Иммунная система и агонисты серотониновых рецепторов

Иммунная система – непочатая поляна в рамках этого блога. Есть огромный пласт заболеваний, требующих модуляции ответа иммунной системы: от ревматоидного артрита до ALS и с рядом оговорок даже рака.

Серотонин – энигма нейротрансмиттеров, с чем мы успешно ознакомились еще в прошлый раз. Он много где задействован, но сложно вычленить его точную роль.

Клетки иммунной системы обладают рецепторами нейтротрансмиттеров, в том числе серотонина.

Иммунная система и серотонин. Действующие лица

Аббревиатуры на английском языке.

MAPK (митоген-активируемая протеин киназа) – комплексный клеточный «сигнальный путь», связанный с реакцией клетки на ряд факторов, в том числе провоспалительные цитокины. Влекущий за собой изменение выраженности ген, пролиферацию, митоз, выживание клетки, апоптоз и так далее.

NF-κB (эн-эф-каппа-би) – комплексный транскрипционный фактор, связанный с выработкой цитокинов, транскрипцией ДНК и выживанием клетки.

RIG-1 подобный рецепторы (RLRs) – внутриклеточные рецепторы, которые определяют паттерны поведения вирусов, запуская соответствующую реакцию клетки.

Толл-подобные рецепторы (TLRs) – рецепторы клеток иммунной системы, позволяющие им обнаруживать вредоносных «гостей».

Классические психоделики: ЛСД, псилоцибин, DMT, МДМА и ряд других – в представлении не нуждаются, но запрещены законом. Это одни из самых изученных агонистов 5HT-рецепторов 2-го типа, поэтому разговор про серотонин неизбежно перерастает в разговор в том числе про эти молекулы.

Sigma-1 receptor (σ1R) – тип рецепторов эндоплазматического ретикулума. Модулируют высвобождение Ca2+ и ряд более общих функций. На эти рецепторы могут воздействовать некоторые амины, в том числе некоторые психоделики, в том числе эндогенный DMT.

Если очень коротко и простыми словами, то это всё про активацию иммунной системы и возможность модулировать этот ответ за счет воздействия на рецепторы серотонина. Легенда выше может немного помочь рассматривать рисунок ниже.

За счёт вышеназванных сигнальных путей и рецепторов иммунная система может быть смодулирована на уровне транскрипции отдельных генов (IFN type I) и комплексных сигнальных путей (NF-kB, MAPK). В том числе это повлияет на концентрацию про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Более интересующиеся молекулярными деталями серотониновой модуляции советую статью Psychedelics and Immunomodulation: Novel Approaches and Therapeutic Opportunities. Я же позволю себе ограничиться общими моментами.

Рецепторы серотонина 5-HT1 и 5-HT2 групп сильно выражены в лимфоидной ткани млекопитающих и задействованы в ряде иммунных процессов. В том числе противовирусных и противоопухолевых ответах организма. Нейроэндокринная регуляция воспаления при помощи серотонина – важный фактор регуляции иммунного гомеостаза.

Иммунная система. Распознание и действие

Специфические рецепторы опознания паттернов (PRRs) опознают вредное воздействие на клетку и вызывают ответ иммунной системы и ядра клетки. На текущий момент известно пять классов PRRs, как минимум два из них связаны с серотонергическим модулированием:

  • Толл-подобные рецепторы, выраженные на мембранах клеток;
  • RIG-1 подобный рецепторы, находящиеся в цитозоле;

Присоединения лиганда к этим рецепторам приводит к каскадам сигналов с противовирусным и противоопухолевым эффектом. Меняется экспрессия некоторых генов и снижается концентрация воспалительных цитокинов и белков: IL-1β, IL-6, TNF-α. Активация генов и цитокинов важна для борьбы организма с непрошенными гостями, но может быть причиной нежелательного аутоиммунного воспаления.

Многие классические психоделики могут подавлять воспалительные ответы и антигены за счет специфичной регуляции функции и пролиферации некоторых типов лимфоцитов, например, цитотоксичных Т-лимфоцитов (CTLs) и NK-клеток (естественных убийц).

Психоделики (рецепторы серотонина) и иммунная система взаимодействуют на разных уровнях.

Внутриклеточное взаимодействие за счет воздействия на концентрацию цитокинов. Активация 5-HT рецепторов приводит к снижению секреции TNF-α и росту секреции IL-1β периферийными мононуклеарными клетками, дендритными клетками и моноцитами.

Серотонин стимулирует производство про-воспалительных IL-16, IFNγ, активируя цитотоксичные Т-лимфоциты и естественных убийц (NK-клетки). Таким образом агонизм рецепторам серотонина контролирует воспалением воздействием на концентрацию цитокинов. Негативной обратной связью (negative feedback) является стимул синтеза противовоспалительных IL-10 и TGFβ.

Другим уровнем регуляции является влияние активации 5-HT рецепторов на выраженность генов и транскрипцию ДНК, задействуя NFkB, type I IFN и MAPK пути. Рецепторы серотонина – это рецепторы, сопряжённые с G-белком, (G-protein-coupled receptors, GPCRs), которые связаны в том числе с этими комплексными сигнальными путями, точно настраивающими воспаление.

Например, серотониновые сигналы связаны с тип-I IFN вызванной депрессией у больных гепатитом C.

Иммунная система

Иммунная система и триптамины

Триптамины – это моноамины с индольным кольцом, родственники аминокислоты триптофана. В принципе серотонин – это 5-гидрокси-триптофан, отсюда и сокращение до 5-HT.

Триптаминовые галлюциногены – это подкласс серотонергических галлюциногенов. Псилоцибин, псилоцин, DMT, 5-Meo-DMT воздействуют как на рецепторы серотонина, так и на иммунную систему.

Например, DMT (синтезируется в том числе эндогенно) вызывал значительную цитотоксичность для клеток глиомы. DMT и 5-Meo-DMT способны снижать концентрацию про-воспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α и хемокина IL-8/CXCL8. В то же время эти молекулы повышали секрецию противовоспалительного IL-10. Вместе  этим повышая противовисурный эффект за счет увеличения NK-клеток.

Иммунная система и лизергамиды

ЛСД снижала производство антител у кроликов. Также ЛСД приводит к повышенной концентрации триптофана, вероятно воздействия на трансляцию.

100 мкг ЛСД in vitro значительно снижали пролиферацию IL-2, IL-4, IL-6 и активировати CTL, одновременно снижая активность NK-клеток. Также ЛСД активирует противоопухолевые эффекты.

Иммунная система и фенэтиламины

Фенэтиламины – разношерстная группа веществ, родственных одноименной молекуле.

DOI блокировал секрецию TNFα и IL-1β PBMC-клетками. Небезызвестный David E. Nichols показал, что DOI является мощным ингибитором TNFα.

МДМА в низких концентрациях in vitro повышал активность NK-клеток и Т-помощников. Также снижая производство TNFα, и повышая концентрацию IL-10.

МДМА показывало себя как иммунодепрессант, снижая концентрацию Т-лимфоцитов, параллельно усиливая функцию NK-клеток. Хотя долгосрочное потребление МДМА ассоциируется со снижением общего числа лимфоцитов.

Иммунная система и рецепторы серотонина. Выводы

  • Иммунная система может быть тонко смодулирована воздействием на серотониновые рецепторы иммунных клеток:
    • В одной плоскости у нас есть специфическое воздействие на про-воспалительные и противовоспалительные цитокины и хемокины;
    • В другой – влияние на ряд комплексных сигнальных путей, связанных с воздействием на гены и транскрипцию ДНК клетки.
  • Как обычно с серотонином мы имеем двоякий эффект:
    • Про-воспалительный эффект характеризуется увеличением естественных убийц (NK-клеток) и цитотоксичных лимфоцитов (CTLs), что позволяет говорить противоопухолевом и противовирусном эффекте воздействия на 5-HT рецепторы;
    • Противовоспалительный эффект характеризуется снижением концентрации TNFα и повышением концентрации IL-10 и TGFβ, что может быть крайне полезно при аутоиммунных заболеваниях.
  • Агонисты 5-HT рецепторов типа 2 – потенциально очень мощные инструменты воздействия на иммунную систему.
Поделиться:

Цитокины, грибы и онкология

Цитокины модулируют иммунный ответ организма. Грибы обладают рядом полезных медицинских свойств. Меня привлекла статья об иммунномодулирующих свойствах грибов и их применении в онкологии.

Цитокины и рак

Паттерн Цитокины Эффект
TH1 IFN-γ, IL-12, TNF-α Стимулирует иммунный ответ раку
TH2 IL-4, IL-5, IL-13 Снижают TH1
TH3/Treg TGF-β Модулируют TH1
Про-воспалительные IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α Вызывают воспаление

Доминирующим TH1-цитокином является IFN-γ, который отвечает за стимуляцию клеточного иммунного ответа. Клеточный иммунитет имеет важное значение в противоопухолевой реакции, поскольку NK (natural killer) и CD8 + Т-клетки, а также опухолевые макрофаги могут разрушать опухолевые клетки. Кроме того, IFN-γ увеличивает количество клеточных функций, таких как представление опухолеспецифических антигенов и продуцирование опухолевых цитокинов. Использование грибов, которые увеличивают [концентрацию] IFN-γ и стимулируют ответ TH1, полезно для раковых больных.

В отличие от ответа TH1, ответ TH2 обычно не ассоциируется с иммунным ответом на рак. Реакции TH2 связаны с аллергией и астмой и включают цитокины IL-4, IL-5, IL-13, а иногда и IL-10. Самое главное, IL-4 и IFN-γ перекрестно регулируют друг друга. IFN-γ уменьшает продукцию IL-4, а IL-4 снижает продукцию IFN-γ. Таким образом, апрегуляция TH2 может нанести ущерб больным раком, поскольку он уменьшает IFN-γ и снижает клеточный иммунный ответ к раку.

Регулирование ответа Т-клеток осуществляют клетками Treg, также называемыми клетками TH3 или Treg. Хотя существует много категорий клеток Treg, большинство Tregs продуцируют TGF-β (трансформирующий фактор роста бета). Эти цитокины были обнаружены благодаря их способности увеличивать рост опухолевых клеток, на фоне уменьшения ответа TH1. TGF-β также может уменьшать TH2-ответы.

При рассмотрении иммуномодулирующих эффектов грибов нам подходят:

  • стимулирующие ответ TH1,
  • уменьшающие ответы TH2 и Treg.

Грибы, которые уменьшают воспаление, могут иметь дополнительное преимущество за счет снятия усталости, тревоги и других симптомов за счет уменьшения воспалительных цитокинов  (IL-1, IL-6, TNF-α).

Грибы и цитокины

цитокины

Авторы статьи рассматривают 5 видов грибов:

  • Шампиньоны (agaricus);
  • Рейши;
  • Кордицепс;
  • Траметес разноцветный (turkish tail);
  • Майтаке (грифола курчавая)

Меня заинтересовало то, что рейши и кордицепс снижают концентрацию фермента MMP-9. Этот фермент сильнее выражен во время рака и аутоиммунных заболеваний. Также его повышенная активность мешает заживлению эрозии роговицы. Еще не так давно я планировать рассмативал варианты курса доксициклина или иммуннодепрессантов для ускоренного заживления эрозии роговицы как раз затем, чтобы уменьшить концентрацию MMP-9. Оказывается это можно сделать столь значимых интервенций, а всего лишь грибами.

В исследовании (бесплатный полный доступ) подробно рассматриваются исследования каждого из перечисленных грибов и его иммунномодулирующих свойств. Таблицы настолько нагляды и понятны, что не хочу сюда их копировать. Снижение Th2 и Treg, повышение Th1 и другие потенциально полезные для онкологии изменения в иммунной системе.

Грибы и рак

Хочется остановиться на том, что перечисленные выше грибы успешно дополняют терапевтический эффект препаратов химиотерапии и даже радиотерапии. Совместное применение определенных грибов с определенными препаратами при определенных видах рака значительно снижало смертность и прогресс болезни.

Как пример таблица из исследования:

Chemotherapeutic Agent Indicated Mushroom
Trastudzumab PSK (turkey tail)
Cyclophosphamide Reishi
Cisplatin Maitake, Cordyceps, reishi
Docetaxel PSK (turkey tail)
Doxorubicin Agaricus

Например, «индюшиных хвост» значительно увеличивает цитотоксичность Герцептина (ммн трастузумаб). Или кордицепс может увеличивать цитотоксичность цисплатина.

Бета-глюканы из рейши очень сильно повышали выживаемость мышей после радиционного облучения.

Type of Cancer Indicated Mushroom
Nonsmall-cell lung cancer Cordyceps
Lung cancer Reishi
Gastric cancer PSK (turkey tail)
Hepatocellular carcinoma Agaricus, reishi
Leukemia Agaricus, reishi
Lymphoma Cordyceps
Breast cancer Reishi, maitake, turkey tail
Colon cancer Maitake, reishi, turkey tail
Prostate cancer Reishi
Sarcoma Reishi

Медицинские грибы, модулирующие цитокины, — это относительно новая (не более 5 лет) вспомогательная терапия в лечении различных видов рака. Эффекты этих грибов я склонен экстраполировать с рака на модуляцию работы иммунной системы в целом. Что может быть полезно для аутоиммунных заболеваний.

Выводы

  • Грибы могут модулировать работу иммунной системы, в частности выраженность тех или иных цитокинов;
  • Грибы могут вполне успешной вспомогательной терапией как для химиотерапии, так и для радиотерапии;
  • Этому молодое поле научных исследований, за которым стоит с интересом следить.
Поделиться:

Зонулин, кишечные бактерии, клетчатка

Для начала хочется отметить, что клетчатку бактерии ферментируют до масляной кислоты в толстом кишечнике.
А БЖУ расщепляются в основном в тонком кишечнике.
Если бактериям не хватает питания, то они «поднимаются» до тонкого кишечника, вызывая SIBO (Small Intestine Bacterial Overgrowth, K90.4 в МКБ-10).
А также начинают отъедать нутриенты от колоноцитов.

Далее чуть интереснее.

«Голодные» бактерии выделяют зонулин, который приводит к тому, что клетки кишечника «раздвигаются» (на схеме хорошо видно), и разное воспалительное говнище может проходить сквозь иммунную систему кишечника.
Все это крайне негативно влияет на автоиммунные заболевания, и различные воспалительные процессы в целом.
Предположительно это защитный механизм, чтобы кишечник очищался от колоний патогенных бактерий.

Это  открыл Аллесио Фасано:
Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases
Zonulin and Its Regulation of Intestinal Barrier Function: The Biological Door to Inflammation, Autoimmunity, and Cancer

К выделению зонулина приводят кишечные инфекции и глютен (точнее даже глиадин, его часть).

Короткие выводы:
— ешьте пищеварительные волокна (клетчатку), кишечник будет здоровее;
— глютен вреден и сам по себе.

Поделиться: