Akkermansia muciniphila. Кето и микробиота

Akkermansia muciniphilaAkkermansia muciniphila – бактерия, живущая у нас в кишечнике.

Микробиота – один из фокусов западных исследований последних лет, как и кето-диета. Давайте их «поженим» и посмотрим, как меняется микрофлора кишечника во время кето-диеты.

Akkermansia muciniphila – бактерия, на которую сильнее всего влияет кетогенная диета [1]. В исследовании [1] сравнивали бактерии в слепой кишке и в кале у четырех группы мышей: нормальные/кето, мыши с аутизмом и кето. Статья посвящена тому, что улучшение симптоматики аутизма благодаря кето-диете связано отчасти с изменение микрофлоры кишечника.

На кето более заметен был рост [1]:

  • Akkermansia muciniphila;
  • Methanobrevibacter spp.;
  • Roseburia spp;

И в кале было больше лактобактерий.

В среднем размер популяции A. Muciniphila у мышей-аутистов и кетогенных ауистов различался в 100 раз в пользу последних.

Akkermansia muciniphila

Для начала хочу напомнить вам, что к росту численности этой бактерии приводит и метформин [2, 3]. Еще раз мы сталкиваемся с тем, что эффекты кето-диеты и метформина отчасти схожи. Еще из моей метформиновый статьи мы помним, что Akkermansia muciniphila укрепляет стенки кишечника (а заодно и иммунную систему кишечника).

Неподвижные бактерии Akkermansia muciniphila питаются муцином, чем стимулируют рост количества бокаловидных клеток, производящих муцин [2, 4]. Также они создают коротко цепочные жировые кислоты, которыми могут питаться другие виды бактерий [4]. Кроме жировых кислот эти бактерии синтезируют ацетат и пропионат [4].

Так как эта бактерия хотя бы немного исследована, давайте посмотрим, с чем она ассоциируется:

  • Ниже C-реактивный белок (меньше воспаления);
  • Ниже АЛТ и АСТ (меньше катаболизма клеток печени);
  • Немного ниже глюкоза;
  • Ниже инсулин и выше чувствительность к инсулину;
  • Ниже триглицериды;
  • Ниже концентрация лептина (повышается чувствительность к лептину);
  • Другие параметры.

Methanobrevibacter smithii

Это археи, составляющие до 10% всего «поголовья» кишечника, они перерабатывают клетчатку до коротко-цепочных жировых кислот [5]. Роль архей в кишечнике человека до конца не ясна.

M. smithii активируют дендритные клетки иммунной системы [6]. Последние, в свою очередь, являются частью иммунной системы. Один из возможных механизмов того, почему кето-диета улучшает симптоматику аутоиммунных заболеваний.

Roseburia spp

Эти бактерии улучшают иммунную функцию кишечника, активируют антимикробные пептиды, в одном из исследований помогала людям с колитом [7].

  1. Ketogenic diet modifies the gut microbiota in a murine model of autism spectrum disorder
  2. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid-Producing Microbiota in the Gut
  3. Effect of Metformin on Metabolic Improvement and Gut Microbiota
  4. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome richness and ecology
  5. A humanized gnotobiotic mouse model of host–archaeal–bacterial mutualism
  6. The Intestinal Archaea Methanosphaera stadtmanae and Methanobrevibacter smithii Activate Human Dendritic Cells
  7. Human Gut Symbiont Roseburia hominis Promotes and Regulates Innate Immunity

 

 

Поделиться:

дрожжи на борьбе с диареей или Saccharomyces boulardii

Дрожжи S. boulardii  – это HSO, Soil based organisms, пробиотики из почвы в контексте этой заметки.

Их включают во многие пробиотические смеси, но с ними есть они большой нюанс – это формируют эндоспоры. Сформировав эндоспору, бактерия/гриб может пережить неблагоприятный для нее период: голодание, высокая температура. Лучше всего этот вопрос раскрыл Джон Бриссон в серии HSO заметок.

Это короткая заметка о S. boulardii написана из-за моего положительного опыта с этими дрожжами, и отчасти из-за профильной заметки Бриссона.

Saccharomyces boulardii – исключение из почвенных организмов. У них полностью расшифрован геном, и они довольно тщательно исследованы. Побочных эффектов, характерных для других HSO, у них не обнаружили.

Saccharomyces boulardii полезна при (стандартный взгляд) [1]:

  • диарее, поноса во время путешествий;
    диарее, вызванной антибиотиками, клостридиями, сменой диеты;
  • инфекции Helicobacter Pylory [2, 6];
  • диарее, вызванной ВИЧ;
  • болезни Крона, язвенном колите, раздраженном кишечнике;
  • некоторых паразитических инфекциях (Amebic colitis, Giardiasis, Blastocystis hominis);

Менее очевидны плюсы

  • Может быть полезна при стеатозе и других болезнях печених [3, 5];
  • Безопасно в использовании на детях от полугода (в инструкции препаратов в РФ – от года) [4];
  • Способствует восстановлению микрофлоры после дисбиоза [7];

Почему именно эти дрожжи при диарее?

В целом безопасно, можно даже маленьким детям. Выращенный аналог натур-продукта из мангостинов и личи. В отличии, например, от лоперамида (иммодиум), который является опиатом и действует тем, что расслабляет мускулатуру кишечника.

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3296087/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28115360
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28073414
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27530282
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28465509
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26848376
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26316791
Поделиться:

Биодоступность разных форм омега-3 и поклонники Джека Круза

Джек Круз зачастую прекрасен даже тогда, когда он не прав. И иногда он оказывает прав даже при сомнительных вводных, что не менее интересно. Чтение его заметок – занятие непростое. Отчасти от того, что некоторое время он пишет их не лично, а наговаривает на диктофон тезисы, которые за него пишут другие. Он сам это утверждал у Эвана Бренда на подкасте Not Just Paleo. К слову там 4 выпуска с Крузом, и все заслуживают внимания. В целом это не меняет содержательной части, но тезисную форму с «прыжковыми» переходами не всегда просто воспринимать.

В его постоянном арсенале есть сомнительные концепции вроде EZ-воды (воды зоны эксклюзии). Идея Поллака о том, что вода образует зону эксклюзии вокруг любой гидрофильной поверхности, обладает негативным зарядом итд. Достаточно посмотреть критику «дипольной модели» (читайте теории Линга) в книжке Поллака 4-я фаза воды,  чтобы зародились сомнения в его интеллектуальных способностях. У Круза EZ-вода – один из важных столпов объяснения метаболизма. И это может быть вполне не бредом, так как есть теория Линга о многослойной организации поляризованной воды в клетке, которая перекликается с бредом Поллака. По итогу при чтении Круза нужно отделять зерна от плевел, и он не застрахован от ошибок, как и любой другой человек.

Теперь возьмем статью «Как монополя создают время для клеток?». Магнитные монополя – это теоретическая концепция Дирака. Их наличие (что пока не доказано) позволит объяснить квантование электрического заряда (что есть минимальная неделимая и при этом постоянная величина заряда – как есть де факто). Их наличие позволит объединить все известные силы Вселенной в одну теорию (чего пока нет). В этой же заметке эта концепция смешивает с топологическими изоляторам, поверхность которых может быть (по идее Круза) быть магнитным монополем. И все это заканчивается пространными и в хорошем смысле провокационными идеями о том, что это может значить для нашего здоровья.

Круз интересен, но требователен к эрудиции читателя, сознательно провокационен, не застрахован от ошибок и не всегда легок в восприятии.

Как говорится, не так страшен черт, как его бездумные фанаты. И у Круза таких немало.

Возьмем эту ветку, основанную на заметке «Запашок у рыбного жира» (на момент написания не открывалась) некого Денниса Кларка.  Статья посвящена биодоступности разных форм ДГК и написана в духе «журналистской сенсации». Давайте разбираться.

Пропуская базовые вводные от автора про ДГК, рассмотрим его основные тезисы и все ссылки, которые они приводит (всего 3).

БАДы рыбьего жира в Новой Зеландии сильно окислены, и содержание омега-3 не соответствует заявленным на упаковке значениям.

С этим невозможно спорить. ПНЖК (любые: и омега-3, и омега-6) нестабильны и быстро окисляются. Я и сам экспериментировал. Открыл плотную и непрозрачную стеклянную банку с омега-3 и оставил ее не в холодильнике как обычно, а просто на кухне. Чем 2-2,5 месяца продукт был прогоркшим и явно испорченным. В самом конце Кларк советует нам хранить омега-3 в холодильнике, если мы решим пользоваться БАДами. Всесторонне поддерживаю эту рекомендацию и хочу ее расширить на все масла, даже насыщенные.

Затем он говорит о том, что есть разные формы ДГК (тоже верно): эфиры, триглицериды. А далее начинается любимое многими занятие – «подкручивание» реальности в угоду своему мировоззрению. «Правда заключается в том, что биохимики не знают как ДГК и ЭПК, вне зависимости от эфирной или триглицеридной формы, усваиваются кишечником,» – срывает нам несуществующие покровы г-н Кларк. «Ученые не знают сами» или «ученые все врут» – известные приемы вешанья лапши на уши. Схематичный путь метаболизма ПНЖК от кишечника до органов вы найдете на смехе ниже.

Дальше Кларк делится ссылкой на известное исследование 2011 года: ДГК, древний нутриент современного человеческого мозга. Из которого он берет лишь то, что в ДГК в мозгу находится в виде фосфолипидов, где находится как правило в позиции Sn-2. И это приводится как аргумент того, что для большей биодоступности омега-3 должны быть в sn-2 позиции (чуть позже раскроем, что это на картинках).

И последняя ссылка, которую приводит автор, это исследование о Mfsd2a, транспортном белке, который протаскивает ДГК в мозг через гемато-энцефалический барьер. Смысл научной статьи в том, что такой транспортный белок уже обнаружен. Соответственно, могут быть разработаны фармакологические стратегии доставки лекарств в мозг с помощью этого белка или стратегии компенсации недостаточной выраженности этого белка. Также важно заметить, что ДГК во время пересечения ГЭБ находится в форме лизофосфатидилхолина (LPC-DHA). Где ДГК также находится в позиции Sn-2.

Из всего этого делается вывод, что ДГК из рыбьего жира – почти мусор, только рыба. Давайте разбираться, стоит ли печалиться, живя в местах, где со свежей рыбой большие сложности.

У нас в БАДах (и в продуктах) есть 3 основных вида соединений омега-3: эфиры, триглицериды и фосфолипиды.

Эфиры – самая распространенная форма в БАДах, триглицериды – естественная форма в рыбе, также до нее восстанавливают более продвинутые производители, фосфолипиды – крилевый жир. Разные виды липазы участвуют в метаболизме разных форм.

Sn-1, Sn-2 и Sn-3 позиции – это место крепления жировой кислоты к молекуле глицерина. Первая позиция (Sn-1) предпочтительна для насыщенных жиров, вторая (Sn-2) для полиненасыщенных (омега-3 и омега-6), позицию Sn-3 в молекуле фосфолипида занимает (как видно на картинке выше) собственно фосфатная группа.

Давайте вернемся к пути метаболизма ПНЖК. Как видите, в клетках кишечника сначала происходит расщепление до свободных жирных кислот, затем происходит ре-эстерификация до нужной формы (триглицерид, фосфолипид).

Сразу зарождаются сомнения в правоте Кларка. Если омега-3 в любом случае будут расщеплены на свободные жировые кислоты, то не кажется ли проблема биодоступности надуманной. Nordøy et al 1991 советовали, что биодоступность эфирных и триглицеридных форм одинакова. И замечали, что естественная концентрация ЭПК (противовоспалительные свойства) в форме триглицеридов составляет всего 18%, поэтому в клинической практике и исследованиях сознательно используется форма эфиров.

Дальше будет еще интересней. Когда мы не хотим спекулировать, а хотим знать наверняка – проводим эксперимент. Кушаем разные формы омега-3, затем изменяем уровень омега-3 в плазме крови. Dyerberg et al проделали это в 2010 году. 72 участникам исследования предлагали смесь ЭПК/ДГК в течение двух недель. Ниже легенда для понимания графиков:

  • Ре-эстерифицированные триглицериды (rTG)
  • Жир тела рыбы (natural TG, FBO, fish body oil)
  • Жир печени трески (natural TG, CLO, cod liver oil)
  • Свободные жирные кислоты, free fatty acid (FFA)
  • Эфиры этила, ethyl-ester (EE)
  • Кукурузное масло, corn oil (CO, placebo)

Как видим, уровень ДГК лучше всего поднимал жир печени трески (но в нем самом концентрация ДГК большая). Уровень ЭПК больше всего поднимала форма ре эстерифицированных триглицеридов (rTG). Что тоже логично, так как в такой форме ЭПК будет не только в позиции Sn-2, а во всех. И топ-3 по смеси ЭПК+ДГК: rTG, FBO, печень трески. Получается, что БАДом можно быстрее поднять концентрацию омега-3 в плазме крови, чем натур-продуктами: рыбьим жиром или жиром печени трески.

Neubronner et al 2011 сравнивали уровень омега-3 в крови через 6 месяце потребления триглицеридной и эфирных форм. 150 человек ежедневной принимали 1,01 грамм ЭПК и 0,67 грамм ДГК в той или иной форме. Форма rTG поднимает уровень омега-3 в крови быстрее и больше.

Осталась непокрытой только одна форма. Euphausia superba (арктический криль). В крилевом жире мало омега-3, но он там находится в виде фосфолипидов. В крови у нас в итоге все равно будут свободные жировые кислоты, поэтому формула less is more (больше эффекта при меньшей дозировке крилевого жира) требует проверки. Производители нас уверяли, что форма фосфолипидов как-то напрямую усваивается, и в этой форме омега-3 является структурным компонентом мембраны клетки. Давайте смотреть на ресерч.

Ulven et al 2011 продемонстрировали, что метаболический эффект крилевого и рыбьего жира одинаков.

Ramprasath et al в 2013 году показали, что крилевый жир лучше рыбьего, но исследование спонсировано компанией-производителем, и к нему есть процедурные вопросы. И кост-эффективность все равно на стороне рыбьего жира.

И есть небольшое, но очень интересное исследование Schuchardt et al 2011, сравнивающее включение омега-3 в фосфолипиды плазы из рыбьего и крилевого жира после одной дозы омега-3 разных форм.

  • 7,0 г крилевого жира (1050 мг ЭПК: 630мг ДГК)
  • 3,4 г рыбьего жира в виде эфиров (1008мг ЭПК: 672мг ДГК)
  • 3,4 г рыбьего жира в виде триглицеридов (1008мг ЭПК: 672мг ДГК)

Результаты исследования:

  • Максимальная концентрация фосфолипидов плазмы была через 24 часа после принятия;
  • Крилевый жир > Рыбий жир в форме триглицеридов > Рыбий жир в форме эфиров. Только учитывайте экономику. Аплифт в 0,5% концентрации омега-3 стоил в два с лишним раза дороже;
  • В крилевом жире больше свободных жирных кислот, чем фосфолипидов;
  • Выборка маленькая, разброс данных большой. Нельзя сделать однозначный вывод, что фосфолипиды однозначно значительно лучше.

В целом получается:

  • Похоже, что крилевый жир немного более биодоступен, хотя доказательства недостаточны и туманны;
  • Крилевый жир в 2+ раза дороже рыбьего;
  • В крилевом еще есть астаксантин;
  • Форма триглицеридов рыбьего жира более биодоступна, чем эфирная;
  • Рыба лучше тем, что это не только омега-3, но и другие нутриенты, но капсульный рыбий жир как источник омега-3 не менее эффективен.

И напоследок давайте скажем то, чего не сказал Кларк. Почему ПНЖК нестабильны. Идеальной картинки нет, ДГК была бы еще немного в спираль закручена. В общем C=C (двойные углеродные связи) в ПНЖК довольно слабы на электростатическом уровне, и легко нарушаются кислородом / теплом. Поэтому любые ПНЖК: будь то растительные жиры или рыбий жир надо покупать строго в непрозрачной упаковке и хранить строго в холодильнике.

P.S. Графики (да и куча информации) взяты из презентации Нины Бейли на Slideshare.

Поделиться:

Загадка для любителей подсчета калорий

1 молекула глюкозы дает 38 молекул АТФ;
1 молекула 18-углеродной стеариновой кислоты дает 147 молекул АТФ, притом всего лишь в 2 раза больше калорий.

Вопрос: в чем термодинамический смысл подсчета калорий из пищи?

P.S. http://facstaff.bloomu.edu/jandreac/…ectureFL07.pdf

Поделиться:

Кишечная микрофлора и кардио-метаболическое здоровье

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25825594

В целом

Новорожденных первыми колонизирую энтеробактерии, стрептококки, стафилококки. От влагалища и ануса матери.

При Кесарево сечении и преждевременных родах у детей меньшее разнообразие бактерий, что связывают с риском развития некоторых заболеваний, в частности ожирения.

С грудью кишечная палочка, стрептококки, за которыми следуют бифидобактерии, которые быстро начинают доминировать. У детей на молочной смеси еще больше разнообразие микробиоты: меньше бифидобактерии и больше клостридий и энтерококков.

У взрослых (исследование американское, потому речь идет об американцах). Большинство видов бактерий во взрослом кишечнике человека принадлежат к типам Firmicutes (около 60%), Bacteroidetes (около 15%) и Actinobacteria (около 15%), но таких типов как Verrucomicrobia (около 2%), протеобактерий (около 1%) и Methanobacteriales (археи) (около 1%). Все с огромной индивидуальной вариабельностью.

Ожирение

При пересадке каловых масс нормальные мыши тоже становились жирными, что говорить о роли микробиоты в метаболических процессах, ведущих к ожирению.

Диабет

У диабетиков 2-го типа микрофлора кишечника отличается от здоровых людей. Одно китайское исследование нашло среды дисбиоза и расплода оппортунистских бактерий в кишечники диабетиков.

SCFa, КЦЖК, короткоцепочные жирные кислоты

Кишечная микробиота играет огромную роль в поглощении энергии. Стерильным (без кишечных бактерий) мышам требовалось на 30% больше калорий из еды, чтобы поддерживать мышечную массу.

Бактерии занимаются гидролизом и ферментации неперевариваемых самим организмом полисахаридов. На выходе получаем моносахариды и КЦЖК.

Три основные КЦЖК: пропионовая (propionate) уксусная кислота (acetate), масляная кислота (butyric).

Масляная кислота (как уже ранее писал) уменьшает кишечную проницаемость и усиливает выработку мукозы.

Один из вариантов как КЦЖК влияют на метаболическое здоровье – через желчь. Стерильные мыши имеют большее высокую концентрацию желчной кислоты в желчи.

В одном исследовании жирных (из-за диеты) мышей пичкали холевой кислотой и смогли обратить ожирение, обусловленное диетой. Эффект был опосредован усилением экспрессии 2 йодтиронин деиодиназа (D2) фермента и как следствие повышенной конверсии неактивного тироксина (Т4) в активный три-йодтиронин (Т3) в бурой жировой ткани, эффективно повышая расход энергии за счет окисления жиров.

13073_2015_157_fig2_html

Самое необычное в исследовании

Соединения с триэтиламином, такие как фосфатидилхолин (PS) и карнитин связывают с развитием сердечно-сосудисных заболеваний. Кишечная микробиота их перерабатывает до триэтиламина, который в печени преобразовывает до триэтиламиноксида (TMAO). Последний традиционно связывают с атеросклерозом (формированием бляшек) и ССЗ. Хотя механизм действия не ясен и с этим постулатом спорят другие исследования. И карнтитина значительно меньше TMAO (так как конвертируется опосредованно). Из лецитина больше. Буду следить, очень уж мне нравится лецитин и фосфолипиды оттуда для поддержки печени.

Пребиотики – это в основном неперевариваемые олигосахариды – компоненты пищи, которые стимулируют расплод определенных бактерий.

Пробиотики – сами бактерии, которые могу привнести изменения в работу ЖКТ. Лактобактерии и бифидобактерии показывали хороший результат в улучшении метаболического профиля: ожирения, диабета, гликированного гемоглобина, ЛПНП, триглицеридов итд.

Соответственно антибиотики этой самой кишечной среде заметно вредят.

Поделиться:

Влияние вирусов на кишечную микробиоту

Molecular Bases and Role of Viruses in the Human Microbiome

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283614003301

http://dx.doi.org.sci-hub.cc/10.1016/j.jmb.2014.07.002

Бактерии, археи и грибки имеют соотношение ко всем остальным клеткам в организме примерно 10 к 1.

Больше всего бактерий, а еще больше бактерий – вирусов-бактериофагов (или фагов), которые атакуют бактерии, а не клетки человека.

Большая часть вирусов в организме – бактериофаги, а не эукариоты.

Бактерии и фаги сосуществуют 3-5 млрд лет. Фаги – основной стимул эволюционной изменчивости бактерий.

На Земле примерно 1031 фагов и 1030 бактерий. 10 бактериофагов на 1 бактерию.

Фаги – основной источники горизонтального обмена генами между различными штаммами, видами и даже родами бактерий.

Совершенно необязательно, что вирусы-бактериофаги вредят «фитнесу» бактерий.

Защитные механизмы бактерий:

  1. Защищают свои рецепторы от литических вирусов, вплоть до создания экстраклеточных матриц;
  2. Деградация ДНК атакующего вируса (у 90% бактерий нашли подобную защиту);
  3. Подмножество бактерий самоуничтожается, чтобы ограничить расплод вируса;
  4. CRISPR-Cas – когда хранится определенная «сигнатура» вирусов в бактериальной ДНК. Затем бактерии узнают вирусы по «сигнатуре» и мешают им плодиться, а иногда и атакуют. В основе этого метода (четкое вырезание части ДНК) построены самые современные методы генетической модификации.

Вирусы отвечают точечной мутацией, перегруппировкой генома, словом, быстрой адаптацией/контрадаптацией.

Возможные плюсы бактериофагов:

  1. Вирусы могут привнести гены, потенциально полезные бактериям;
  2. Контролируют размеры популяции отдельного штамма бактерий; Потому человеческая микробиота становится более разнообразной;
  3. Несут в себе гены патогенов (антибиотиков), что помогает бактериям адаптироваться к ним;

Кровь не стерильна, в ней тоже есть вирусы-бактериофаги (и эукариоты). Проникать в кровь они могут через ослабленный кишечный барьер.

А вот на коже большинство вирусов – эукариоты.

Что это всё значит? Ничего нового.

Вирусы – такой же источник изменчивости/адаптации нашего организма по отношению к среде как, допустим, воздействие среды на митохондрии. Еще одна переменная в уравнении.

Поделиться:

Метформин. Механизмы действия

Стандартный и общепринятый механизм действия метформина – это активация аденозин-монофосфат протеин-киназы (AMPK – eng).

AMPK – «топливный» сенсор для метаболизма глюкозы и липидов, который выступает в роли клеточного стрессора, запускающего ряд процессов. AMPK активируют физические нагрузки [и голодание], когда сокращение мышц приводит к истощению запасов АТФ, АМФ. После чего с помощью глюкагона начинается аутофагия.
Физические нагрузки активируют АMPK не только в мышцах, но одновременно и в печени и в жировой ткани. Контролируется AMPK лептином и грелином, оба высвобождаются из жировой ткани. Первый снижает уровни AMPK в мозгу, второй повышает. Также грелин стимулирует выброс гормона роста и способствует набору сухой массы.

Повышение уровня AMPK ингибирует отложение гликогена, увеличивает потребление (reuptake) глюкозы и улучшает восприимчивость инсулину.
Короче AMPK ингибирует анаболические процессы (синтез жирных кислот, триглицеридов, синтез белков) и включает катаболические (синтез АТФ: оксидация жиров и гликолиз);

Вернемся к метформину. Он ингибирует активность комплекса I митохондий. Производство АТФ падает и активируется AMPK, чтобы компенсировать эти процессы.
Митохондриальный стресс приводит и к другим вещам, независимым от AMPK. Ответ на стресс приводит к активации фактора роста фибробласта 21 (FGF21), который стимулирует поглощение глюкозы адипоцитами, но не другими клетками, что улучшает метаболический профиль.

Также метформин понижает выработку глюкозы печенью через ингибирование фермента митохондриальная глицерофосфат дегидрогеназа (mGPD). Этот же механизм может привести к сбою конвертации лактата в пируват. Как известно, лактоацидоз – одна из возможных побочек метформина.

Кишечник
– больше всего метформин сконцентрирован в мукозе;
– самый больший эффект происходит на бактерии Akkermansia (грам-негативные, анаэробные, неподвижные бактерии, находящиеся в основном в мукозе), они увеличивают выработку муцина;
– когда эти бактерии администрировали во время HF-диеты вместо метформина – метаболический профиль увеличивался; и количество бокаловидных клеток, производящих муцин увеличивалось, как при самом метформине;
– эти бактерии и метформин снижали активность Т-клеток (механизм не ясен), далее снижались IL-1β и IL-6, через которые меняется экспрессия рибонуклеиновой кислоты в висцеральной жировой ткани, то есть меньше висцерального жира откладывается и снижаются небольшие тканевый воспалительные процессы;
Akkermansia взаимодействует с эндоканнабиоидными рецепторами, что снижаем воспаление, улучшает барьерную функцию и секрецию пептидов кишечника – что улучшает метаболический профиль во время плохой диеты;
– муцин усиливает “сопротивляемость” дендритных клеток кишечника (иммунной системы) и ингибирует транскрипцио́нный фактор NF-κB B-лимфоцитов.

Большую часть уже рассказал. Метформин приводит к увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1, инкретин) в крови. Что повышает чувствительность к инсулину (см эффекты GLP-1 на ЖКТ) и приводит к пролиферации и неогенезу бета-клеток поджелудочной.

Аутофагия улучшает функцию поджелудочный и снижает воспалительные тканевые процессы низкого уровня (характерно для диабетиков, особенно в поджелудочной). за счет ингибирования инфламмосом.

 

  1. New mechanisms of metformin action: Focusing on mitochondria and the gut by Kyu Yeon Hur, Myung-Shik Lee
  2. Intermittent Fasting and Leptin by Jack Kruse

P.S. Не трогал ретикулум, так как он тоже связан с AMPK. Не трогал долгожительность червей/мышей , так как там всё не очень ясно по обзорке, лучше посмотреть конкретные исследования.

Поделиться:

Глюкоза при вирусных инфекциях полезна, при бактериальных вредна

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30972-2
http://sci-hub.cc/10.1016/j.cell.2016.07.026

В зависимости от патогена, необходима разная диета.
Если у нас бактериальная инфекция, то кетоны уменьшают урон нейронов от реактивных видов кислорода (ROS).
С вирусной инфекцией всё наоборот. Глюкоза необходима для защитной реакции организма на вирусные инфекции.

В исследовании было две модели воспалительных процессов:
бактериальная – заражали листериями;
вирусная – заражали гриппом

Важно то, что для инициации кетоза (а точнее блокирования метаболизма глюкозы) использовали 2-deoxy-d-glucose (2DG), последняя молекула заслуживает отдельного упоминания в разрезе кето-диеты.

Делали так: в каждом модели давали и глюкозу, и 2DG (то есть и блокировали метаболизм глюкозы) и смотрели разницу – где что отличается.

Администрация 2DG напрямую блокировала расплод листерий и шло подавление эндотоксемии (присутствия эндотоксина LPS в крови).
Администрация глюкозы имела противоположный эффект.
Смотрели разницу – нашли в количестве мертвых нейронов в мозгах мышей.
Во время бактериальной инфекции производится много реактивных видов кислорода (ROS).
С помощью 2DG активировали транскрипторный фактор PPAR-alpha, который отвечает за вход в кетоз.
Кетоны действовали как ингибиторы деацетилазы гистонов (разновидность анти-эпилептиков и стабилизаторов настроения, на которые по действию похожи кетоны) и источник энергии, что позволяло клеткам и тканям адаптироваться к бактериальной инфекции.

По время вирусной инфекции ингибирование утилизации глюкозы было летальным (при классическом диетарном кето нет ингибирования утилизации глюкозы).
Вирусная инфекция приводит к стрессу эндоплазматического ретикулума (ER). Отсутствие утилизации глюкозы приводит к большему стрессу этого органоида и возможному адопоптозу (программе клеточной гибели).
Вирусные инфекции стимулируют unfolded protein response (UPR) отчасти через путь PERK-eIF2a-ATF4-CHOP. Когда этот путь активирован, то клетка может либо адаптироваться, либо активировать программу смерти (адопоптоз).
Утилизация глюкозы необходима при вирусных инфекциях для цитозащитной реакции в нейронах.
Отсутствие глюкозы во время вирусных инфекций приводит к пониженному пульсу, более редкому дыханию, более низкой температуре тела.
Глюкоза активно забирается мозгом после вирусной инфекции, но не после бактериальной.

Поделиться:

Осень мозг-кишечник и микробиота

Одна из самых исследуемых тем на текущий момент. Нашел неплохое обзорное исследование 2015 года и решил его коротко пересказать. За прошедший год появилось много интересных исследований по теме, но «обзорка» хорошо подходит в качестве вводной информации.

Ось мозг-кишечник включает в себя двустороннюю коммуникацию микробиоты с центральной нервной системой (ЦНС), автономной нервной системой (АНС), энтеральной нервной системой (ЭНС), осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ось ГГН). Вегетативная нервная система с симпатическим и парасимпатическим ответвлением стимулирует афферентные сигналы, возникающие из просвета (люмена) и передаваемые через энтерические, спиномозговые и вагальные сигнальные пути в ЦНС; и эфферентные сигналы от ЦНС к стенкам кишечника. Гипоталамус-гипофиз-надпочечники считается основной эфферентной осью, отвечающей за адаптивные реакции организма на стрессоры любого происхождения.

Стресс из окружающей среди и провоспалительные цитокины активируют систему, которая через кортикотропин-релизинг-гормон (КРГ) в гипоталамусе стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе, что, в свою очередь, приводит к секреции кортизола надпочечниками. Кортизол – основной стрессовый гормон, влияющий на многие органы, включая мозг. Таким образом и нервные и гормональные способы коммуникации позволяют мозгу влиять на активность функциональных эффекторных клеток кишечника, таких как иммунные клетки, эпителиальные клетки, кишечные нейроны, клетки гладкой мускулатуры, интерстициальные клетки Кахаля и энтерохромаффинные клетки. Эти же клетки, с другой стороны находятся под влиянием микрофлоры кишечника.

anngastroenterol-28-203-g001

Роль кишечной микрофлоры заметили 20 лет назад, когда добились значительного улучшения состояния пациентов с печеной энцефалопатией после перорального введения антибиотиков.

Сейчас множество исследований сфокусированы на связи микробиоты с психическими заболеваниями: тревожного расстройства, депрессии, шизофрении, аутизма и так далее.

Отсутствие микробной колонизации (дисбиоз) ассоциируется с некорректной работой нейротрансмиттеров в ЦНС и АНС, а также с изменением сенсорно-двигательных функций кишечника, заключающихся в замедленном опорожнении желудка, замедленной кишечной проходимости, замедляются цикличное и дистальное продвижения мигрирующего моторного комплекса (кишечник медленней пропихивает еду), увеличивается размер слепой кишки. В результате нервно-мышечных аномалий уменьшается экспрессия генов энзимов, связанных с синтезом нейротрансмиттеров и мышечных белков, отвечающих за сокращение. После восстановления микрофлоры [животных] эти аномалии исчезают.

Исследования на животных показали, что здоровая микрофлора способствует более здоровой реакции на стресс.

У животных с дисбиозом обнаруживали расстройства памяти, что, предположительно, соотносят нарушенной экспрессией нейротрофического фактора мозга (BDNF) (молекула, находящаяся в основном в гиппокампе и коре головного мозга, регулирует различные аспекты функционирования мозга, познавательных функцией, восстановление и дифференциацию мышечных клеток).

Если резюмировать, то микробиота влияет на нейрохимию мозга, в итоге влияя на состояние тревоги (реакцию на стресс) и на работу оси ГГН.

Блуждающий нерв задействован в коммуникации микрофлоры и головного мозга.

Взаимодействие микробиоты с осью мозг-кишечник

  • Через модуляцию кишечного барьера;
  • Через модуляцию афферентных сенсорных нервов;
  • Через создание молекул, которые выполняют роль локальных нейротрансмиттеров в кишечной нервной системе: ГАБА, серотонин, мелатонин, гистамин, ацетилхолин;
  • Через генерацию оксида азота посредством утилизации нитратов и нитритов;
  • Через производство сероводорода, который модулирует подвижность кишечника;
  • Через производство коротко-цепочных жировых кислот (КЦЖК, SCFAs, основной продукт метаболизма бактерий, напр, масляная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота), которые способны стимулировать симпатическую нервную систему, питать клетки слизистой, влиять на память и скорость обучения;
  • Через высвобождение биологически активных пептидов из энтероэндокринных клеток (галанин, грелин);
  • Через активацию иммунной системы кишечника;

Влияние мозга на кишечную микрофлору

Стресс влияет на биомассу микробиоты. 2 часа социального стресса может значительно изменить профиль кишечных сообществ.

Кишечные нейротрансмиттеры влияют на микрофлору, увеличивая предрасположенность к инфекциям и воспалительным процессам.

Мозг может влиять на работу кишечника в целом, что отражается и на микробиоте.

Мозг может влиять на кишечную проницаемость, стимулируя иммунный ответ слизистой кишечника.

Стресс приводит к усилению экспрессии патогенных бактерийanngastroenterol-28-203-g002

 

 

Поделиться:

Причины непереносимости молочной продукции

С молоком может быть две засады:
– продукты распада А1 бета-казеина; в частности бета-казоморфин-7 (BCM-7);
– лактоза.

С лактозой простой – нет фермента лактазы, ее производят лактобактерии.
В родной стране непереносимости лактозы почти нет по сравнению с другими частями Света.

Всего существует 13 видов генетических вариаций бета-казеина.
А1 и А2 – самые распространенные.
А2 – исторически более старая версия; в козьем, у человека, у некоторых видов коров;
А1 – в основном у коров.

Один из продуктов распада А1 бета-казеина – это пептид BCM-7 (исследование смотрим через sci-hub).
BCM-пептиды довольно стабильны, присоединяются к мембранному ферменту DPP-4. И если тот не можем их расщепить (генетические вариации фермента итд), то увы и ах.
BCM-7 проходит через кишечник в кровь.
Есть не очень внятные данные по способности BCM7 способствовать ишемической болезни, сахарному диабету 1 типа, внезапным смертям младенцев итд.

Но смысл в том, BCM-7 может быть аллергеном.
Это всё, что у меня есть на молочку. И всё это по сути связано с кишечной проницаемостью. То есть с leaky gut.

Поделиться: