основным источником энергии для нейронов. Пациенты с височной эпилепсией отличаются повышенным забором глюкозы и метаболизмом во время приступов и пониженными ими же в остальное время.

Так как астроциты хранят гликоген, они могут предоставить довольно большое количество энергии нейронам посредством лактатного шатла. У пациентов с височной эпилепсией повышенный уровень гликогена в гиппокампе (для этого вида эпилепсии характерен склероз гиппокампа). Подавление клиренса (выведения / разложения) глутамата приводила к повышенной возбудимости нейронов и нарушению цепочки глутамат-глутамин-ГАМК. Астроциты играют важную роль в регулировании гомеостаза глутамата и метаболизма глюкозы.

Астроциты выполняют ключевые функции в головном мозге: снабжение питательными вещества нейронов, контроль внеклеточного ионного гомеостаза, модуляция проницаемости ГЭБ, связь активности нейронов с локальным кровоснабжением, хранение и высвобождение гликогена. Они модулируют синапитческую передачу высвобождением, забором, деградацией и рециркуляцией глиотрансмиттеров.

Мембраны астроцитов содержат различные ионные каналы и транспортеры, которые регулируют концентрацию ионов и трансмиттеров в синаптической щели, регулируют pH и уровень реактивных видов кислорода и обеспечивают метаболическую поддержку нейронов. Предыдущее понимает роли астроцитов сейчас активно пересматривается.

Астроциты связаны друг с другом щелевыми соединениями. Это необходимо для выполнения вышеописанных функций.

астроциты

Рисунок 2. 1) Приступы приводят к повышению концентрации K+ (ионов калия), некоторые мутации могут приводить к дерегулированию работы ионных калиевых пор; 2) Щелевые соединения обеспечивают частичное перераспределение К+ по астроцитах. 3) Делокализация водных каналов усугубляет этот процесс. 4) У эпилептиков снижена концентрация аденозина и повышена концентрация аденозин киназы, превращающей аденозин в АМФ; 5) У эпилептиков астроциты слишком активно забирают глутамат; 6) Глутамат превращается в глутамин при помощи глутамин-синтазы. Потеря глутамин-синтазы приводит к повышенной концентрации глутамата, сниженной доступности глутамина и сниженной концентрации ГАМК (а заодно и процессов торможения); 7) Активация mGluR и GABAbRs приводит к увеличению концентрации Ca2+ в астроцитах и к высвобождению из них глутамата.

Функция соединительных щелей астроцитов нарушена у эпилептиков. Невозможность клиренса К+ предшествует смерти нейронов и спонтанным приступам. Что говорит о причинной роли астроцитов в развитии эпилепсии.

Аденозин – регулятор энергетического баланса в клетках. Это структурный компонент АТФ. Когда у нас мало АТФ – концентрация аденозина растёт. Аденозин – реостат энергетического метаболизма, сигнализирует о чрезмерном потреблении энергии.

Аденозин приводит к гиперполяризации постсинаптических нейронов, таким образом это эндогенный антиконвульсант.

Метаболизм аденозина контролируют астроциты при помощи фермента аденозин киназы, которая фосфорилирует аденозин до АМФ.

Роль кетогенной диеты

Кетогенная диета является логическим продолжением «водной» диеты, которой лечили эпилепсию еще в добиблейские времена. Она имитирует голодание без известных катаболических процессов последнего.

На текущий момент кетогенная диета применяется как «средство последней надежды», когда антиконвульсанты не работают. Лично я считаю, что кетогенная диета более безопасна, чем вальпроевая кислота и другие антиконвульсанты.

Кетоны могут драйвить работу цикла Кребса без гликолиза и его глутамато-возбудительных последствий.

Кето-диета уменьшает активность аденозин-киназы и повышает концентрацию аденозина.

Глюкозо-лактатный шатл также подавляется при кето-диете. Сейчас ведется разработка лекарств, которые будут подавлять лактат дегидрогеназу, добиваясь схожего с воздействием кето эффекта.

Кето улучшает функцию К+ (АТФ-чувствительных) каналов астроцитов. Эти каналы не дают нейронам «перевозбуждаться».

У эпилептиков наблюдается гиперметилирование ДНК. Аденозин блокирует метилирование ДНК. Кето помогает и тут.

Рисунок 3. Кето-диета снижает гликолиз и гликолитический синтез АТФ. Снижение АТФ в плазме у мембраны ПРЕДПОЛОЖИТЕЛЬНО реактивирует АФТ-чувтвительные К+-каналы, что влияет на приступы.

Выводы

  • Астроциты играют важную (если не центральную) роль в развитии эпилепсии;
  • Кетогенная диета может нивелировать некоторые патологии астроцитов и привести к улучшению сиптоком эпилепсии;
  • Некоторые механизмы:
    • снижение роли (возбуждающего нейроны) глутамата,
    • препятствует гликолизу и работе глюкозо-лактатного шатла;
    • повышает концентрацию аденозина, мешая приступам как процессам с чрезмерным потреблением энергии;
    • способствует реактивации АФТ-чувствительных калиевых каналов.
Поделиться:

Нейроны, синапсы и рецепторы

Нейроны и их функция – тема, которой я многократно касался. Захотелось поговорить о базовых вещах – как нейроны передают сигналы возбуждения и торможения, что на что влияет. Я не собираюсь дублировать учебники по нейрофизиологии или пытаться рассказать что-то достаточное или избыточное в плане функции нейронов. Моя цель – подводка к нейрофармакологическим вводным, позволяющим понимать написанное у меня в заметке.

Для эти целей я традиционно выбрал одну научную статью. Нейроны, рецепторы, нейротрансмиттеры и алкоголь. Статья 2008 года, но база осталась прежней. Уберем разговоры про алкоголь и разделим заметку на две части.

Часть 1. Нейроны, рецепторы, синапсы, нейротрансмиттеры, нейротрофины, стероиды, аффинитивность;

Часть 2. Отдельные нейтротрансмиттеры. Пример с модафилином.

Нейроны, синапсы и рецепторы

Нейроны окружены клеточной мембраной, поэтому напрямую не могут обмениваться электрическими и химическим сигналами. В этой заметке мы будет рассматривать как нейроны обмениваются нейтротрансмиттерами. Это не единственная их форма «коммуникации», я изначально сужаю повествование, чтобы не надо было охватывать слишком много.

нейроны

Как видно на Рисунке 1, у нейрона есть дендриты и аксоны. Дендриты служат для получения химического сигнала, аксоны – для передачи сигнала. Возбуждение нейронов стимулирует выбор нейротрансмиттеров из терминалей (концевых участков аксона).

Нейроны, высвобождающие нейтротрансмиттеры, — пресинаптические нейроны, принимающие этот химический сигнал – постсинаптические нейроны.

Синапс – место контакта терминали аксона с другой клеткой (необязательной нейроном).

Принимают нейротрансмиттеры рецепторы. Применительно к нейротрансмиттерам их существует 2 вида: лиганд-зависимые ионные каналы (ligand-gated ion channels, LGIC) и рецепторы, сопряжённые с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR).

Лиганд-зависимые – каналы «быстрого реагирования». Лиганд (в данном случае, нейротрансмиттер) связывается с рецептором, пора в клеточной мембране открывается и внутрь клетки попадают ионы и напрямую влияют на функцию пост-синаптического нейрона.

В покое нейрон поляризован и обладает электрическим потенциалом, очень грубо -70 mV. Во время возбуждения нейрон деполяризуется, его потенциал снижается или даже становится положительным. Также есть гиперполяризация, когда потенциал мембраны нейрона растет, что соответствует процессам торможения. В общем классические процессы возбуждения и торможения. Пример – ГАМК А рецепторы и прошлой заметки. Когда лиганд (в данном случае ГАМК, отвечающая за процессы торможения) присоединяется к рецептору, пора открывается и в клетку попадает ион Cl-, что гиперполяризует клетку или, другими словами, тормозит ее возбуждение.

Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR) связываются с нейротрансмиттером с последующим запуском биохимических реакций внутри клетки.

Например, μ-опиоидные рецепторы или серотониновые 2А рецепторы. На потоки ионов внутри клетки эти рецепторы напрямую не влияют, поэтому эффект от воздействия на них «более мягкий».

Нейротрасмиттеры оперативно удаляются из синапса: в нейроны, другие клетки, расщепляются ферментами.

Нейротрофины и стероиды

Нейроны могут обмениваться еще и так называемыми нейтротрофинами или факторами роста. Пептидами (небольшими цепочками аминокислоты). Например, уже упоминавшийся пару раз у меня нейротрофический фактор мозга (BDNF), который способствует выживанию существующих, росту/дифференциации новых нейронов (+ другие функции вплоть до влияния на транскрипцию ДНК клетки).

Нейроны высвобождают нейротрофины как из аксонов, так и из дендитов. Соответственно, факторы роста участвуют в «ретроградном» обмене сигналами.

Нейротрофины связываются [преимущественно, но не только] с Trk рецепторами, которые запускает различные биохимические процессы.

Стероидные гормоны – комплексные молекулы, вовлеченные во внутриклеточную коммуникацию. Они крайне липофильны и легко проникают через клеточные мембраны. Например, кортикостероиды из надпочечников без труда проникают в нейроны головного мозга.

Связываются стероидные гормоны традиционно с внутриклеточными рецепторами, которые в свою очередь напрямую связываются с ДНК, влияя на транскрипцию различных генов. Однако стероиды могут связываться и с внешними клеточными рецепторами. Например, прогестерон и уже упомянутые ГАМК А рецепторы.

Аффинитивность

Применительно к биохимии и нашей заметке – степень легкости, с которой связывают вещества и рецепторы.

Агонист – вещество, которое в той или иной степени связывается с рецептором. Например, баклофен – агонист ГАМК Б рецептов, соответственно, связан с мышечным торможением, миорелаксант.

Антагонист – вещество, которое не связывается с рецептором и мешает рецептору связываться с другими молекулами. Например, галоперидол, антагонист D2 дофаминовых рецепторов, средство от шизофрении.

Агонисты и антагонисты, как правило, структурно напоминает нейротрансмиттер, который связывается с этим же целевым рецептором.

Поделиться:

Психоделики в биомедицине

Психоделики в биомедицине – одноименная статья ряда известных в этой сфере авторов в журнале Cell.

В контексте данной статьи рассматриваются классические психоделики – фенилэтиламины, триптамины и лизергиды. Все рассматриваемые вещества запрещены к обороту на территории России. Не воспринимайте разбор научной статьи как призыв к действию.

психоделики

Тема в моем блоге периодически поднимается, поэтому я постараюсь не дублировать информацию, которую ранее выкладывал у себя с тегом psychedelics.

Классические психоделики также называют серотонергическими галлюциногенами, так как основным местом их действия является 2A серотониновые рецепторы. Мыши с генетическим дефектом HTR2A геном, отвечающим за этот рецептор, были нечувствительны к психоделикам. Антагонисты 5-HT2A рецепторов (например, кетансерин) блокируют действие ЛСД и DOI.

Биохимия

5-HT2A рецепторы – это рецепторы, сопряжённые с G-белком, самые распространенные серотониновые рецепторы в организме. 5-HT2AR находятся по всему организму: мышцы, имунная система, эндотелий, эндокринная система – далеко не только мозг и кишечник. Их кодирует ген HTR2A.

Абзац не для всех. Каскады нисходящих сигналов фосфолипазы С и инозитолтрифосфата приводят к увеличению концентрации внутриклеточного кальция (Ca2 +), синтеза арахидоновой кислоты, экстраклеточных сигналов киназ и трансдукции сигнала β-аррестина. Каскады сигналов демонстрируют функциональную избирательность.

ЛСД и псилоцибин сейчас проходят клинические испытания в качестве средств лечения зависимости от никотина и/или алкоголя, лечения депрессии, и тревоги «конца жизни».

ЛСД еще примечательна тем, что модулирует работу D2 дофаминовых рецепторов. Уникальность этого вещества в сдвоенном эффекте: серотонергический и дофаминергический.

Не так давно обнаружили TAARS (Trace amine-associated receptors), психоделики активируют эти рецепторы.

Психоделики. Значимые механизмы действия

Я уже писал ранее, что псилоцибин модулировал страх (fear conditioning). Способность это делать логично ложится на борьбу с депрессией терминальных раковых больных и борьбу с зависимостью.

Также психоделики приводят к подавлению гиперактивных «отделов-фильтров» с белым веществом (например, Default Mode Network). И как следствие к образованию новых гомологических связей между отделами мозга. Это уменьшение сегрегации отделов также связывают с эффектом «смерти Эго».

Также психоделики (в частности ЛСД и псилоцибин) снижают реактивность миндалины (amygdala) по отношению к негативному стимулу. Сильные аффективные негативных состояния характеры для депрессии и тревожного расстройства.

Снижение BOLD (читайте в прошлых статьях) в таламусе может быть связано с изменений обработки ощущений во время «пика» субъективных эффектов веществ.

ЛСД способствую приливу крови к визуальной части коры и сильнее вовлекает ее в обработку всей имеющейся информации.

Психоделики увеличивают синаптическую пластичность мозга. С этим в том числе связывают эффект «расширения сознания».

Из-за функциональной избирательности только 5% «возбуждающих» нейронов коры активируются психоделиками.

Текущие исследования

60-80% больных депрессией, вызванной терминальной стадией рака, показывали заметное улучшение симптоматики через 6,5 месяцев повторного исследования.

Серотонергические галлюциногены вызывают долгосрочные изменения в поведении и создании.

В совокупности с поведенческой терапией демонстрируют отличные результаты в борьбе с алкогольной и никотиновой зависимостями.

Новый важный регион мозга, где сильно активничают психоделики, клауструм (ограда).

Серотонергические галлюциногены обладают противовоспалительными свойствами

В норме 5-HT рецепторы выполняют провоспалительную роль, но ЛСД и DOI полностью подавляли воспаление, вызванное TNFα (фактором некроза опухоли) в гладких мышцах аорты мышей.

Что не менее интересно, непсихоактивные дозировки, так называемые микродозы также обладают противовоспалительными свойствами. Из конкретных заболеваний это пока показывали на предотвращении астмы у мышей.

В отличие от кортикостероидов, которые действуют как иммунодепрессанты, психоделики избирательно подавляют воспалительные сигнальные пути в нужных тканях. Что важной для той же астмы.

Выводы

  • За действие психоделиков отвечают преимущественно 5-HT2A рецепторы, которые есть во многих тканях организма;
  • Психоделики – потенциальное лекарство для лечение периферийного воспаления (астма, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические расстройства, воспаленный кишечник). При этом вещества оказывают противовоспалительных эффект даже в микродозах.
  • Клауструм (ограда) – раздел мозга, заслуживающий отдельного внимания в будущих исследованиях, в разрезе этой группы веществ;
  • Серотонергические галлюциногены влияют на экспрессию генов. Я не стал в это уходить, так пока все совсем не очевидно.
Поделиться:

Морфин как эндогенный нейромедиатор

Морфин – опиат, который представлять лишний раз не надо. И героин, и кодеин, и современный синтетический опиоиды – это попытка получить положительные эффекты опиатов с минимумом побочных явлений.

Эндогенный морфин и его метаболиты у млекопитающих: история, синтез, локализация и перспективы. Как это часто бывает, вдохновился определенной статьей.

Морфин может быть синтезирован эндогенной как растениями, так и животными. У людей он синтезируется из дофамина. Я не буду показывать всю цепочку синтеза, она показана в исследовании. Важно то, что у млекопитающих важным шагом в этой цепочки синтеза является разложение дофамина до DOPA1 моноамин-оксидазой (МАО). Я не так давно писал про МАО-ингибиторы как антидепрессант. Таким образом МАО-ингибиторы будут мешать эндогенной выработке морфинов. Серьезный повод еще раз вернуться к МАО.

Свое «путешествие» морфин заканчивает в печени. Его метаболиты также имеют определенную активность.

Морфин

Позволю себе скопировать подпись из статьи для удобства особо интересующихся. Localization of endogenous morphine and/or metabolites in adult mouse brain and spinal cord. ACB, accumbens nucleus; AH, Ammon’s horn; AON, anterior olfactory nucleus; BST, bed nucleus of the stria terminalis; CBX, cerebellum; CP, caudate putamen; CTX, cortex; DCO, dorsal cochlear nucleus; DG, dentate gyrus; DR, dorsal raphe nucleus; FN, fastigial nucleus; FS, fundus striati; gl, glomerular layer; GP, Globus pallidus; gr, granular cell layer; HY, hypothalamus; IC, inferior colliculus; INC, interstitial nucleus of Cajal; LV, lateral ventricle; MB, midbrain; mi, mitral cell layer; ml, molecular layer; MR, median raphe nucleus; MY, medulla; ND, nucleus of Darkschewitsch; NDB, nucleus of the diagonal band; NLL, nucleus of the lateral lemniscus; NOT, nucleus of the optic tract; OB, olfactory bulb; OT, olfactory tubercle; P, pons; PAG, periaqueductal gray; PB, parabrachial nucleus; PIR, piriform cortex; pl, purkinje layer; PON, periolivary nucleus; PVT, paraventricular thalamic nucleus; RN, red nucleus; RT, reticular thalamic nucleus; SC, superior colliculus; sgz, subgranular zone; SI, substantia innominata; SNc, substantia nigra pars compacta; SNr, substantia nigra pars reticulata; STN, subthalamic nucleus; SUB, subiculum; TH, thalamus; TSN, triangular septal nucleus; VN, vestibular nucleus; VTN, ventral tegmental nucleus; ZI, zona Incerta. In the spinal cord (lower left), laminae are labeled using roman number.

Это мозг мыши, поэтому кора (CTX) по сравнению с человеческим мозгом кажется неразвитой. CP – это путамен, скорлупа. Судя по всему, именно в этом отделе базальных ганглий и синтезируется морфин. Довольно логично, так как этот отдел известен синтезом различных нейромедиаторов.

Из клеток морфин более всего нашли в астроцитах и ГАМК-нейронах. С астроцитами интересно, так как они сами по себе не могут синтезировать дофамин и опиаты. На текущий момент есть два предположения: катаболизм морфина происходит в астроцитах или в астроциты попадают прекурсоры, из которых эти клетки синтезируют морфин.

ГАМК-нейроны (отвечают за процессы торможения) – самые распространенные нейроны в ЦНС. Опиаты логично ложатся на тормозящую функцию ГАМК-нейронов.

Из периферийных тканей морфин обнаружили в надпочечниках, что говорит о роли эндогенных опиатов в борьбе со стрессом.

Эндогенный морфин. Потенциальные эффекты

Концентрация морфина в ЦНС при терапевтическом использовании находится в пределах микроМ, а концентрация эндогенных опиатов наноМ или пикоМ, поэтому сложно экстраполировать известные эффекты высоких концентраций на эндогенные.

Можно говорить о влиянии эндогенных опиатов на стресс, функции анальгетика, о функции иммунодепрессанта и, судя по всему, это нейромедиаторы.

Когда у мышей повышали концентрацию эндогенного морфина, то у них ухудшалось запоминание (приобретение памяти/воспоминаний) и консолидация памяти. Морфин способствовал регенерации синапсов и аксонов у раненых мышей. Плюс некоторые исследования говорят о подавление нейрогенеза в субгранулярной зоне. В целом имеем починочно-тормозящую функцию.

Шизофреники часто заметно менее чувствительны к боли и имеют повышенную концентрацию эндогенных опиатов. Я был удивлен, когда увидел данные об использовании налоксона и налтрексона (как бы антагонисты опиоидных рецепторов) для лечения шизофреников.

У пациентов с болезнью Паркинсона бывают гиперчувствительность к теплу / холоду. Эти симптомы улучшались после получения L-DOPA, прекурсора дофамина, а заодно и далекого пре-прекурсора морфина.

Сказать особое нечего, потому что поле несильно паханное.

Выводы:

  • Морфин и его метаболиты синтезируются эндогенно из дофамина по довольно долгой цепочке реакций;
  • МАО-ингибиторы подавляют, таким образом, синтез эндогенных опиатов, так как расщепление дофамина ферментом МАО – необходимый этап синтеза морфина у животных;
  • Морфин отвечают всем признакам нейромедиаторов за исключением весьма избирательного потребления/синтеза эндогенных опиатов в нервной системе: астроциты, некоторые виды ГАМК-нейронов;
  • Потенциальные функции: анальгетик, ответ на внешний стресс, иммунодепрессант. Торможение и восстановление в ущерб общему «КПД» нервной системы;
  • Это еще один кусочек пазла здоровья, особенного психического, который придется учитывать.

P.S. Надеюсь, что не нужно упоминать, что морфин как и все опиаты — наркотик. Это слово очень часто упоминается ко всем запрещенным веществам без разбору, но только опиаты являются настоящими наркотиками. От экзогенных форм лучше держаться как можно дальше.

Поделиться:

Ацетилцистеин, глутатион, мозг и кето

Ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC) – известное муколитическое (разжижающее мокроту) средство. Потенциал молекулы, как всегда, зачастую выходит за пределы написанного в графе «показания». Коснемся в том числе и психики, и кето, и бактериальной микрофлоры.

Ацетилцистеин создали в 60-х годах, и его изначально использовали как муколитическое вещество для больных цистическим фиброзом. Цистеин нарушает дисульфидные связи гликопротеинов мукозы. Сложность была в том, что цистеин слишком быстро окислялся и пероральные формы чистого L-цистеина были неэффективны. Ацетилирование N-терминала цистина сделала молекулу более стабильной.

Также ацетилцистеин является лекарством для борьбы с токсичностью ацетоминофена (парацетамола). Ацетоминофен [в больших дозировках] приводит к истощению распространено (ммоль) клеточного антиоксиданта глутатиона (GSH). И положительный эффект NAC связан с тем, что он помогает восстановить уровень глутатиона.

Как видно из рисунка выше, не только уровень цистеина ограничивает синтез глутатиона. Еще 2 важных элемента: ферменты, синтезирующие аминокислоты, и общие процессы окисления-восстановления клетки, которые регулируют синтез глутатиона. Сам по себе трипептид глутатиона почти не проходит сквозь ЖКТ, поэтому ацетилцистеин – косвенное решение проблемы истощения GSH.

Напомню, что глутатион – один из основных клеточных барьеров в борьбе с реактивными видами кислорода [и азота]. Ацетилцистеин сам по себе довольно слабый антиоксидант. Его антиоксидативные свойства объясняют восстановлением GSH.

NAC соединяется с тяжелыми металлами, например, с ртутью. Затем эти хелаты ртути попадут в почки, где могут нанести вред. Потенциал NAC в борьбе с токсичностью металлов еще не был представлен в исследованиях в достаточной степени.

Ацетилцистеин снижает аффинитивность рецепторов TNF провоспалительным цитокинам (TNFα, IL-1β, IL-6). Хотя подобные данные были in vitro и в больших концентрациях NAC, поэтому потенциал вещества в аутоиммунных историях не до конца ясен.

Принятие диабетиками 2 типа NAC вместе с аргинином снижало артериальное давление на 5.

Ацетилцистеин и мозг[2]

Глутатион (синтезируется в печени), судя по всему, не пересекает гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и не попадет в мозг напрямую. GSH высвобождают астроциты. Синтез нейронами глутатиона принято считать моделируемым выбросом GSH астроцитами. Клетки нейроглии содержат большую концентрацию глутатиона, чем нейроны.

Ацетилцистеин успешно проникает через ГЭБ, поэтому логично изучить его потенциальную роль в различных патологиях, связанных с работой ЦНС (психические заболевания, зависимости как самые очевидные кандидаты).

ацетилцистеин

Сверху вниз рисунка. Повышается активность цистеин-глутамат антипортера, что приводит к активации части глутаматовых рецепторах, отвечающих за процессы торможения, и приводит к высвобождению дофамина. Ацетилцистеин, как уже упоминалось выше, снижает активность провоспалительных цитокинов и является прекурсором глутатиона. Принято считать, что эти действия приводят к пролиферации клеток (что для нейронов особенно важно), стимулируют синтез факторов роста и способствуют прорастанию аксонов.

Ацетилцистеин способствует регуляции клеточного и внеклеточного уровня глутамата. Когда мы читаем глутамат и модулирование глутаматергической системы, то сразу надо думать об эпилепсии. В небольших дозах NAC имеет эффект антиконвульсанта, в случае передозировки – проконвульсанта. Поэтому эпилептику надо быть аккуратнее с приемом NAC.

Глутатион самом по себе усиливает реакцию NMDA-рецепторов на глутамат.

Ацетилцистеин способствует к выбросу дофамина нейронами базальных ганглий (полосатого тела). В огромных дозах NAC эффект обратный. Глутатион тоже способствует выбросу NAC.

Следующее, что мы должны подумать, когда слышим глутамат, NMDA-рецепторы и дофамин – это зависимости и обсессивно-компульсивный спектр расстройств. Так как все описанные качества должны способствовать избавлению от зависимостей. Исследования есть по никотину, марихуане, кокаину. Там нам ацетилцистеин в дозировках в среднем 2400 мг в день способствовал улучшению симптоматики.

Из компульсивных расстройств есть данные по пристрастию к азартным играм, трихотилломании / навязчивому прихорашиванию. Дозировки в районе 1800 мг в день также приводили к улучшению симптоматики.

С шизофрениками всё несколько сложнее. У них в одних отделах мозга гиперактивные дофаминовые рецепторы и повышенная концентрация дофамина, в других (особенно в коре) пониженная. Также у них как правило снижена концентрация глутамата в коре. Также у шизофреников как правило снижен уровень глутатиона. В двух имеющихся исследованиях по теме NAC приводил к улучшению симптомов шизофрении.

Ацетилцистеин, бактерии, митохондрии и кетогенная диета [3, 4, 5]

С бактериями и грибами Candida все просто. NAC подавляет их биопленку (клеточную стену) и/или не дает ей формироваться. Что делает их более уязвимыми.

С митохондриями и кето куда интереснее. Как помните, кетоз приводит к росту (в данном случае это хорошо) производства реактивных видов кислорода и к обратному подавлению комплекса I дыхательной цепи митохондрий. Страдают при этом в первую очередь цистеиновые белки[5].

Поэтому ацетилцистеин – это способ поскорее адаптироваться из кетоза обратно на углеводную диету. Также NAC в какой-то мере поможет противостоять зависимости от быстрых сахаров.

Если мы говорим о продуктах, то источник NAC – свинина, в первую очередь.

Выводы:

  • Ацетилцистеин – эффективный способ доставлять цистеин до клеток (в том числе мозга);
  • Основное применение сейчас: разжижение мокроты и борьба с токсичность парацетамола;
  • NAC способствует восстановлению уровня основного клеточного антиоксиданта глутатиона;
  • NAC может проникать через ГЭБ и способствовать выработке астроцитами глутатиона;
  • Ацетилцистеин обладает потенциалом в лечении зависимостей и психических расстройств;
  • В конце кето-диеты NAC поможет вам восстановить цистеиновые белки подавленного комплекса I дыхательной цепи переноса электронов, то есть вы быстрее адаптируете к углеводной пище;
  1. Existing and potential therapeutic uses for N-acetylcysteine: the need for conversion to intracellular glutathione for antioxidant benefits
  2. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action
  3. N-acetylcysteine Inhibits and Eradicates Candida albicans Biofilms
  4. N-Acetyl-L-Cysteine Affects Growth, Extracellular Polysaccharide Production, and Bacterial Biofilm Formation on Solid Surfaces
  5. Cysteine-mediated redox signalling in the mitochondria

 

Поделиться: