Akkermansia muciniphila. Кето и микробиота

Akkermansia muciniphilaAkkermansia muciniphila – бактерия, живущая у нас в кишечнике.

Микробиота – один из фокусов западных исследований последних лет, как и кето-диета. Давайте их «поженим» и посмотрим, как меняется микрофлора кишечника во время кето-диеты.

Akkermansia muciniphila – бактерия, на которую сильнее всего влияет кетогенная диета [1]. В исследовании [1] сравнивали бактерии в слепой кишке и в кале у четырех группы мышей: нормальные/кето, мыши с аутизмом и кето. Статья посвящена тому, что улучшение симптоматики аутизма благодаря кето-диете связано отчасти с изменение микрофлоры кишечника.

На кето более заметен был рост [1]:

  • Akkermansia muciniphila;
  • Methanobrevibacter spp.;
  • Roseburia spp;

И в кале было больше лактобактерий.

В среднем размер популяции A. Muciniphila у мышей-аутистов и кетогенных ауистов различался в 100 раз в пользу последних.

Akkermansia muciniphila

Для начала хочу напомнить вам, что к росту численности этой бактерии приводит и метформин [2, 3]. Еще раз мы сталкиваемся с тем, что эффекты кето-диеты и метформина отчасти схожи. Еще из моей метформиновый статьи мы помним, что Akkermansia muciniphila укрепляет стенки кишечника (а заодно и иммунную систему кишечника).

Неподвижные бактерии Akkermansia muciniphila питаются муцином, чем стимулируют рост количества бокаловидных клеток, производящих муцин [2, 4]. Также они создают коротко цепочные жировые кислоты, которыми могут питаться другие виды бактерий [4]. Кроме жировых кислот эти бактерии синтезируют ацетат и пропионат [4].

Так как эта бактерия хотя бы немного исследована, давайте посмотрим, с чем она ассоциируется:

  • Ниже C-реактивный белок (меньше воспаления);
  • Ниже АЛТ и АСТ (меньше катаболизма клеток печени);
  • Немного ниже глюкоза;
  • Ниже инсулин и выше чувствительность к инсулину;
  • Ниже триглицериды;
  • Ниже концентрация лептина (повышается чувствительность к лептину);
  • Другие параметры.

Methanobrevibacter smithii

Это археи, составляющие до 10% всего «поголовья» кишечника, они перерабатывают клетчатку до коротко-цепочных жировых кислот [5]. Роль архей в кишечнике человека до конца не ясна.

M. smithii активируют дендритные клетки иммунной системы [6]. Последние, в свою очередь, являются частью иммунной системы. Один из возможных механизмов того, почему кето-диета улучшает симптоматику аутоиммунных заболеваний.

Roseburia spp

Эти бактерии улучшают иммунную функцию кишечника, активируют антимикробные пептиды, в одном из исследований помогала людям с колитом [7].

  1. Ketogenic diet modifies the gut microbiota in a murine model of autism spectrum disorder
  2. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid-Producing Microbiota in the Gut
  3. Effect of Metformin on Metabolic Improvement and Gut Microbiota
  4. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome richness and ecology
  5. A humanized gnotobiotic mouse model of host–archaeal–bacterial mutualism
  6. The Intestinal Archaea Methanosphaera stadtmanae and Methanobrevibacter smithii Activate Human Dendritic Cells
  7. Human Gut Symbiont Roseburia hominis Promotes and Regulates Innate Immunity

 

 

Поделиться:

Ограничение питания по времени, сравнение голодания и кето-диеты

Ограничение питания по времени – это когда у нас есть окно в 8-12 часов, в которые мы разрешаем себе есть (обычно с утра и до после обеда), затем пьем только воду. При это урезания калорий нет. Это альтернативная стратегия периодическому голоданию и кето-диете.

После своего первого пересказа статьи Вальтера Лонго о голодании, я хотел продолжить его же статьей «Голодание, циркадные ритмы и кормление с ограничением по времени в здоровой продолжительности жизни». Но материала в добавлении к первой статье там было не так много и заметка «зависла». Ситуацию спасла Ронда Патрик, дав развернутые ответы на вопросы на подкасте Тима Ферриса (ссылка на транскрипцию подкаста). Первые же 2 вопроса: «практика применения этой диетной стратегии» и «в чем отличие голодания от кето». Поехали!

Стратегия 16-8 также дает результаты, но 12-12 или даже 8-16 еще лучше.

Ограничение по времени связано с циркадными ритмами. У людей гликемическая реакция на идентичную еду как правило повышается к вечеру. Организм через фоторецепторы (глаза, кожа) получает сигналы о времени суток. Эта информация попадает в супрахиазматическое ядро мозга и в дальнейшем влияет на целый ряд процессов. 10-15% экспрессии наших генов модулируется светом. СХЯ, таким образом, принято считать главным генератором циркадных ритмов организма. Но есть и периферийная регуляция. Например, через еду организм получает периферийные сигналы о времени суток. Так и происходит то самое циркадное несоответствие.

С практической стороны важно то, что в период вечернего голодания мы пьем только воду. Даже ксенобиотики (кофе, например) могут мешать процессу временного голодания.

Прерывать голодание Ронда советует как раз ксенобиотиками.

Окно питания в 9-12 часов и последующее водное голодание дает следующие эффекты:

  • Снижение жировой массы
  • Увеличение сухой мышечной массы
  • Улучшенная толерантность глюкозе
  • Улучшенный липидной профиль
  • Снижение воспаления
  • Больший объем митохондрий
  • Защита от стеатоза печени
  • Защита от ожирения
  • В целом более желаемая экспрессия генов
  • Увеличивается производство кетоновых тел

Пересказ нескольких исследований:

  • 11-часовое окно питания ассоциируется со снижением риска заболевания раком груди и снижением случаев рецидива на 36%;
  • Ранние блюда ассоциируются с большей эффективностью терапий, направленных на похудание, среди пациентов с избыточным весом и ожирением;
  • За каждые 3 часа голодного вечернего времени на 20% снижается гликированный гемоглобин (HbA1C);
  • На каждые 10% увеличения калорий, съеденных после 5 дня приходится 3% роста C реактивного белка (маркер воспаления);
  • Дополнительный дневной прием пищи (вместо вечернего) был связан с 8% падения С реактивного белка.
  • Окно в 12 часов улучшало сон и усиливало потерю веса у людей с нормальным весом.

Отличия голодания от кето-диеты

Голодание приводит к увеличению аутофагии и апоптоза. Для метаболического здоровья это означает очищение от стареющих клеток, белков с неправильной конформацией и прочих побочных продуктов метаболизма. С помощью аутофагии удаляются поврежденные митохондрии (митофагия).

После аутофагии и апоптоза идет массивный прирост синтеза стволовых клеток. Чего нет на кето-диете.

Голодание приводит к биогенезу митохондрий. Кето, напомню, приводит к уменьшению количества патогенных мутаций, но с биогенезом митохондрий кето еще не связали.

Голодание приводит к увеличению NAD+ (или просто NAD). Доктор Патрик упоминает только то, что NAD необходима для починки ДНК. Я бы добавил то, что снижение баланса NADH/NAD+ улучшает питание митохондрий кислородом и снижает псевдогипоксию.

Голодание и кето-диета снижают маркеры воспаления (С реактивный белок, TNFα итд). Но кето-диета обладает большей вариабельностью по сравнению с голоданием. Тут Ронда приводит в пример исследование 2015 года Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Резюме исследования можно посмотреть на YouTube. Если коротко, но среди людей есть огромная вариабельность в гликемической реакции на те или иные продукты. В видео приводят в пример то, что у некоторый людей суши сильнее поднимают глюкозу в крови, чем мороженое.  Применительно, что у части населения гликемическая реакция на жиры сильнее, чем на простые углеводы. Это связано как правило с генетическими мутациями. Ронда приводит в пример FTO, PPAR-alpha, PPAR-gamma, APOE4.

Также Ронда ссылается на исследование о влиянии кето-диеты на уровень тироидных гормонов у детей-эпилептиков. И говорит о том, что людям с проблемной щитовидной неплохо бы тестироваться во время затяжной кето-диеты. Но мы с вами разбирали, что логика немного другая. Это углеводы приводят к повышенному Т3 и как следствие повышают требования к количеству йода в диете.

Выводы:

  • Ограничение питания по времени – хороший способ подтянуть метаболическое здоровье, не переключаясь на кето и не прибегая к голоданию от суток и более;
  • Ограничение питания по времени – прекрасная стратегия для тех, у кого проблемы с нежелательным течением кето-диеты;
  • Кето-диета + ограничение питания по времени – также отличная идея.
Поделиться:

Аутофагия и диабет

Аутофагия и ее терапевтическое применение для метаболических болезней сейчас не менее актуальны, чем оптимизация функции митохондрий. Напомню, что Нобелевскую премию по медицине в 2016 году получил Осуми Ёсинори за открытие механизмов аутофагии.

Защитная роль аутофагии в β-клетках поджелудочной. Nature просят 8 евро за одну страницу обобщения материалов трех статей. Имеют право, но вот ссылка на статью на Sci-Hub.

Цитата, чтобы задать тон заметке: «Много лет предполагалось, что сахарный диабет 2 типа (далее СД2) вызывается невосприимчивостью к инсулину, и невосприимчивость к инсулину связывали с ожирением. Проблема этой модели в том, что у 80% пациентов с патологическим ожирением никогда не развивается СД2, они банально адаптируются к невосприимчивости инсулину соответствующим увеличением секреции этого гормона для поддержания нормального уровня сахара в крови. Как СД2 развивается у людей с невосприимчивостью к инсулину, таким образом, требуем прояснения.» Согласитесь, что отлично.

Аутофагия крайне важна для поддержания функции β-клеток и противодействия диабету. Отложения амилоидных островков – отличительная черта СД2 у человека. Внутриклеточные олигомерные формы островков амилоидных полипептидов (далее ОАПП) токсичны для β-клеток.

Внутриклеточный амилоид считается довольно инертным. Человеческие отложения ОАПП расчищает аутофагия. Мышиный же, например, разлагает протеаза (фермент). В исследованиях используют трансгенных мышей, с человеческими ОАПП. Их агрегация сам по себе не приводит к СД2. Когда у мышей одновременно подавлена функция β-клеток, наступает диабет, апоптоз и смерть β-клеток поджелудочной.

Опуская некоторые подробности, аутофагия помогает расчищать клетки от амилоидов неправильной конформации (misfolding). Я сознательно осторожен с мисфолдингом, иначе мы уйдем в нейродегенеративные болезни (например, Паркиноса), где накопление белков неправильной конформации – известная проблема.

Ученые закончили тем, что сейчас пытаются найти биомаркер аутофагии, который будет коррелировать с функцией β-клеток.

Что усиливает аутофагию β-клеток? Метформин и некоторые другие лекарства, голодание и кето-диета (хотя последнее обсуждается), ресвератрол (хотя к нему есть вопросы) и подобные вещества, закаливание. Но давайте посмотрим, что есть у науки.

Фармакологическое модулирование аутофагии: терапевтический потенциал и сохраняющиеся препятствия – свежайшая статья в Nature.

Я не хочу вдаваться в детали аутофагии: это займет много времени и мои цели несколько другие – обозначить важность процесса. Но это исследование дает небольшую вводную по аутофагии и суммирует значительную часть способов воздействия на этот процесс и клиническое применение последующих эффектов.

аутофагия

Настоятельно рекомендую статью к прочтению интересующимся. Узнаете в каких заболеваниях аутофагия играет ту или иную роль. И как это можно модулировать фармакологически.

Поделиться:

Метиленовый синий, митохондрии и нейротрасмиттеры

Метиленовый синий

Чаще всего я стараюсь писать заметки по принципу «1 заметка – 1 мысль», но иногда я вынужден этим правилом поступиться. На метиленовый синий еще в 1925 году выходит 100+ страничные научные обзоры. Информации так много, что не знаю чем начать и чем закончить. Решение этой непростой задачи я выбраю тривиальное – буду писать о том, что мне самому интересно, без претензий на полноту картины.

Метиленовый синий (МС) – фенотиазин, краситель, открытый в 1876 Генрихом Каро.

метиленовый синий

Давайте для начала посмотрим на молекулу и поговорим о возможных свойствах. Ароматические кольца говорят о том, что МС фоточувствителен. Он отлично абсорбирует видимый свет в спектре 600-700 нм, оставляя смотрящему спектр 350-600 нм. Что и дает метиленовому синему его цвет. В восстановленной форме лейко-МС бесцветен, так как не фоточувствителен для видимого спектра.

Метиленовый синий абсорбирует энергию света (фотонов), затем передает эту энергию молекулярному кислороду, создавая синглетный кислород. В синглетном кислороде спины пары «верхних» электронов вращаются в противоположных направлениях. Что дает молекуле кислорода больше энергии и делает ее более реактивной, чем стандартная триплетная версия. Возвращаясь к началу предыдущего абзаца, ароматичность делает МС липофильным, то есть легко проходящим сквозь всевозможные липидные мембраны (в том числе через гемато-энцефалический барьер).

Окисленная форма МС и лейко-МС легко конвертируются друг в друга при помощи кислорода и NADPH/тиоредоксина. Это очень важно для дальнейшей части, так как метиленовый синий в зависимости от формы может быть как донором так и акцептором электронов, при этом быстро меняя одно состояние на другое. Вы уже понимаете в какие дебри я вас затягиваю.

Метиленовый синий и цепь переноса электронов митохондрий

Почти невозможно было найти картинку, отражающую всю интересность происходящего.

Вспомним 3 механизма создания АТФ в митохондриях:

  • Окислительное фосфорилирование (через цепь переноса электронов);
  • Субстратное фосфорилирование (в ходе преобразований субстрата);
  • Реакция аденозин-киназы (2 АДФ ↔ АТФ + АМФ).

Роль субстраного фосфолирования вырастает во время нарушения окислительного фосфорилирования и во время термогенеза бурым жиром. Метиленовый синий заметно усиливает этот механизм создания АТФ. Что-то даже так бегло выходит слишком долго. Итак.

Эффект метиленового синего на митохондрии:

  • Может переносить электроны от NADH и FADH2 напрямую в цитохром С, минуя комплексы I-III; Тем самым улучшая функцию митохондрий с пораженными комплексами; NADH, как видно на картинке выше, восстанавливает МС, а цитохром С, наоборот, окисляет с забиранием электрона;
  • В тоже время МС подавляет NO-синтазу и утилизирует оксид азота; NO, как помните, может блокировать цитохром С; то есть метиленовый синий не только приносит электроны на цитохром С, но и улучшает его функцию;
  • Благодаря возможности создавать синглетный кислород может способствовать снижению гетероплазмии митохондрий и способствовать апоптозу [больных] клеток; то есть МС восстанавливает поток реактивных видов кислорода в комплекс I;
  • В этом же время восстановленный лейко-МС легко реагирует с кислородом, тем самым являясь неплохим антиоксидантом;
  • МС усиливает генерацию АТФ через субстратное фосфорилирование, но вроде бы подавляет АТФ-синтазу;
  • Поддерживает потенциал мембраны митохондрии (∆Ψm);
  • Увеличивает поглощение Ca2+ митохондриями с пораженными комплексами I и III;
  • МС снижает соотношение NADH/NAD+, тем самым противодействуя псевдогипоксии; сейчас проходят клинические испытания NAD+ в этой связи как средство от старения;
    • Тут важно напомнить, что гипергликемия приводит к куче NADH и как следствие к псевдогипоксии, как сопутствующей метаболическим заболеваниям проблеме;
  • Увеличивает утилизацию кислорода в митохондриях, но это перекликается с парой вышеуказанных пунктов.

Получается, что метиленовый синий – отличный способ улучшить функцию своих митохондрий для людей в метаболическими проблемами.

Метиленовый синий и мозг

Ацетилхолин

Увеличивает концентрацию ацетилхолина, подавляя ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу; ферменты, расщепляющие этот нейротрансмиттер;

Подавляет холин оксидазу, окисляющую холин (прекурсор ацетилхолина) до бетаин альдегида;

Что это значит:

  • Метиленовый синий улучшает память и возможность концентрироваться (в том числе в процессе обучения);
  • Парасимпатичная нервная система (расслабление и восстановление) обменивается ацетилхолиновыми сигналами; будет проще расслабляться и отдыхать;
  • Во время REM-фазы сна холинергические нейроны обладают повышенной активностью; возможно, МС может модулировать качество этой фазы сна.

Глутамат

Высокие концентрации МС прерывают синаптические передачи, опосредованные глутаматом. Но из этого сложно сделать какие-либо выводы, так как исследований по эффекту метиленового синего на глутамат и его рецепторы почти нет.

Дофамин

МС – родственник фенотиазиновых антипсихотиков вроде хлорпромазина. Предполагается, что метиленовый синий модулирует активность дофаминовых рецепторов.

Серотонин

Метиленовый синий традиционно полезен для мозга с нарушениями серотонергической системы. МС является анксиолитиком и антидепрессантом. Повышает экстраклеточные уровне серотонина и дофамина.

Является ингибитором моноаминоксидазы; Если еще точнее, то является МАО-А ингибитором; МАО-ингибиторы – это класс антидепрессантов:

  • МАО-А окисляет серотонин, мелатонин, эпинефрин и порэпинефин; то есть МС увеличивает концентрацию этих нейротрансмиттеров;
  • МАО-ингибиторы в комбинации с СИОЗС могут привести к серотониновому синдрому (избытку серотонина);
  • Возможно, при долгосрочном применении в больших дозировках придется следить за уровнем тирамина в пище;
  • Значительно усиливает действие серотонергических галлюциногенов; в первую очередь то актуально для триптаминов;

Зачем всё это и чего в заметке не будет

Личный интерес. Метиленовый синий может усилить функцию митохондрий и ко всем прочему является отличным ноотропиком. Я хочу попробовать. Но не готов писать риски, дозировки, эффекты, пока не попробую на себе.

Кардиология. МС используют для борьбы с вазоплегией. В больших дозировах нарушает функции нервных окончаний и мышечных волокон. Может усиливать анестетики, раньше так и использовался.

Болезнь Альцгеймера. МС помогает с сенильными бляшками, нейрофибриллярными сплетениями, смертью нейронов. Некоторые исследования говорят, что помогает не сам МС, а его метаболит Azure B. Но это слишком большая тема сама по себе.

Метгемоглобинемия; Разновидность гемоглобина, которая не может связаться с кислородом. МС восстанавливает функцию гемоглобина.

Малярия (детская); Метиленовый синий обладает антибактериальным свойством, приводя к повреждению ДНК патогенов за счет синглетного кислорода и других схожих механизмов. Это изначальное применение красителя.

Бактериальные инфекции; Некоторые исследователи предлагают использовать для профилактики инфекций мочевыводящей системы (цистита) у пожилых женщин.

Токсичность ифосфамида; Лекарство против рака (химеотерапия), которое может приводить к энцефалопатии. МС помогает минимизировать побочные эффекты.

Почитать по теме:

Methylene blue stimulates substrate-level phosphorylation catalysed by succinyleCoA ligase in the citric acid cycle

Methylene Blue: Revisited

Cellular and Molecular Actions of Methylene Blue in the Nervous System

Lest we forget you — methylene blue . .

TIME #14: BIOHACKING “TIME” WITH METHYLENE BLUE

Поделиться:

Эритритол, пентозофосфатный путь и ожирение

В майском PNAS вышла статья «Эритритол – метаболит пентозофосфатного пути, связанный с увеличением жировой массы у молодых людей».

Пару месяцев назад я писал небольшую заметку о пентозофосфатном пути метаболизма глюкозы (PPP). Напомню основные вещи: PPP – альтернативный путь метаболизма глюкозы, в ходе которого образовываются пятифосфатные сахара, их самые восстановленные формы. Например, D-рибоза, которая восполняет гликоген как минимум не хуже глюкозы. Также 5P-формы являются компонентами АТФ, ДНК, РНК и прочих важнейший белковых структур. Вместе с 5P-сахарами образуется мощнейший восстановитель NADHP.

Джек Круз спекулировал, что именно пентозофосфатный путь и D-рибоза позволяют Виму Хофу бегать марафоны без подготовки: как в пустыне, как и за полярным кругом. Небольшое количество источников говорит о том, что PPP активирует стресс: кислород, УФ-спектр, холод, возможно что-то еще.

Эритритол – алкогольный сахар, такой же сладкий как глюкоза, но почти не усваивающийся организмом. Почти нет калорий, нет влияния на гликемический индекс. За что и любим ЗОЖ-сообществом. Пока вернуться к статье.

Статья посвящена биомаркерам в крови подростков, которые изменяются при поступлении в американские ВУЗЫ и корреляция изменений этих биомаркеров с увеличением жировой массы ребят. Это лонгитюдное исследование, которое длилось несколько лет.

В исследовании говорится, что вес 75% ребят претерпевает изменения во время поступление в первые пару лет обучения – полнеют.

Молодых людей разделили на 2 фенотипические группы по уровню гликированного гемоглобина. HbA1c > 5,05% и HbA1c < 4,92%. Со временем смотрели какие маркере биохимии крови соответствовали росту жировой массы.

Предыдущие подобные исследования отмечали изменения в липопротеинах, маркерах воспаления, уровне жировых кислот, прекурсорах гликолиза и, что интересно, концентрации BCAA. Все верно, статистически большая концентрация BCAA соответствовала большему набору жира. Хотя корреляция была слабой. И важно, что это не означает того, что BCAA приводят к ожирению. Это значит, что у полных людей концентрация BCAA будет немного выше. Это же они нашли и в этом лонгитюде, но корреляция была очень низкой, статистически незначимой.

Эдогенный эритритол

Исследователи доказали с помощью изотопных меток, что эритриол синтезируется эндогенно в ходе пентозофосфатного пути метаболизма глюкозы!

Эритритол из пентозофосфатного пути

И что в «гипергликемической» группе концентрация метаболитов эритритола была в 13,4 раз выше! Хотя лактат и фруктозы были заметно ниже.

Выводы исследователей

Что эритритол может быть как-то связан с ожирением. Нужны дополнительные исследования.

Моя критика

Напоминает ситуацию с атеросклерозом и холестерином. Приехали на пожар, увидели пожарных и решили, что пожарные приводят к пожару. Хотя они его тушат. То есть рост концентрации эритритола при росте жировой ткани не говорит о том, что это именно эритритол (который на 90% просто выходит с мочей) приводит хоть как-то к ожирению.

Моя догадка

Пентозофосфатный путь активируется стрессом. Повышенная концентрация глюкозы в крови, вне всяких сомнений, хронический стресс для организма, и совсем не горметический (не приводящий к ответной положительной реакции организма).

Для меня это скорее знак того, что у организма есть ряд встроенных «защит» от метаболических проблем, часть из которых мы не знаем или знаем очень плохо.

Что мы можем синтезировать эритритол эндогенно в ходе PPP – это очень интересно. Но делать из этого выводы о том, что эритритол может способствовать ожирению – для меня очень нелогично.

Поделиться:

ПНЖК, мутации десатураз жировых кислот и здоровье современного человека

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28333262

http://high-fat-nutrition.blogspot.ru/2017/03/the-pathology-of-evolution.html

FADS гены кодируются десатуразы жировых кислот, которые важные для конвертации короткоцепочных ПНЖК в длинноцепочные.

Исследование концентрируется на изменение однонуклеотидных полиморфизмов (SNP, снипов) под действием смены диеты европейцев с бронзового века до нашего.

Переход к земледелию от охоты и собирательство означает снижение в диете длинноцепочных ПНЖК: ЭПК (EPA, 20:5ω-3), ДГК (DHA, 22:6ω-3) и арахидоновой кислоты (ARA, 20:4ω-6); и одновременный повышением в диете короткоцепочных ПНЖК: линолевой кислоты (LA, 18:2ω-6) и альфа-линоленовой кислоты (ALA, 18:3ω-3).

Авторы показали, что за несколько тысяч лет есть тенденция на отбор тех аллелей FADS генов, которые более активно синтезируют длинноцепочные ПНЖК и более коротких.

Рисунок, уверен, не требует комментариев.

Умные мысли по этому поводу (не мои):

  • Процесс адаптации вида к злакам еще идет полным ходом; Если мы не относимся к везунчикам с нужной мутацией, то простейший способ защиты – регрессировать в диету охотников-собирателей (порезать злаки и увеличить; Если мы еще не адаптировались, а жрем злаки как не в себя, то получите болезни в виде реакции на это несоответствие;
  • Адаптация первого поколения может быть маладаптацией последующего; Если у нас есть мутация FADS генов, которая позволяет нам активно синтезировать длинноцепочные ПНЖК и более коротких, то при неумном потреблении злаков мы насинтезируем себе большое количество таких кислот, и тоже получим метаболические проблемы по схеме, описанной в прошлой заметке схеме. То есть больше инсулина и сахара в клетки – тот же метаболический синдром.

То есть как ни крути, в этой картинке ничего хорошего нет.

На этом я временно закончу с ПНЖК.

Поделиться:

Теория триажа витаминов и минералов Брюса Эймса

Исторически триаж – это медицинская сортировка. Требующие незамедлительного медицинского вмешательства, требующие вмешательства в течение нескольких часов и так далее.

В 2006 году вышла статья за авторством Брюса Эймса, где он утверждал, что в случае недостатка микронутриентов организм приоритизирует функции необходимые для краткосрочного выживания за счет функций, недостаток которых скажется лишь в долгосрочной перспективе [1,2].  Выживание во время репродуктивного возраста за счет функций, необходимых после репродуктивного возраста.

Дефицит витаминов и минералов, недостаточно сильный, чтобы вызвать клинические симптомы, характерен и для современного Мира. Богатая калориями, но бедная микронутриентами еда встречается не только среди бедных. Вспомните хотя бы спортивный протеин.

Изначально свою идею Эймс демонстрировал на витамине D, магнии и ряде других микронутриентов с большим количеством важных функцией.

В 2009 он продемонстрировал теорию триажа на примере витамина К [3]. Дело в том, что у этого витамина есть одна приоритетная функция – коагуляция и антикоагуляция крови.

В своем исследовании он демонстрирует, что белки, связанные с коагуляцией и антикоагуляцией, первыми получают витамин К. И только затем он достается остеокальцину (кости, роль в гомеостазе глюкозы), Mgp-белкам (регуляция кальсификации сосудов);  Gas6 (кальсификация); Tgfbi (стабильность микротрубочек, комплексная роль при раке), периостину (развитие органов, костей, заживление ран, рак); Gla-протеины итд.

Таким образом, при субоптимальном уровне витамина К в диете с возрастом мы подвергаем себя риску:

– костных аномалий (хрупкость, потеря минерализации);
– кальсификации сосудов (атеросклероз итд);
– нечувствительность к инсулину;
– остеоартриту;
– хронической болезни почек;
– более высокой концентрации основных маркеров воспаления;
– раку.

В 2011 Эймс аналогичное «упражнение» проделал с селеном [4]. Селенозависимые белки делятся условно на эссенциальные и неэссенциальные. Во время недостатка селена концентрация вторых значительно падает, в то время как концентрация необходимых селенозависимых белков более устойчива к снижению количества витамина в диете. И мы видим, что недостаток неэссенциальных белков является риском некоторых видов рака, ССЗ, потери мышечной массы, потери минеральной плотности костей, потери умственных способностей, нечувствительности к инсулину.

Тексты самих исследований рекомендуются к прочтению людям, которые считают, что организм «сам синтезирует все нужное».

  1. http://www.bruceames.org/Triage.pdf
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17101959
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19692494
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21402715
Поделиться:

Голодание: молекулярные механизмы и клиническое применение

Fasting: molecular mechanisms and clinical applications

Как я уже говорил ранее, кето-диета была создана в 1921 году как способ имитировать голодание и его бонусы для здоровья. Для этих же целей можно использовать периодическое голодание. Один из видных исследователей этого поля является Вальтер Лонго, его обзорное исследование 2014 года, я хочу изложить в тезисах.

Простые организмы

  1. E. coli при переносе из питательного раствора в безкалорийный живет в 4 раза дольше. Эффект обращается добавлением нутриентов, но не ацетата. Так как ацетат – источник углерода, связанный с голоданием. Как видим, даже у одноклеточных организмов есть подобие альтернативных источников энергии и углерода на период голодание. Сразу напрашивается аналогия между глюкозой/кетонами у млекопитающих.
  2. S. cerevisiae (пекарские дрожжи) при смене питательного субстрата на воду живут в 2 раза дольше, также у них усиливается сопротивление ряду внешних стрессоров. Деактивация ряда сигнальных путей при голодании приводит к активации защитных транскрипторных факторов, в том числе влияющие на супероксиддисмутазу (защищаешь организм от реактивных видов кислорода) и белки термо-шока.

Во время голода бактерии и дрожжи аккумулируют кето-подобную уксусную кислоту.

  1. C. elegans (нематоды) тоже увеличивают продолжительность жизни во время голодания. А вот мухам голодание не продляет жизнь. Ограничение калорий продлевает жизнь дроздофиле, но к коротким периодам голодания они чувствительны.

Адаптация у млекопитающих

Во время голодания млекопитающие переключаются на глюкозу не из печени, кетоновые тела и свободные жирные кислоты. Кетоновые тела создаются из ацетил-КоА, созданного бета-оксидацией жирных кислот в гепатоцитах и конвертацией кетогенных аминокислот. В период голодания к глюкозе добавляют ацетоацетат и бета-гидроксибутират.

После опустошения печеночного гликогена печень с помощью глюконеогенеза синтезирует примерно 80 грамм глюкозы в день, которые утилизируются в основном в мозге. Большинство людей могут без еды прожить больше 30 дней. Королевские пингвины, например, больше 5 месяцев. Мозг тоже переходит на потребление кетонов в период голодания.

У дрожжей глюкоза, уксусная кислота, этанол, но не глицерин ускоряют старение. Глицерин, таким образом, источник углерода, который утилизируется клетками, но не ускоряет старение. То есть различные источник углерода в период голодания влияют на клеточную защиту и старение. Кетоны и свободные жирные кислоты замедляют клеточное старение у млекопитающих.

Голодание и мозг

У млекопитающих серьезное ограничение калорий или отсутствие еды приводит к снижению размера большинства органов, но не мозга. С эволюционной точки зрения это говорит о том, что поддержание когнитивной функции в период голодания является первоочередной задачей. Ряд поведенческих черт животных лучше проявляется, когда они голодные и приглушены, когда они сытые.

Грызуны во время прерывистого голодания (IF) лучше проходят тесты на сенсорные и моторные функции. Это улучшение поведенческих характеристик ассоциируется с синаптической пластичностью и усиленным производством новых нейронов из нейронных стволовых клеток. Также сейчас внимательно следят за ролью нейротрофического фактора мозга (BDNF) в этих процессах, так как этот фактор модулирует аппетит, активность, периферийный метаболизм глюкозы и автономный контроль сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических систем.

Ограничение калорий (CR) значительно повышает концентрацию адипонектина (гормон, синтезирующийся жировой тканью, кардиопротекторный эффект), подавляет рост опухолей. Грелин во время голодания престарелых мышей улучшает синтез тимоцитов и функцию периферийных Т-клеток.

Имеет место периферийная эндокринная адаптация к голоду с помощью NPY-пептида, и его активности в гипоталамусе.

Имеем: эндокринную адаптацию, стимуляцию иммунных клеток, увеличение активностей нейронных сетей мозг, связанных с BDNF, улучшается синаптическая пластичность – улучшается способность противостоять стрессу.

Голодание, старение и болезни у грызунов

Старение и различные виды голодания

С мышами экспериментируют двумя видами голодания: прерывистое голодание (IF), периодическое голодание (PF) [далее по тексту я не особо затрудняю себя точностью определениях тех или иных форм голодания – очень уж похожи]. Прерывистое (intermittent fasting) – это циклы голодания обычно по 24 часа с промежутком в один-несколько дней. Периодическое голодание – циклы голодая в 2 и более дней с перерывами как минимум неделю (пока мыши восстановят нормальную массу). Разница в молекулярных изменениях, вызванных различными режимами голодания. У IF более части, но менее сильные эффекты, чем у PF.

Голодание через день в зависимости от особи продлевает жизнь вплоть до +80%. Прерывистое голодание через день работает на мышей лучше, чем голодание каждый 3-й или каждый 4-й день. IF + беговая дорожка продлевают мышам жизнь дольше, чем каждая из опций по-отдельности. После 10 недель периодического голодания (3 дня подряд в неделю) крысы были менее склонны к гипогликемии после 2 часов силовых плавательных нагрузок, так как они больше аккумулировали мышечного гликогена и триглицедиров.

Эффекты голодания схожи с эффектом аэробных нагрузок: увеличение чувствительности к инсулину, сопротивление клеточному стрессу, снижение кровяного давления, частоты сердечного ритма, улучшения вариабельности сердечного ритма и улучшения парасимпатического тонуса. Физические нагрузки и IF замедляют некоторые возрастные болезни за счет общего механизма клеточной адаптации.

Голодание (IF) у старых мышей приводило к снижению продолжительности жизни. Если практика начиналась с юных лет, то она либо увеличивала продолжительность жизни, либо не меняла.

В общем если во время голодания поддерживается нормальный вес и если экспериментируют на молодых и зрелых (но не старых) мышах, то эффект увеличения продолжительности жизни от голодания есть. Какие периоды голодания лучше всего продляют жизнь – пока до конца не ясно. Тут важно заметить, что большинство видов мышей не живут дольше 3 дней без еды.

Голодание и рак

Голодание через день значительно снижало инциденты лимфом у мышей и голодание 1 день в неделю замедляло спонтанный онкогенез у p-53 (ген, подавляет опухоли) дефицитных мышей. Тут важно заметить, что голодание сопровождалось снижением инсулина, глюкозы, ИФР-1, клеточной смертью и/или атрофией в большом количестве тканей и органов, в том числе печени, почек, и в период рефидов в этих тканях была абнормальная пролиферация. Когда мы соединяем это пролиферацию и канцерогены, то это может способствовать канцерогенезу и образованию предраковых повреждений и тканей.

Голодание в течение 2-3 дней защищало мышей от набора химиотерапевтических лекарств. Этот феномен называется differential stress resistance (DSR). Клетки рака снижают сопротивляемость стрессу, потому не способны защитить себя от последствий голодания. Также голодание увеличивает чувствительность клеток рака к химеотерапии. Differential stress sensitizing (DSS) – избирательное повышение чувствительности, основано на знании того, что в раковых клеток есть множество мутаций, позволяющих им активно размножаться в стандартных условиях, но делающих их менее живучими в экстремальных условиях. Химиотерапия и голодание повышают шанс выживания с последующих отсутствием рака на 20-60% лучше, чем химиотерапия или голодание по-отдельности. Гипотеза предыдущих лет, что рак можно победить голоданием – лишь частично правда. Так как это эффективно для одних типов рака и неэффективно для других.

Голодание и нейродегенерация

По сравнению с мышами без ограничения в еде, в мышах с IF реже встречались нейронные дисфункции и нейродегенерация, и проявлялось меньше симптомов болезней Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона. В том числе среди мышей, генетически предрасположенных к этим заболеваниям. С эпилепсией такая же история.

Голодание снижает оксидативный стресс, улучшает клеточную биоэнергетику, улучшает сигнальную функцию различных нейротрофических факторов и снижает воспаление.

Периодическое голодание (IF) может способствовать восстановлению цепи поврежденных нервных клеток, стимулируя образование синапсов и новый нейронов из нейронных стволовых клеток.

Но при некоторых заболеваниям (например, ALS) голодание усиливает нейродегенеративные процессы, так как моторные нейроны не могут адаптироваться к стрессу голода.

Голодание и метаболический синдром

Метаболический синдром (МС) – ожирение, невосприимчивость инсулину, больше триглицеридов, давление, больший риск ССЗ, диабета, инсульта, болезни Альцгеймера. Мыши с неограниченной диетой с возрастом пришли к подобному фенотипу. В юных мышах можно добиться подобного, кормя их комбинацией большого количества жиров и простых сахаров.

Голодание обращает все аспекты МС у грызунов. Голодание в течение 1-3 дней также снижает урон инсульта печени и почкам.

Интересно то, что подобного эффекта можно добиться, убрав из рациона только трипфотан, незаменимую аминокислоту.

При ожирении у нас повышенные показатели инсулина и лептина, сниженные адипонектина и грелина. Голодание повышает чувствительность к инсулину и лептину, подавляет воспаление, стимулирует аутофагию, может приводить к положительным изменениям в кишечной микробиоте. С людьми сложность в том, что люди с ожирением часто не хотят голодать.

Голодание, старение и болезни людей

Голодание и старение

Клинические и эпидемиологические данные последовательны и говорят о том, что голодание заменяет процессы старения и ассоциированные с этим болезни. Эти же процессы ускоряются при чревоугодном образе жизни. Речь идет о:
1) оксидативном повреждении белков;
2) воспалении;
3) накоплении дисфункциональных белков и органелл;
4) повышенных глюкозе, инсулине, ИФР-1, хотя и дефицит ИФР-1 может быть связан с некоторыми патологиями.

Клинические признаки оксидативного стресса снижаются через 2-4 недели у астматиков при голодании через день. У женщин с избыточной массой тела и раком груди голодание 2 дня в неделю снижало оксидативный стресс и воспаление, а у пожилых людей снижало массу тела, количества жира и улучшало настроение. Дополнительными потенциальными антивозрастными эффектами можно считать подавление пути mTOR, стимуляцию аутофагии и кетогенеза.

К основным антивозрастным эффектам голодания относится снижение уровней ИФР-1, глюкозы и инсулина. Голодание от 3 дней снижает от 30% количество циркулирующего инсулину и глюкозы, также приводит к резкому снижению ИФР-1, повышенные значения которого вместе с повышенным инсулином ассоциируются с ускоренным старением и раком. Голодание в течение 5 дней снижает ИФР-1 на 60% и в пять раз повышая концентрацию ингибирующего ИФР-1 белка IGFBP1. Этот эффект на ИФР-1 обусловлен в основном белковым голоданием, в частности снижением незаменимых аминокислот. Однако ограничение калорий и снижение инсулина также способствует снижению ИФР-1. У людей ограничение калорий не снижает ИФР-1, если не связано с ограничением количества поступающих белков.

Эффект периодического голодания выше, чем у ограничения калорий и связан с меньшим количеством рисков из-за недоедания.

Голодание и рак

Потенциально голодание может быть полезно для раковых больных, но нет клинических данных об эффекте IF и PF в предотвращении рака. Снижение инсулина, глюкозы и ИФР-1 вместе с увеличенной концентрацией кетонов может создавать защитное окружение для поврежденной ДНК, снижать канцерогенез, в тоже время создавая враждебную среду для опухолей и предраковых клеток.

Повышенный уровень ИФР-1 ассоциируется с повышенным риском развития некоторых видов рака (привет стероидникам, даже ссылки дам: Чен и коллеги 2000, Джииованнучи 2000, Йоон и коллеги 2015 итд). И индивиды с дефицитом рецепторов ГР редко болеют раком.

Голодание повышает шанс того, что клетка с поврежденной ДНК самоуничтожится (апоптоз), тем самым защищает от предраковых клеток.

Голодание и нейродегенерация

Понимание воздействия голодания на когнитивные способности и нервную систему основывается сейчас на животных моделях (см. выше). После 3-4 месяцев ограничения калорий улучается вербальная память у женщин с избыточным весом и у пожилых людей. Пациенты с незначительной умственной недостаточностью после месяца гипогликемической диеты демонстрируют улучшения визуальной памяти, улучшенные биомаркеры спиномозговой жидкости (AB-метаболизм), улучшенные показатели биоэнергетики.

Голодание, воспаление и повышенное давление

Во время голодания (3 недели) воспалительные процессы и боль при ревматоидном артрите сокращаются. Но при возвращении к обычной (стандартной американской) диете симптомы РА возвращаются, только если диета не становится низковоспалительной (в исследовании вегетарианская как таковая).

Комбинация голодания и изменения диеты давало результаты, которые длились 2 года или более. Таким образом, голодание + изменение диеты отлично подходит для больных ревматоидным артритом. И это довольно качественные исследования, потому что у базового было как минимум 4 контрольных, всё с последовательными результатами, что для диетологии и питания – большая редкость.

Периодическое голодание снижает TNFα и керамиды у астматиков в течение 2 месяцев IF. Водное и другие виды голодания снижают повышенное давление. В среднем в течение 13 дней водного голодания систолическое давление падает ниже 120 у 82% испытуемых с пограничной гипертонией. При возврате диеты результаты держатся около 6 дней.

Голодание и метаболический синдром

Результаты аналогичны мышиным. Голодание снижает все маркеры метаболического синдрома. Диабет меньше распространен у тех, кто не практикует формы голодания. У здоровых молодых людей (ИМТ 25) IF улучшало забор глюкозы, повышало концентрацию кетонов и адипонектина, без значимой потери веса.

Периодическое голодание позволяет улучшить метаболизм глюкозы без потери веса.

Заключение

Различные режимы голодания используются, чтобы получить положительные эффекты, при этом нивелируя вред продолжительного голодания.

Голодание улучшает чувствительность к инсулину, понижает кровяное давление, количество жира, ИФР-1, инсулин, глюкозу, атерогенные (вредные) липиды и воспаление. Голодание может помочь в целом наборе заболеваний и в борьбе с их последствиями: инфаркт миокарда, диабет, инсульт, нейроденегеративные болезни и так далее.

Основной механизм – адаптация организма к стрессу голодания, что позволяет справляться с большим стрессом (болезнью). Также голодание защищает ДНК от повреждений, подавляет клеточный рост, усиливает апоптоз поврежденных клеток, может замедлять/предотвращать развитие раковых клеток.

Но профильные исследования не проводились на детях, стариках, чрезмерно худых индивидах – голодание может быть потенциально для них опасно. Продолжительное голодание (от 3 дней) должно проходить под наблюдением врача.

Периодическое голодание (даже 12-24 часа) вместе с регулярными упражнениями – хорошая комбинация для большинства людей.

В клинической практике режим голодания должен подбираться в зависимости от болезней как самостоятельная или дополнительная терапия.

Периодическое голодание может не иметь эффекта увеличения продолжительности жизни при сохранении обычной диеты, лучше попробовать низкобелковую средиземноморскую или окинавскую диеты (0,8 грамма белка на 1 кг веса).

Поделиться:

Метформин. Механизмы действия

Стандартный и общепринятый механизм действия метформина – это активация аденозин-монофосфат протеин-киназы (AMPK – eng).

AMPK – «топливный» сенсор для метаболизма глюкозы и липидов, который выступает в роли клеточного стрессора, запускающего ряд процессов. AMPK активируют физические нагрузки [и голодание], когда сокращение мышц приводит к истощению запасов АТФ, АМФ. После чего с помощью глюкагона начинается аутофагия.
Физические нагрузки активируют АMPK не только в мышцах, но одновременно и в печени и в жировой ткани. Контролируется AMPK лептином и грелином, оба высвобождаются из жировой ткани. Первый снижает уровни AMPK в мозгу, второй повышает. Также грелин стимулирует выброс гормона роста и способствует набору сухой массы.

Повышение уровня AMPK ингибирует отложение гликогена, увеличивает потребление (reuptake) глюкозы и улучшает восприимчивость инсулину.
Короче AMPK ингибирует анаболические процессы (синтез жирных кислот, триглицеридов, синтез белков) и включает катаболические (синтез АТФ: оксидация жиров и гликолиз);

Вернемся к метформину. Он ингибирует активность комплекса I митохондий. Производство АТФ падает и активируется AMPK, чтобы компенсировать эти процессы.
Митохондриальный стресс приводит и к другим вещам, независимым от AMPK. Ответ на стресс приводит к активации фактора роста фибробласта 21 (FGF21), который стимулирует поглощение глюкозы адипоцитами, но не другими клетками, что улучшает метаболический профиль.

Также метформин понижает выработку глюкозы печенью через ингибирование фермента митохондриальная глицерофосфат дегидрогеназа (mGPD). Этот же механизм может привести к сбою конвертации лактата в пируват. Как известно, лактоацидоз – одна из возможных побочек метформина.

Кишечник
– больше всего метформин сконцентрирован в мукозе;
– самый больший эффект происходит на бактерии Akkermansia (грам-негативные, анаэробные, неподвижные бактерии, находящиеся в основном в мукозе), они увеличивают выработку муцина;
– когда эти бактерии администрировали во время HF-диеты вместо метформина – метаболический профиль увеличивался; и количество бокаловидных клеток, производящих муцин увеличивалось, как при самом метформине;
– эти бактерии и метформин снижали активность Т-клеток (механизм не ясен), далее снижались IL-1β и IL-6, через которые меняется экспрессия рибонуклеиновой кислоты в висцеральной жировой ткани, то есть меньше висцерального жира откладывается и снижаются небольшие тканевый воспалительные процессы;
Akkermansia взаимодействует с эндоканнабиоидными рецепторами, что снижаем воспаление, улучшает барьерную функцию и секрецию пептидов кишечника – что улучшает метаболический профиль во время плохой диеты;
– муцин усиливает “сопротивляемость” дендритных клеток кишечника (иммунной системы) и ингибирует транскрипцио́нный фактор NF-κB B-лимфоцитов.

Большую часть уже рассказал. Метформин приводит к увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1, инкретин) в крови. Что повышает чувствительность к инсулину (см эффекты GLP-1 на ЖКТ) и приводит к пролиферации и неогенезу бета-клеток поджелудочной.

Аутофагия улучшает функцию поджелудочный и снижает воспалительные тканевые процессы низкого уровня (характерно для диабетиков, особенно в поджелудочной). за счет ингибирования инфламмосом.

 

  1. New mechanisms of metformin action: Focusing on mitochondria and the gut by Kyu Yeon Hur, Myung-Shik Lee
  2. Intermittent Fasting and Leptin by Jack Kruse

P.S. Не трогал ретикулум, так как он тоже связан с AMPK. Не трогал долгожительность червей/мышей , так как там всё не очень ясно по обзорке, лучше посмотреть конкретные исследования.

Поделиться:

Диастолическое давление и невосприимчивость инсулину

Relationship of plasma insulin concentration and insulin sensitivity to blood pressure. Is it modified by obesity? – PubMed – NCBI

Наконец что-то нашёл по связи диастолического давления и невосприимчивости инсулина.
В общем систолическое и голодный уровень инсулина плохо коррелируют друг с другом.
Повышенное диастолическое же давление хорошо коррелирует с повышенным уровнем голодного инсулина.
Причём важно то, что эта корреляция сильнее у нормальных, а не жирных людей.

В палео сообществе диастолическое 80 уже считается признаком невосприимчивости инсулина.
Получается, что не ерунда, а вполне рабочий способ увидеть первые звоночки предиабета, метаболического синдрома и невосприимчивости инсулину.

Поделиться: