Берберин как замена метформину

Берберин – алкалоид барбариса, хорошо известный нам по аюрведической и традиционной китайской медицине.

Ниже я разберу некоторые его свойства, попытаюсь проанализировать недостатки. И, конечно же, попытаюсь пояснить, почему я предпочитаю берберин метформину.

Берберин применительно к сахарному диабету 2-го типа [1-7], без ранжирования по степени важности

  • повышает чувствительностью к инсулину;
  • повышает количество GLUT4-рецепторов, действуя на Protein Kinase C;
  • активирует AMPK (про АМПК по ссылке [4] – это сенсор избытка/дефицита нутриентов, критично важный для диабета, – метформин тоже активирует АМПК);
  • стимулирует инсулин-независимое попадание глюкозы в мышцы (есть и такое, GLUT1);
  • увеличивает концентрацию инкретинов (GLP-1, ГПП-1);
  • увеличивает количество β-клеток поджелудочной;
  • подавляет PPARy и способствует гликолизу;
  • активирует PPAR α/δ;
  • снижает холестерин;
  • анти-аритмический эффект;
  • апрегулирует активность протеин киназы B (би), что тоже имеет эффект на снижение уровня глюкозы;
  • стимулирует экспрессию LDL-рецепторов;
  • увеличивает экспрессию мРНК не только AMPK, но и PGC1α, UCP2, CPT1α;

берберин

В клинической картине [4]:

  • снижение инсулина, довольно заметное; в моем наблюдении до 20-30% у женщин 45+ с гиперинсулинемией;
  • снижение глюкозы натощак;
  • снижение HbA1c (если повышен, если в норме – ничего не произойдет);
  • улучшение липидной панели;
  • улучшение индекса HOMA;

Важно! У берберина низкая биодоступность (<5%).

Поэтому важно рассмотреть эффекты на ЖКТ и микробиоту :

  • снижает кишечную абсорбцию глюкозы и как следствие количество поступающих калорий [1-7, 12];
  • снижал количество фирмикутов (лактобактерии, клостридии, микоплазма итд) и Bacteroidetes [4, 12] в кале мышей;
  • снижает деградацию диетарных полисахаридов [4, 12];
  • увеличивало количество FIAF белка (fasting induce adipose factor) [12], что препятствую запасаю жира и способствует мобилизации жировой ткани [13];

Другие важные особенности берберина:

  • Способствует фосфорилированию p53 (белок, который останавливает деление клеток при наличии у них поврежденной ДНК, важный противоопухоливый белок, фосфорилирование не позволяет опухоли его деактивировать) [5];
  • Снижает количество про-воспалительных белков: циктокинов IL-1beta, IL-6, TNFα, простагландинов (COX-2) [14];
  • Берберин может быть полезен в аутоиммунных заболеваниях, опосредованных чрезмерной функцией Th1 и/или Th17 подтипов CD4+ клеток. То есть при всех аутоиммунных заболеваниях. От сахарного диабета 1-го типа и ревматоидного артрита до аутоиммунного энцефаломиелита; В очень интересном исследовании [15] берберин при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите снижал уровни IFNy, IL-6 и IL-17 (первый и последний – основные про-воспалительные цитокины Th1 и Th17 соответственно);
  • За счет увеличения количества инкретинов (ГПП-1) может потенциально быть полезен при сахарном диабете 1-го типа [16], за счет механизмов, описанных выше;
  • Подавляет окислительный метаболизм митохондрий, связанный с NAD и комплексом I (я обычно это называю метформино-подобным эффектом) [8, 9, 10]; напрашивается синергия с кето;
  • В плане гормонального фона берберин увеличивал мРНК экспрессию ферментов CYP17, 3β-HSD и 17β-HSD1 [18]: первый отвечает за превращение прегненолона в ДГЭА и прогестерон; второй за превращение ДГЭА в андростенедион, третий – превращения эстрон в эстрадиол – последний негативно регулирует ось ГГЯ;
  • Не менее важно, что берберин снижает активность CYP2D6, CYP2C9 и CYP3A4 ферментов first pass метаболизма печени [11], что может быть хорошо (2D6 катализирует нейростероиды), так и плохо (взаимодействие с лекарствами).

Выводы по применению берберина:

  • Сахарный диабет 2-го типа;
  • Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2-го типа;
  • Диабетическая нейропатия;
  • Ожирение;
  • Дислипидемия;
  • Неалкогольный стеатоз печени (NAFLD);
  • Аутоиммунные заболевания (в том числе аутоиммунные заболевания нервной системы, в том числе за счет воздействия на микробиоту);
  • Потенциально онкология;
  • Потенциально синергично с кето (за счет подавления комплекса 1 митохондрий, может снизить кето-флю);
  • Потенциально полезен при поликистозе яичников;

Риски:

  • LD50 у мышей – 25 мг/кг;
  • Известные побочные эффекты высоких токсичных доз: гипотензия, диспения, одышка, дискомфорт ЖКТ, диарея, запоры, урон сердечно-сосудистой системе;
  • Потенциальная нейротоксичность за счет аккумуляции в митохондриях нервных клеток и повышению чувствительности
  • Нельзя применять с антибиотиками-макролидами, усиливает риск осложнений сердечно-сосудистных осложнений (макролиды известны тем, что сильнее других антибиотиков вредят митохондриям);
  • С осторожность подходить к комбинации с другими гипо-гликемическими средствами и с ингибиторами комплекса 1 митохондрий (и как следствие индукторами АМПК);
  • Я бы не рекомендовал берберин при дисбиозе кишечника;
  • Возможное негативное влияние на мужские половые (у нас есть исследования, что берберин и метформин подавляли ЛГ/ФСГ/тестостерон сильнее, чем метфорин по одиночке при поликистозе яичников [19] ;
  • Взаимодействие с лекарствами за счет подавления CYP2D6, CYP2C9 и CYP3A4;
  • Это плохо регулируемый БАД, а не лекарственное средство – меньше исследований, меньше понимания эффектов – нужно более ответственно выбирать поставщика;

Метформин VS берберин

Как видите по скелетным формулам – это разные молекулы с разным эффектом.

К преимуществам берберина я бы отнес его двойной механизм действия: он апрегулирует АМПК, чем стимулирует аутофагию и забор глюкозы в клетки) так и повышает количество инкретинов. Что в целом отражено в исследованиях – берберин где-то не менее эффективней метформина, где-то более эффективен. Смотрите рисунок ниже, где берберин был эффективнее метформина в снижении (слева направо): гликизированного гемоглобина, глюкозы натощак, глюкозы после еды, инсулина натощак.

У берберина пока не нашли минусы метформина: дефицит B12, лактоацидоз, влияние на фолатный цикл. Но берберин де юрэ БАД, не лекарственное средство – не так хорошо изучен. И ряд недостатков (вроде снижения андрогенов) могут быть и у берберина.

Типичный пациент для берберина

Женщина 45+, пред или пост-менопауза – где все свойства берберина будет плюсами, а не минусами.

С предиабетом (в классическом виде или гиперинсуленимией), с дислипидемией, с необходимостью оптимизировать половые гормоны в бербериновом ключе, для снижения риска возрастной онкологии, для работы с аутоиммунными вещами.

На счет мужчин не уверен. Очень уж трепетно мы носимся с ЛГ/тестостероном.

  1. A review on Pharmacological potential of Berberine; an active component of Himalayan Berberis aristata
  2. Effects and mechanisms of berberine in diabetes treatment
  3. Pharmacological effects of berberine and its derivatives: a patent update
  4. AMP-Activated Protein Kinase: A Master Switch in Glucose and Lipid Metabolism
  5. Antidiabetic Properties of Berberine: From Cellular Pharmacology to Clinical Effects
  6. Anti-diabetic effects of cinnamaldehyde and berberine and their impacts on retinol-binding protein 4 expression in rats with type 2 diabetes mellitus
  7. Berberine promotes glucagon-like peptide-1 (7-36) amide secretion in streptozotocin-induced diabetic rats
  8. Berberine and Its More Biologically Available Derivative, Dihydroberberine, Inhibit Mitochondrial Respiratory Complex I
  9. Mitochondrially Targeted Effects of Berberine [Natural Yellow 18, 5,6-dihydro-9,10-dimethoxybenzo(g)-1,3-benzodioxolo(5,6-a) quinolizinium] on K1735-M2 Mouse Melanoma Cells: Comparison with Direct Effects on Isolated Mitochondrial Fractions
  10. Mitochondria and NMDA Receptor-Dependent Toxicity of Berberine Sensitizes Neurons to Glutamate and Rotenone Injury;
  11. Repeated administration of berberine inhibits cytochromes P450 in humans
  12. Effects and Action Mechanisms of Berberine and Rhizoma coptidis on Gut Microbes and Obesity in High-Fat Diet-Fed C57BL/6J Mice;
  13. The fasting-induced adipose factor/angiopoietin-like protein 4 is physically associated with lipoproteins and governs plasma lipid levels and adiposity;
  14. Berberine suppresses proinflammatory responses through AMPK activation in macrophages
  15. Regulation of Th1 and Th17 Cell Differentiation and Amelioration of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Natural Product Compound Berberine;
  16. Berberine Differentially Modulates the Activities of ERK, p38 MAPK, and JNK to Suppress Th17 and Th1 T Cell Differentiation in Type 1 Diabetic Mice
  17. The enhancement of cardiac toxicity by concomitant administration of Berberine and macrolides
  18. Berberine Disturbs the Expression of Sex-hormone Regulated Genes in β-naphthoflavone-induced Mice
  19. The Effect of Berberine on Polycystic Ovary Syndrome Patients with Insulin Resistance (PCOS-IR): A Meta-Analysis and Systematic Review
Поделиться:

VFP #015. Диабет

Диабет, точнее сахарный диабет 2-го типа — тема нашей текущей беседы. Обещаю много ценной информации, но в довольно в свободной форме.

 

Таймлайн:

00:00:00 – вступительное слово

00:03:20 – причины сахарного диабета 2-го типа;

The GLUT4 Glucose Transporter

Insulin resistance and the disruption of Glut4 trafficking in skeletal muscle

Интраназальный инсулин как ноотропик

Intranasal insulin in Alzheimer’s dementia or mild cognitive impairment: a systematic review

How to make INTRANASAL insulin — INI is a cheap brain BOOSTER (ВИДЕО)

00:06:00 – роль аутофагии в патогенезе СД2

Аутофагия и диабет

Protective role of autophagy in pancreatic β cells

The AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway coordinates cell growth, autophagy, & metabolism

00:11:20 Особенности генотипирования распространенных заболеваний

PRINCIPLES OF GENETICS IN THE CONTEXT OF COMMON DISEASE

00:12:20 Связь СД2 и стенокардии

Why is the subendocardium more vulnerable to ischemia? A new paradigm

THE HEART WALL

00:15:40 – диагностика сахарного диабета 2-го типа;

  • Глюкоза;
  • Инсулин;
  • HbA1c (гликизированный гемоглобин);
  • Тест глюкозотолерантности;
  • Индекс HOMA;

Insulin Resistance & Prediabetes (NIH) – коротко и правильно

Insulin Resistance and Hyperinsulinemia

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА У ВЗРОСЛОГО НАСЕЛЕНИЯ РОССИИ (ИССЛЕДОВАНИЕ NATION) – под редакцией Дедова

Синдром хронического воспаления жировой ткани (статья)

00:25:35 – функциональные признаки диабета 1-го типа:

  • Полиурия (много писаем);
  • Полидипсия (хотим пить);
  • Полифагия (хотим кушать);

00:30:00 – последствия продолжительной гипергликемии при любом из диабетов:

  • Периферическая невропатия;
  • Снижение зрения;
  • Урон почкам;
  • Урон мозгу

00:34:00 – замкнутый круг диабета – высокая глюкоза и высокий инсулин провоцируют ЖОР

00:34:25 – инкретины

DPP4, диабет и вред молочной продукции

Невосприимчивость к лептину

Leptin resistance and diet-induced obesity: central and peripheral actions of leptin

00:36:00 – при очень низком инсулине не нарастить мышцы

00:36:35 – дефицит NAD+, синергия кето и экзогенного тестостерона

Testosterone stimulates glucose uptake and GLUT4 translocation through LKB1/AMPK signaling in 3T3-L1 adipocytes

Признаки настоящего кето-гуру:

  • Много и тяжело тренируется с железом;
  • На заместительной гормональной терапии

00:38:40 – кетогенные диеты и диабет: причина или решение?

Есть две полярные точки зрения:

  • Кето – эффективное лечение СД2;
  • Кето приводит к гибели бета-клеток поджелудочной и в долгосрочном плане вызывает СД2

Long-term ketogenic diet causes glucose intolerance and reduced β- and α-cell mass but no weight loss in mice

О потенциальном вреде пальмитиновой кислоты (не бесспорно по внутренней структуре материала, но это мнение тоже должно быть для баланса).

Low carbohydrate and ketogenic diets in type 2 diabetes

Implementing a low-carbohydrate, ketogenic diet to manage type 2 diabetes mellitus

Мое письменное мнение – что изменение пула NAD+/NADH – основной молекулярный механизм кето-диеты.

Chronic exposure to beta-hydroxybutyrate inhibits glucose-induced insulin release from pancreatic islets by decreasing NADH contents

NAD+ как основной клеточной механизм кето-диеты

00:42:50 – практические оруэлская «пятиминутка ненависти» по поводу людей, критикующих генетику и ни черта в ней не разбирающихся

Заодно коротко рассказываю про silent, missense, nonsense, framework мутации;

00:46:40 – возвращаемся к СД2 и кето

00:48:30 – диетарные интервенции в СД2:

Time restricted feeding – в ваше дне есть окно 8-12 часов, когда вы съедаете весь объем пищи за день, потом только вода;

Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even without Weight Loss in Men with Prediabetes

intermittent fasting – голодание периодическое. Как точно – не ясно, для дифференциации стволовых клеток – 5-6 дней, чаще всего голодают 1-2 дня

Fasting Mimicking Diet – неделю едим только 40% калорий, так раз в квартал;

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=valter+longo – статьи Вальтера Лонго – лучший источник информации по теме всех этих диет.

00:54:00 инсулин – фоточувствительный гормоны;

Количество углеводов в диете должно быть пропорционально количеству Солнца

Photobiomodulation or low-level laser therapy

Ultraviolet A radiation induces immediate release of iron in human primary skin fibroblasts: The role of ferritin

00:58:00 – персональная диета на основе гликемического индекса

Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses

Abbott FreeStyle Libre

00:59:20 –терапия при сахарном диабете 2-го типа

  • Диета и образ жизни;
  • Метформин (бигуанид);
  • препараты сульфонилмочевины;
  • инсулин;
  • инкретины;
  • ДПП-4 ингибиторы;
  • ГПП-1 агонисты;
  • SGLT2 inhibitors

01:02:30 – добавки для борьбы с СД2

01:07:00 – плацентарные препараты и другие инсулино-миметики в борьбе с СД2

Role of insulin-like growth factor iin maintaining normal glucose homeostasis

Куркумин;

Efficacy of Turmeric Extracts and Curcumin for Alleviating the Symptoms of Joint Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials

Фитосомный куркумин;

Берберин;

Berberine Improves Insulin Sensitivity by Inhibiting Fat Store and Adjusting Adipokines Profile in Human Preadipocytes and Metabolic Syndrome Patients

Berberine Modulates Gut Microbiota and Reduces Insulin Resistance via the TLR4 Signaling Pathway

01:20:00 – как выбирать рыбий жир

Формы: эфиры, триглицериды, фосфолипиды

01:28:00 – трансдермальные виды магния: хлорид и сульфат

 

Поделиться:

DPP4, диабет и вред молочной продукции

DPP4, дипептидилпептидаза-4, фермент. Цель так называемых ингибиторов DPP4. Альтернативная бигаунидам и инсулину группа фармакологических препаратов на борьбе с диабетом 2 типа.

Молочная продукция горячо мною любима. «Сократ друг, но…» — поэтому закончу тем, почему молочная продукция может быть поводом для размышлений.

DDP4 (депептидилпептидаза-4) – гликопротеин размером 110 кДа, мембранный белок, но может быть откреплен от мембраны. Растворимый DDP4 – адипокин, эндокринный гормон.

DPP4, структура и функции

DPP4

Что мы видим в структуре? Это трансмембранный белок. Цитоплазмический домен – самый «короткий», но фермент может «коммуницировать» с эндоплазматическим ретикулумом и инициировать различные процессы в клетке. Трансмембранный домен с ожидаемыми пролиновыми остатками (не образуют конформационных связей, что важно для трансмембранных белков). «Отщепляемая» часть: гликозилированный отдел, богатый цистеином отдел, каталитический отдел. В целом получаем фермент, с большим [и как следствие по большей части неизвестным] набором потенциальных действий.

DPP4 катализирует широкий спектр субстратов: факторы роста, хемокины, нейропептиды, вазоактивные пептиды.

К этому же добавим эндокринную (адипокин) активность, взаимодействие с аденозиндеаминазой. Последнее говорит о том, что ДПП-4 связан и с пуриновым метаболизмом (синтез компонентов нуклеиновых кислот).

Я не буду останавливаться подробней даже на основных пептидах, которые расщепляет ДПП4. Остановимся на том, то DPP4 активно катализирует инкретины.

На всякий случай я позволю себе напомнить, что значит «катализирует». Любая химическая реакция, даже термодинамически выгодная (напр, окисление дерева во время сжигания) зачастую требует энергии активации (дерево надо поджечь). Функция ферментов состоит как раз в том, что они изменяют необходимую для старта/скорости реакции энергию активации.

DPP4, инкретины и диабет

Инкретины – это гормоны, чья секреция связана с поглощением еды. Нас в разрезе диабета больше всего интересуют глюкагонный пептид 1 (ГПП1, GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, GIP). Их секреция связана с едой, подавлением глюкагона и повышенной секрецией инсулина.

GLP-1 и GIP катализирует DPP4. Блокирование этого фермента значительно усиливает действие этих пептидов, что позволило появиться ДПП-4 ингибиторам как перспективным лекарствам в борьбе диабетом 2-го типа.

Как итог мы имеем лекарства, которые усиливают чувствительность к инсулину. Но так как DPP4 «большой» фермент с наборов функций, то его подавление не ограничивается секрецией инсулина и повышением чувствительности к нему.

ДПП-4 связан с пролиферацией Т-клеток в адипоцитах. Во время ожирения мы гарантированно имеет аутоиммунное воспаление в жировой ткани [2]. DPP4 в данном случае действует как иммунодепрессант и снижает аутоиммунное воспаление в жировой ткани. И многое другие механизмы действия.

Эффект DPP4 на различные органы

Рисунок контр-интуитивный, поэтому прокомментирую. Текстовые блоки над зелеными линиями это [иногда предположительно] те дисфункции, с которыми позволяют бороться ДПП-4 ингибиторы.

У поджелудочной железы усиливается пролиферация β-клеток (в том числе за счет подавление апоптоза). С остальными органами ясности еще меньше, так как причинно-следственные связи (особенно это касается печени и сердечно-сосудистной системы) не совсем очевидны.

DPP4 и молочная продукция

Если помните, то есть 2 распространенные причины не переностимости молочной продукции: дефицит лактазы и дефицит DPP4, который катализирует β-казоморфин 7 (BCM-7) из А1 молочных β-казеинов.

Также систематическое потребление молочной продукции приводит к апрегуляции синтеза этого фермента [1, 5].

И вот непереносимость молочной продукции выходит на новый уровень. Потенциально молочная продукция (у некоей группы риска и большой концентрации) может способствовать метаболическим заболеваниям. И запивать ДПП-4 ингибиторы литрами молока уж точно неразумно.

Лично для меня это не будет поводом отказываться от тех же сыров. Но еще немного информации к размышлению получено.

Критика DPP4 ингибиторов

Схема «невосприимчивость инсулина – диабет» уже дала течь, только у 20% людей с невосприимчивостью к инсулину и подавленной чувствительностью β-клеток к глюкозе развивает диабет [6]. И, возможно, бета-амилоидный клеточный «мусор» на почве мисфолдинга – более точный паттерн болезни. Тем более травма/воспаление – мисфолдинг белков – нарушение структуры приводит к нарушению функции – гормональный дисбаланс – большая эндокринологическая тема последних лет 15.

Ослабление апоптоза – также неоднозначный момент. С апоптозом много ситуационных моментов. Даже с раком, как мы ранее обсуждали, апоптоз может быть и защитным механизмом, и онкогенным. К пролиферации β-клеток это относится в той же мере.

Пациенты с диабетом могут быть нечувствительными к инкретинам [7].

И любые телодвижения с ЖКТ и поджелудочной чреваты нежелательными явлениями со стороны ЖКТ (а при leaky gut и всей системы) и панкреатитом. Что в общем и целом соответствует списку подобных явлений лекарств.

DPP4 на этом нам отвечает тем, что функции этого фермента (и эффект от его подавления) выходят за рамки катализации инкетинов. Что тоже является во многом terra incognita, где мы полноценно эффекты от активации/подавления не понимаем.

Выводы

  • DPP4 не только катализирует инкретины и другие пептиды; этот фермент может проявлять себя как адипокин (гормон), связан с синтезом ядерных кислот и обладает еще рядом функций; расщепляет огромное количество пепдитов, нейрогормонов, цитокинов и так далее;
  • Это интересное направление противодиабетических средств, но малоисследованное, могут быть как дополнительные риски, так и дополнительные бонусы;
  • Избыток молочной продукции для некоторых людей может означать повышение активности DPP4 и как следствие снижение чувствительности к инсулину. Не повод бояться молочки, но повод подумать еще раз о своей индивидуальной диете.

P.S. Почему всё таки метформин – первая линяя защиты от диабета?

В Японии, например, первая линия защиты – DPP4 [2]. И метформин подавляет комплекс 1 дыхательной цепи и снижает тестостерон (фертильность, ремонтные возможности организма).

Односложный ответ – деньги.

У метформина сложный производственный цикл. Ни одна фарм-компания не сможет производить весь метформин. Соответственно, у нас будет много игроков на рынке, что само по себе дает возможность для активностей (отгрызания чужой доли).

С прошлого года у нас формально врачи должны выписывать лекарства по международному непатентованному наименованию (МНН). Что открывает большие рыночные возможностей для дженериков, особенно российского/индийского производства, где издержки меньше и где не было изначально ни дорогих исследований, ни поддержки sales force, которых надо отбивать, повышая цену упаковки.

И последнее – рынок. В России это более 4 млрд рублей, а если считать с комбинированными метформиновыми препаратами, то более 5 млрд. И рынок растет на 8-10% в упаковках в год.

Это топ-20 категорий продаж антидиабетиков в России за 1-11 месяцы 2017. Выгрузка из Quintiles IMS. Самый продаваемый ДПП-4 ингибитор – это меньше 3% метформина. Нужно тратить уйму денег на переключение выписки с бигуанидов на ДПП-4 ингибиторы. А это клинические исследования в России и уйма денег на образование врачей. В этом плане стратегия Новартиса с Галвум Мет (строчка 3, метформин + ДПП4 ингибитор) видится успешной и оправданной.

Источники:

  1. DPP4 in Diabetes
  2. Discovery of Actions, so far Unknown, of DPP4 Inhibitors, a Drug for Diabetes
  3. Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4)
  4. Milk Intolerance, Beta-Casein and Lactose
  5. Dietary A1 β-casein affects gastrointestinal transit time, dipeptidyl peptidase-4 activity, and inflammatory status relative to A2 β-casein in Wistar rats
  6. Diabetes: Protective role of autophagy in pancreatic β cells
  7. Meal test for glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) in obese and type 2 diabetic patients
Поделиться:

NAD+ как основной клеточной механизм кето-диеты

NAD+ — это окисленная форма Никотин-амидаденин-динуклеотида (NAD), чья восстановленная версия обозначается как NADH, окисленная как NAD+. Сегодня обсудим:

  • Роль Сиртуина 1 (SIRT1), как мощнейшего регулятора метаболизма (в том числе и бета-оксидации);
  • NАD+ как способ активации SIRT1;
  • Роль кетогенной диеты в активации оси NAD+ > Sirt1 > метаболические изменения;

Сиртуин 1 – мощнейший регулятор клеточного метаболизма

Тему я аккуратно начал в заметке по миметики физической нагрузки. Разберу подробней SIRT1.

Рисунок выше, Сиртуин 1 состоит из 747 аминокислот. NLS – ядерная локализация, NES – ядерные эскпортационные сигналы, P – места фосфорилирования, S – место посттрансляционной модификации SUMO-белками.

Резюмирую выводы о структуре:

  • Белок SIRT1 может проявлять себя как в ядре, так и в цитоплазме клетки;
  • Каталитическая основа величиной в 240 аминокислот с N- и C-терминалами по всей поверхности говорят об значительном потенциале воздействия белка; Остальное разберем по ходу заметки.

SIRT1 – это NАD+ активируемая деацитилаза, действующая в ответ на сигнал недостатка нутриентов. SIRT1 запускает адаптации организма к голоду. Недостаток нутриентов – это несбалансированное соотношение АМФ/АТФ, что априори будет транслироваться повышенным соотношением NАD+/NADH.

Ядерные эффекты SIRT1 (деацетилирование целевых генов приводит к изменению их выраженности):

p53 – антиопухолевый ген, который снижает смертность от рака;

PGC-1α – который запускает процессы митохондриального биогенеза, переключения с углеводов на бета-оксидацию жиров, контролирует анаболизм жира, модулирует роль инсулина и многое другое – наш кето-проводник в контексте заметки; если которого, то стимуляция кислородного дыхания (окислительного фосфорилирования).

Ключевой механизм запуска бета-оксидации и сопутствующих адаптаций к голоду является ось: повышенное соотношение NАD+/NADH > SIRT1 > PGC-1α.

FOXO гены связаны с продолжительностью жизни, их деацетилирование увеличивает продолжительность жизни за счет адаптации к недостатку нутриентов;

CRT2С2 запускает процесс глюконеогенеза; при этом важно помнить, что глюконеогенез потребляет АТФ, что не самая лучшая долгосрочная стратегия, поэтому это саморегулирующийся процесс; Известные многим адептам кето PEPCK и G6P-гены, контролирующие глюконеогенез, активируются (и саморегулируются) осью NАD+ > SIRT1 > CRTCs

Liver C Receptor (LXR) и FOXO блокируют анаболизм жира; С анаболизма на катаболизм жира нас переключает сигнал NAD+ > SIRT1 > PGC1-α > LXP > SREBP-1

Цитозольный цели SIRT1:

AceCS-1 стимулирует расщепление ацетата до ацетил Кофермента А (субстрат для цикла Кребса);

eNOS – расширения кровеносных сосудов для улучшенной доставки нутриентов; То есть дефицит нутриент способствует доставки источников энергии в ткани;

Atgs белки – участвуют в процессе аутофагии.

Пара вещей, чтобы не растягивать заметку:

  • SIRT1 KO-мыши умирали после рождения;
  • У людей с ожирением концентрация SIRT1 снижена;
  • Посттрансляционная модификация (СУМО-илирование) SIRT1 происходит при УФ радиации или повышенной концентрации H2O2 (пероксид водорода, реактивный вид кислорода);

Промежуточный вывод: SIRT1 – ключевой [известный нам] регулятор клеточного метаболизма в ответ на недостаток нутриентов. Изменения белков митохондрий или внешнее воздействие активируют и деактивируют SIRT1, что значимо влияет на адаптацию организму к метаболическому стрессу.

Общие лейтмотивы: окисление жиров, биогенез митохондрий, долголетие, сниженная смертность от метаболических болезней.

NAD+ и кето-диета

SIRT1 активирует повышенное соотношение NAD+/NADH.

Хочу напомнить вам белковые структуры дыхательной цепи переноса электронов и путь жиров и углеводов в дыхательной цепи. В результате полной прокрутки цикла Кребса мы получаем 3 NADH, 1 FADH2. NADH начинают свой путь в Комплексе 1, FADH2 в комплексе II.

Соотношение создаваемых NADH/FADH2 у молекулы глюкозы 5:1, у жиров (в зависимости от длины) примерно 2:1. Повышенное образование NADH при метаболизме глюкозы требует восстановление NAD+. Глюкоза потребляет большее NAD+, мешая тем самым активации SIRT1 и других NAD+ зависимых белков. Глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

В догонку к этому кето-диета со временем подавляет комплекс I, что как минимум не будет вредить аккумуляции NAD+.

NAD+ > SIRT1 метаболическая ось является основным механизмом действия кето-диеты.

Очевидный вывод: чтобы получить максимум «бонусов» кето-диеты надо недоедать, а совсем не нужно обжираться.

Периодическое голодание, ограничение питания по времени, некоторые фармацевтические препараты делают тоже самое – увеличивают соотношение NAD+/NADH, активируя SIRT1 и запуская каскад адаптаций, положительно сказывающихся на нашем здоровье.

NAD+: синтез, способы повышения, эффекты на здоровье

Ситуация фармакологической имитации голода звучит еще смешнее, чем имитация солнечного света, но с практической точки зрения исследователям надо как-то воздействовать на NAD+, чтобы от теории дойти до действенных рекомендаций.  Поэтому стоит рассмотреть синтез NAD+, на что мы можем влиять, и к чему это воздействие может привести.

Прекурсоры NAD+:

  • Никотинамид (NAM);
  • Никотиновая кислота (NA);
  • Триптофан (Trp);
  • Никотинамид рибосид (NR);
  • Никотинамид мононуклеотид (NMN);

NAM и NAM вместе это ниацин, витамин B3: Яйца, рыба, мясо, молочка, некоторые овощи и зерновые. Молоко источник NR. NMN есть в различной пище, в том числе брокколи, авокадо, говядина.

В еде самой по себе может быть NAD+, который расщепится до прекурсоров, которые будут затем положительно влиять на синтез NАD+. Микробиота в очередной раз говорит нам привет, потому что от нее во многом зависит усвоение NR и NMN.

С прекурсорами много вопросов. В разных тканях одни выражены сильнее других. Например, NA более стабильный прекурсор для почек, NAM для печени. И так как это активное поле исследований без четкого понимания дозировок/эффектов, но я позволю себе не говорить на тему усиления NAD+ > SIRT1 оси за счет добавок.

NAD+

Рисунок выше. Пути биосинтеза NАD+. Первый. De novo (с нуля) из триптофана. Второй Preiss-Handler pathway, также de novo. Из никотиновой кислоты. И третий. Разложение и повторное использование. Отсылаю всех к источнику [4] за большими подробностями.

Важно понимать, что NАD+ активирует не только Сиртуины. Но еще и:

  • ADP-ribosyltransferases, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs);
  • cyclic ADP-ribose synthases (cADPRSs)

Одна из гипотетический стратегий поднятия NАD+ — уменьшение потребление NAD+ другими ферментами. Также можно блокировать комплекс I (метформин и другие бигуаниды) и, судя по всему, ресвератрол тоже мешает работе белковых комплексов митохондрий [5].

Но я не сторонник снижения эффективности дыхательной цепи переноса электронов, так как это может негативно сказаться, например, на мышечной массе. Потеря которой является одним из основных признаков старения.

Во время старения концентрация NАD+ снижается: за счет повышенного «спроса» организма на NАD+ и/или за счет ухудшенного синтеза. На текущий момент есть 2 признака здорового долголетия: низкое количество воспалительных процессов и недобор калорий. Ось NАD+ > SIRT1 вполне объясняет второй вариант.

В конце я хочу привести скрины исследования [4].

Известные положительные эффекты и механизмы действия NAD+ прекурсоров

NAD+ и отличительные признаки старения

Выводы

  • Ключевой клеточный механизм кето-диеты – ось NАD+ > SIRT1;
  • SIRT1 регулирует как выраженность тех или иных генов, так и процессы в цитозоле клетки: бета-оксидация жиров, анаболизм жира, глюконеогенез, биогенез митохондрий и многое-многое другое;
  • Чтобы получить все эти бонусы во время кето-диеты – надо недоедать;
  • Вне кето-диеты стратегия недоедания, периодического голодания и ограничения питания по времени дает схожий эффект;
  • Синтез NАD+ можно попытаться усилить прекурсорами, но пока это во многом terra incognita без четкого понимания принимаемого и эффектов.

Источники:

  1. Ketone-Based Metabolic Therapy: Is Increased NAD+ a Primary Mechanism?
  2. Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?
  3. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration
  4. NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications
  5. Effects of resveratrol on the rat brain respiratory chain
Поделиться:

Akkermansia muciniphila. Кето и микробиота

Akkermansia muciniphilaAkkermansia muciniphila – бактерия, живущая у нас в кишечнике.

Микробиота – один из фокусов западных исследований последних лет, как и кето-диета. Давайте их «поженим» и посмотрим, как меняется микрофлора кишечника во время кето-диеты.

Akkermansia muciniphila – бактерия, на которую сильнее всего влияет кетогенная диета [1]. В исследовании [1] сравнивали бактерии в слепой кишке и в кале у четырех группы мышей: нормальные/кето, мыши с аутизмом и кето. Статья посвящена тому, что улучшение симптоматики аутизма благодаря кето-диете связано отчасти с изменение микрофлоры кишечника.

На кето более заметен был рост [1]:

  • Akkermansia muciniphila;
  • Methanobrevibacter spp.;
  • Roseburia spp;

И в кале было больше лактобактерий.

В среднем размер популяции A. Muciniphila у мышей-аутистов и кетогенных ауистов различался в 100 раз в пользу последних.

Akkermansia muciniphila

Для начала хочу напомнить вам, что к росту численности этой бактерии приводит и метформин [2, 3]. Еще раз мы сталкиваемся с тем, что эффекты кето-диеты и метформина отчасти схожи. Еще из моей метформиновый статьи мы помним, что Akkermansia muciniphila укрепляет стенки кишечника (а заодно и иммунную систему кишечника).

Неподвижные бактерии Akkermansia muciniphila питаются муцином, чем стимулируют рост количества бокаловидных клеток, производящих муцин [2, 4]. Также они создают коротко цепочные жировые кислоты, которыми могут питаться другие виды бактерий [4]. Кроме жировых кислот эти бактерии синтезируют ацетат и пропионат [4].

Так как эта бактерия хотя бы немного исследована, давайте посмотрим, с чем она ассоциируется:

  • Ниже C-реактивный белок (меньше воспаления);
  • Ниже АЛТ и АСТ (меньше катаболизма клеток печени);
  • Немного ниже глюкоза;
  • Ниже инсулин и выше чувствительность к инсулину;
  • Ниже триглицериды;
  • Ниже концентрация лептина (повышается чувствительность к лептину);
  • Другие параметры.

Methanobrevibacter smithii

Это археи, составляющие до 10% всего «поголовья» кишечника, они перерабатывают клетчатку до коротко-цепочных жировых кислот [5]. Роль архей в кишечнике человека до конца не ясна.

M. smithii активируют дендритные клетки иммунной системы [6]. Последние, в свою очередь, являются частью иммунной системы. Один из возможных механизмов того, почему кето-диета улучшает симптоматику аутоиммунных заболеваний.

Roseburia spp

Эти бактерии улучшают иммунную функцию кишечника, активируют антимикробные пептиды, в одном из исследований помогала людям с колитом [7].

  1. Ketogenic diet modifies the gut microbiota in a murine model of autism spectrum disorder
  2. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid-Producing Microbiota in the Gut
  3. Effect of Metformin on Metabolic Improvement and Gut Microbiota
  4. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome richness and ecology
  5. A humanized gnotobiotic mouse model of host–archaeal–bacterial mutualism
  6. The Intestinal Archaea Methanosphaera stadtmanae and Methanobrevibacter smithii Activate Human Dendritic Cells
  7. Human Gut Symbiont Roseburia hominis Promotes and Regulates Innate Immunity

 

 

Поделиться:

Ограничение питания по времени, сравнение голодания и кето-диеты

Ограничение питания по времени – это когда у нас есть окно в 8-12 часов, в которые мы разрешаем себе есть (обычно с утра и до после обеда), затем пьем только воду. При это урезания калорий нет. Это альтернативная стратегия периодическому голоданию и кето-диете.

После своего первого пересказа статьи Вальтера Лонго о голодании, я хотел продолжить его же статьей «Голодание, циркадные ритмы и кормление с ограничением по времени в здоровой продолжительности жизни». Но материала в добавлении к первой статье там было не так много и заметка «зависла». Ситуацию спасла Ронда Патрик, дав развернутые ответы на вопросы на подкасте Тима Ферриса (ссылка на транскрипцию подкаста). Первые же 2 вопроса: «практика применения этой диетной стратегии» и «в чем отличие голодания от кето». Поехали!

Стратегия 16-8 также дает результаты, но 12-12 или даже 8-16 еще лучше.

Ограничение по времени связано с циркадными ритмами. У людей гликемическая реакция на идентичную еду как правило повышается к вечеру. Организм через фоторецепторы (глаза, кожа) получает сигналы о времени суток. Эта информация попадает в супрахиазматическое ядро мозга и в дальнейшем влияет на целый ряд процессов. 10-15% экспрессии наших генов модулируется светом. СХЯ, таким образом, принято считать главным генератором циркадных ритмов организма. Но есть и периферийная регуляция. Например, через еду организм получает периферийные сигналы о времени суток. Так и происходит то самое циркадное несоответствие.

С практической стороны важно то, что в период вечернего голодания мы пьем только воду. Даже ксенобиотики (кофе, например) могут мешать процессу временного голодания.

Прерывать голодание Ронда советует как раз ксенобиотиками.

Окно питания в 9-12 часов и последующее водное голодание дает следующие эффекты:

  • Снижение жировой массы
  • Увеличение сухой мышечной массы
  • Улучшенная толерантность глюкозе
  • Улучшенный липидной профиль
  • Снижение воспаления
  • Больший объем митохондрий
  • Защита от стеатоза печени
  • Защита от ожирения
  • В целом более желаемая экспрессия генов
  • Увеличивается производство кетоновых тел

Пересказ нескольких исследований:

  • 11-часовое окно питания ассоциируется со снижением риска заболевания раком груди и снижением случаев рецидива на 36%;
  • Ранние блюда ассоциируются с большей эффективностью терапий, направленных на похудание, среди пациентов с избыточным весом и ожирением;
  • За каждые 3 часа голодного вечернего времени на 20% снижается гликированный гемоглобин (HbA1C);
  • На каждые 10% увеличения калорий, съеденных после 5 дня приходится 3% роста C реактивного белка (маркер воспаления);
  • Дополнительный дневной прием пищи (вместо вечернего) был связан с 8% падения С реактивного белка.
  • Окно в 12 часов улучшало сон и усиливало потерю веса у людей с нормальным весом.

Отличия голодания от кето-диеты

Голодание приводит к увеличению аутофагии и апоптоза. Для метаболического здоровья это означает очищение от стареющих клеток, белков с неправильной конформацией и прочих побочных продуктов метаболизма. С помощью аутофагии удаляются поврежденные митохондрии (митофагия).

После аутофагии и апоптоза идет массивный прирост синтеза стволовых клеток. Чего нет на кето-диете.

Голодание приводит к биогенезу митохондрий. Кето, напомню, приводит к уменьшению количества патогенных мутаций, но с биогенезом митохондрий кето еще не связали.

Голодание приводит к увеличению NAD+ (или просто NAD). Доктор Патрик упоминает только то, что NAD необходима для починки ДНК. Я бы добавил то, что снижение баланса NADH/NAD+ улучшает питание митохондрий кислородом и снижает псевдогипоксию.

Голодание и кето-диета снижают маркеры воспаления (С реактивный белок, TNFα итд). Но кето-диета обладает большей вариабельностью по сравнению с голоданием. Тут Ронда приводит в пример исследование 2015 года Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Резюме исследования можно посмотреть на YouTube. Если коротко, но среди людей есть огромная вариабельность в гликемической реакции на те или иные продукты. В видео приводят в пример то, что у некоторый людей суши сильнее поднимают глюкозу в крови, чем мороженое.  Применительно, что у части населения гликемическая реакция на жиры сильнее, чем на простые углеводы. Это связано как правило с генетическими мутациями. Ронда приводит в пример FTO, PPAR-alpha, PPAR-gamma, APOE4.

Также Ронда ссылается на исследование о влиянии кето-диеты на уровень тироидных гормонов у детей-эпилептиков. И говорит о том, что людям с проблемной щитовидной неплохо бы тестироваться во время затяжной кето-диеты. Но мы с вами разбирали, что логика немного другая. Это углеводы приводят к повышенному Т3 и как следствие повышают требования к количеству йода в диете.

Выводы:

  • Ограничение питания по времени – хороший способ подтянуть метаболическое здоровье, не переключаясь на кето и не прибегая к голоданию от суток и более;
  • Ограничение питания по времени – прекрасная стратегия для тех, у кого проблемы с нежелательным течением кето-диеты;
  • Кето-диета + ограничение питания по времени – также отличная идея.
Поделиться:

Аутофагия и диабет

Аутофагия и ее терапевтическое применение для метаболических болезней сейчас не менее актуальны, чем оптимизация функции митохондрий. Напомню, что Нобелевскую премию по медицине в 2016 году получил Осуми Ёсинори за открытие механизмов аутофагии.

Защитная роль аутофагии в β-клетках поджелудочной. Nature просят 8 евро за одну страницу обобщения материалов трех статей. Имеют право, но вот ссылка на статью на Sci-Hub.

Цитата, чтобы задать тон заметке: «Много лет предполагалось, что сахарный диабет 2 типа (далее СД2) вызывается невосприимчивостью к инсулину, и невосприимчивость к инсулину связывали с ожирением. Проблема этой модели в том, что у 80% пациентов с патологическим ожирением никогда не развивается СД2, они банально адаптируются к невосприимчивости инсулину соответствующим увеличением секреции этого гормона для поддержания нормального уровня сахара в крови. Как СД2 развивается у людей с невосприимчивостью к инсулину, таким образом, требуем прояснения.» Согласитесь, что отлично.

Аутофагия крайне важна для поддержания функции β-клеток и противодействия диабету. Отложения амилоидных островков – отличительная черта СД2 у человека. Внутриклеточные олигомерные формы островков амилоидных полипептидов (далее ОАПП) токсичны для β-клеток.

Внутриклеточный амилоид считается довольно инертным. Человеческие отложения ОАПП расчищает аутофагия. Мышиный же, например, разлагает протеаза (фермент). В исследованиях используют трансгенных мышей, с человеческими ОАПП. Их агрегация сам по себе не приводит к СД2. Когда у мышей одновременно подавлена функция β-клеток, наступает диабет, апоптоз и смерть β-клеток поджелудочной.

Опуская некоторые подробности, аутофагия помогает расчищать клетки от амилоидов неправильной конформации (misfolding). Я сознательно осторожен с мисфолдингом, иначе мы уйдем в нейродегенеративные болезни (например, Паркиноса), где накопление белков неправильной конформации – известная проблема.

Ученые закончили тем, что сейчас пытаются найти биомаркер аутофагии, который будет коррелировать с функцией β-клеток.

Что усиливает аутофагию β-клеток? Метформин и некоторые другие лекарства, голодание и кето-диета (хотя последнее обсуждается), ресвератрол (хотя к нему есть вопросы) и подобные вещества, закаливание. Но давайте посмотрим, что есть у науки.

Фармакологическое модулирование аутофагии: терапевтический потенциал и сохраняющиеся препятствия – свежайшая статья в Nature.

Я не хочу вдаваться в детали аутофагии: это займет много времени и мои цели несколько другие – обозначить важность процесса. Но это исследование дает небольшую вводную по аутофагии и суммирует значительную часть способов воздействия на этот процесс и клиническое применение последующих эффектов.

аутофагия

Настоятельно рекомендую статью к прочтению интересующимся. Узнаете в каких заболеваниях аутофагия играет ту или иную роль. И как это можно модулировать фармакологически.

Поделиться:

Метиленовый синий, митохондрии и нейротрасмиттеры

Метиленовый синий

Чаще всего я стараюсь писать заметки по принципу «1 заметка – 1 мысль», но иногда я вынужден этим правилом поступиться. На метиленовый синий еще в 1925 году выходит 100+ страничные научные обзоры. Информации так много, что не знаю чем начать и чем закончить. Решение этой непростой задачи я выбраю тривиальное – буду писать о том, что мне самому интересно, без претензий на полноту картины.

Метиленовый синий (МС) – фенотиазин, краситель, открытый в 1876 Генрихом Каро.

метиленовый синий

Давайте для начала посмотрим на молекулу и поговорим о возможных свойствах. Ароматические кольца говорят о том, что МС фоточувствителен. Он отлично абсорбирует видимый свет в спектре 600-700 нм, оставляя смотрящему спектр 350-600 нм. Что и дает метиленовому синему его цвет. В восстановленной форме лейко-МС бесцветен, так как не фоточувствителен для видимого спектра.

Метиленовый синий абсорбирует энергию света (фотонов), затем передает эту энергию молекулярному кислороду, создавая синглетный кислород. В синглетном кислороде спины пары «верхних» электронов вращаются в противоположных направлениях. Что дает молекуле кислорода больше энергии и делает ее более реактивной, чем стандартная триплетная версия. Возвращаясь к началу предыдущего абзаца, ароматичность делает МС липофильным, то есть легко проходящим сквозь всевозможные липидные мембраны (в том числе через гемато-энцефалический барьер).

Окисленная форма МС и лейко-МС легко конвертируются друг в друга при помощи кислорода и NADPH/тиоредоксина. Это очень важно для дальнейшей части, так как метиленовый синий в зависимости от формы может быть как донором так и акцептором электронов, при этом быстро меняя одно состояние на другое. Вы уже понимаете в какие дебри я вас затягиваю.

Метиленовый синий и цепь переноса электронов митохондрий

Почти невозможно было найти картинку, отражающую всю интересность происходящего.

Вспомним 3 механизма создания АТФ в митохондриях:

  • Окислительное фосфорилирование (через цепь переноса электронов);
  • Субстратное фосфорилирование (в ходе преобразований субстрата);
  • Реакция аденозин-киназы (2 АДФ ↔ АТФ + АМФ).

Роль субстраного фосфолирования вырастает во время нарушения окислительного фосфорилирования и во время термогенеза бурым жиром. Метиленовый синий заметно усиливает этот механизм создания АТФ. Что-то даже так бегло выходит слишком долго. Итак.

Эффект метиленового синего на митохондрии:

  • Может переносить электроны от NADH и FADH2 напрямую в цитохром С, минуя комплексы I-III; Тем самым улучшая функцию митохондрий с пораженными комплексами; NADH, как видно на картинке выше, восстанавливает МС, а цитохром С, наоборот, окисляет с забиранием электрона;
  • В тоже время МС подавляет NO-синтазу и утилизирует оксид азота; NO, как помните, может блокировать цитохром С; то есть метиленовый синий не только приносит электроны на цитохром С, но и улучшает его функцию;
  • Благодаря возможности создавать синглетный кислород может способствовать снижению гетероплазмии митохондрий и способствовать апоптозу [больных] клеток; то есть МС восстанавливает поток реактивных видов кислорода в комплекс I;
  • В этом же время восстановленный лейко-МС легко реагирует с кислородом, тем самым являясь неплохим антиоксидантом;
  • МС усиливает генерацию АТФ через субстратное фосфорилирование, но вроде бы подавляет АТФ-синтазу;
  • Поддерживает потенциал мембраны митохондрии (∆Ψm);
  • Увеличивает поглощение Ca2+ митохондриями с пораженными комплексами I и III;
  • МС снижает соотношение NADH/NAD+, тем самым противодействуя псевдогипоксии; сейчас проходят клинические испытания NAD+ в этой связи как средство от старения;
    • Тут важно напомнить, что гипергликемия приводит к куче NADH и как следствие к псевдогипоксии, как сопутствующей метаболическим заболеваниям проблеме;
  • Увеличивает утилизацию кислорода в митохондриях, но это перекликается с парой вышеуказанных пунктов.

Получается, что метиленовый синий – отличный способ улучшить функцию своих митохондрий для людей в метаболическими проблемами.

Метиленовый синий и мозг

Ацетилхолин

Увеличивает концентрацию ацетилхолина, подавляя ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу; ферменты, расщепляющие этот нейротрансмиттер;

Подавляет холин оксидазу, окисляющую холин (прекурсор ацетилхолина) до бетаин альдегида;

Что это значит:

  • Метиленовый синий улучшает память и возможность концентрироваться (в том числе в процессе обучения);
  • Парасимпатичная нервная система (расслабление и восстановление) обменивается ацетилхолиновыми сигналами; будет проще расслабляться и отдыхать;
  • Во время REM-фазы сна холинергические нейроны обладают повышенной активностью; возможно, МС может модулировать качество этой фазы сна.

Глутамат

Высокие концентрации МС прерывают синаптические передачи, опосредованные глутаматом. Но из этого сложно сделать какие-либо выводы, так как исследований по эффекту метиленового синего на глутамат и его рецепторы почти нет.

Дофамин

МС – родственник фенотиазиновых антипсихотиков вроде хлорпромазина. Предполагается, что метиленовый синий модулирует активность дофаминовых рецепторов.

Серотонин

Метиленовый синий традиционно полезен для мозга с нарушениями серотонергической системы. МС является анксиолитиком и антидепрессантом. Повышает экстраклеточные уровне серотонина и дофамина.

Является ингибитором моноаминоксидазы; Если еще точнее, то является МАО-А ингибитором; МАО-ингибиторы – это класс антидепрессантов:

  • МАО-А окисляет серотонин, мелатонин, эпинефрин и порэпинефин; то есть МС увеличивает концентрацию этих нейротрансмиттеров;
  • МАО-ингибиторы в комбинации с СИОЗС могут привести к серотониновому синдрому (избытку серотонина);
  • Возможно, при долгосрочном применении в больших дозировках придется следить за уровнем тирамина в пище;
  • Значительно усиливает действие серотонергических галлюциногенов; в первую очередь то актуально для триптаминов;

Зачем всё это и чего в заметке не будет

Личный интерес. Метиленовый синий может усилить функцию митохондрий и ко всем прочему является отличным ноотропиком. Я хочу попробовать. Но не готов писать риски, дозировки, эффекты, пока не попробую на себе.

Кардиология. МС используют для борьбы с вазоплегией. В больших дозировах нарушает функции нервных окончаний и мышечных волокон. Может усиливать анестетики, раньше так и использовался.

Болезнь Альцгеймера. МС помогает с сенильными бляшками, нейрофибриллярными сплетениями, смертью нейронов. Некоторые исследования говорят, что помогает не сам МС, а его метаболит Azure B. Но это слишком большая тема сама по себе.

Метгемоглобинемия; Разновидность гемоглобина, которая не может связаться с кислородом. МС восстанавливает функцию гемоглобина.

Малярия (детская); Метиленовый синий обладает антибактериальным свойством, приводя к повреждению ДНК патогенов за счет синглетного кислорода и других схожих механизмов. Это изначальное применение красителя.

Бактериальные инфекции; Некоторые исследователи предлагают использовать для профилактики инфекций мочевыводящей системы (цистита) у пожилых женщин.

Токсичность ифосфамида; Лекарство против рака (химеотерапия), которое может приводить к энцефалопатии. МС помогает минимизировать побочные эффекты.

Почитать по теме:

Methylene blue stimulates substrate-level phosphorylation catalysed by succinyleCoA ligase in the citric acid cycle

Methylene Blue: Revisited

Cellular and Molecular Actions of Methylene Blue in the Nervous System

Lest we forget you — methylene blue . .

TIME #14: BIOHACKING “TIME” WITH METHYLENE BLUE

Поделиться:

Эритритол, пентозофосфатный путь и ожирение

В майском PNAS вышла статья «Эритритол – метаболит пентозофосфатного пути, связанный с увеличением жировой массы у молодых людей».

Пару месяцев назад я писал небольшую заметку о пентозофосфатном пути метаболизма глюкозы (PPP). Напомню основные вещи: PPP – альтернативный путь метаболизма глюкозы, в ходе которого образовываются пятифосфатные сахара, их самые восстановленные формы. Например, D-рибоза, которая восполняет гликоген как минимум не хуже глюкозы. Также 5P-формы являются компонентами АТФ, ДНК, РНК и прочих важнейший белковых структур. Вместе с 5P-сахарами образуется мощнейший восстановитель NADHP.

Джек Круз спекулировал, что именно пентозофосфатный путь и D-рибоза позволяют Виму Хофу бегать марафоны без подготовки: как в пустыне, как и за полярным кругом. Небольшое количество источников говорит о том, что PPP активирует стресс: кислород, УФ-спектр, холод, возможно что-то еще.

Эритритол – алкогольный сахар, такой же сладкий как глюкоза, но почти не усваивающийся организмом. Почти нет калорий, нет влияния на гликемический индекс. За что и любим ЗОЖ-сообществом. Пока вернуться к статье.

Статья посвящена биомаркерам в крови подростков, которые изменяются при поступлении в американские ВУЗЫ и корреляция изменений этих биомаркеров с увеличением жировой массы ребят. Это лонгитюдное исследование, которое длилось несколько лет.

В исследовании говорится, что вес 75% ребят претерпевает изменения во время поступление в первые пару лет обучения – полнеют.

Молодых людей разделили на 2 фенотипические группы по уровню гликированного гемоглобина. HbA1c > 5,05% и HbA1c < 4,92%. Со временем смотрели какие маркере биохимии крови соответствовали росту жировой массы.

Предыдущие подобные исследования отмечали изменения в липопротеинах, маркерах воспаления, уровне жировых кислот, прекурсорах гликолиза и, что интересно, концентрации BCAA. Все верно, статистически большая концентрация BCAA соответствовала большему набору жира. Хотя корреляция была слабой. И важно, что это не означает того, что BCAA приводят к ожирению. Это значит, что у полных людей концентрация BCAA будет немного выше. Это же они нашли и в этом лонгитюде, но корреляция была очень низкой, статистически незначимой.

Эдогенный эритритол

Исследователи доказали с помощью изотопных меток, что эритриол синтезируется эндогенно в ходе пентозофосфатного пути метаболизма глюкозы!

Эритритол из пентозофосфатного пути

И что в «гипергликемической» группе концентрация метаболитов эритритола была в 13,4 раз выше! Хотя лактат и фруктозы были заметно ниже.

Выводы исследователей

Что эритритол может быть как-то связан с ожирением. Нужны дополнительные исследования.

Моя критика

Напоминает ситуацию с атеросклерозом и холестерином. Приехали на пожар, увидели пожарных и решили, что пожарные приводят к пожару. Хотя они его тушат. То есть рост концентрации эритритола при росте жировой ткани не говорит о том, что это именно эритритол (который на 90% просто выходит с мочей) приводит хоть как-то к ожирению.

Моя догадка

Пентозофосфатный путь активируется стрессом. Повышенная концентрация глюкозы в крови, вне всяких сомнений, хронический стресс для организма, и совсем не горметический (не приводящий к ответной положительной реакции организма).

Для меня это скорее знак того, что у организма есть ряд встроенных «защит» от метаболических проблем, часть из которых мы не знаем или знаем очень плохо.

Что мы можем синтезировать эритритол эндогенно в ходе PPP – это очень интересно. Но делать из этого выводы о том, что эритритол может способствовать ожирению – для меня очень нелогично.

Поделиться:

ПНЖК, мутации десатураз жировых кислот и здоровье современного человека

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28333262

http://high-fat-nutrition.blogspot.ru/2017/03/the-pathology-of-evolution.html

FADS гены кодируются десатуразы жировых кислот, которые важные для конвертации короткоцепочных ПНЖК в длинноцепочные.

Исследование концентрируется на изменение однонуклеотидных полиморфизмов (SNP, снипов) под действием смены диеты европейцев с бронзового века до нашего.

Переход к земледелию от охоты и собирательство означает снижение в диете длинноцепочных ПНЖК: ЭПК (EPA, 20:5ω-3), ДГК (DHA, 22:6ω-3) и арахидоновой кислоты (ARA, 20:4ω-6); и одновременный повышением в диете короткоцепочных ПНЖК: линолевой кислоты (LA, 18:2ω-6) и альфа-линоленовой кислоты (ALA, 18:3ω-3).

Авторы показали, что за несколько тысяч лет есть тенденция на отбор тех аллелей FADS генов, которые более активно синтезируют длинноцепочные ПНЖК и более коротких.

Рисунок, уверен, не требует комментариев.

Умные мысли по этому поводу (не мои):

  • Процесс адаптации вида к злакам еще идет полным ходом; Если мы не относимся к везунчикам с нужной мутацией, то простейший способ защиты – регрессировать в диету охотников-собирателей (порезать злаки и увеличить; Если мы еще не адаптировались, а жрем злаки как не в себя, то получите болезни в виде реакции на это несоответствие;
  • Адаптация первого поколения может быть маладаптацией последующего; Если у нас есть мутация FADS генов, которая позволяет нам активно синтезировать длинноцепочные ПНЖК и более коротких, то при неумном потреблении злаков мы насинтезируем себе большое количество таких кислот, и тоже получим метаболические проблемы по схеме, описанной в прошлой заметке схеме. То есть больше инсулина и сахара в клетки — тот же метаболический синдром.

То есть как ни крути, в этой картинке ничего хорошего нет.

На этом я временно закончу с ПНЖК.

Поделиться: