Глюконеогенез и другие недостатки кето-диет

Глюконеогенез – процесс превращения амино-кислот и глицерина в глюкозу. С ростом популярности кето-диеты хочется уделить время тому, почему кето – не волшебная диета, а имеет ряд ограничений.

Если сумма потенциальных энергий конечных продуктов реакции сильно меньше чем изначальных реактантов, то реакцию принято считать необратимой. У нашего организма есть обходные пути синтеза нужных молекул, но это энергонеэффективный процесс. Для восстановления молекулы глюкозы организм затратит заметно больше энергии, чем может извлечь из нее. Зачем же нам тогда глюкоза?

Я уже касался этой темы более подробно в заметке про глюкозу и мозг. Жировые кислоты могут быть использованы только для получения энергии и ее запасания в виде жира. Глюкоза – это еще и строительные углеродные блоки для поддержания целостности белкового тела, и источник (через пентозо-фосфатный путь) NADPH для восстановительных реакций и рибозы (строительного блока нуклеиновых кислота).

Наивно думать, на мой взгляд, что склонять организм к энергонеэффективному процессу продолжительное время можно без последствий.

http://it-farmacia.com/informazioni-su-viagra.html Глюконеогенез и катехоламины

Оксалоацетат – промежуточное звено цикла Кребса. Проблема в том, что оно истощается не только самим циклом лимонной кислоты, но и глюконеогенезом, и синтезом амино-кислот.

Еще в 1946-м году Ленингер (Lehninger) показал, что рост кетоновых тел обратно-пропорционален уровню оксало-ацетата [1].

Глюконеогенез

Больше кетонов значит ниже глюкоза, значит активнее должен протекать глюконеогенез.

Преобразование пирувата в оксалоацетат (ступенька восстановления глюкозы, сам пируват несложно получить из амино-кислот и других компонентов цикла Кребса) катализирует пируват карбоксилаза. http://it-farmacia.com/informazioni-su-viagra.html Пируват карбоксилазу а кортикостероиды, глюкагон (считайте дефицит глюкозы) и катехоламины.

Катехоламины – это дофамин, адреналин, норадреналин. Сигналы, посылаемые нервной системой. В принципе это способ нашей нервной системы «поддать газу» на глюконеогенез.

Кето-диета имитирует голод. На молекулярном уровне в том числе. Она активирует симпато-адренальную систему [3, 4]. Проще говоря, активируется часть нервной системы, отвечающая за стресс.

Предполагаю, что своеобразное и очень интересное ментальное состояние на кето – результат работы не только кетоновых тел, но и катехоламинов. Также напрашивается частичная аналогия с некоторыми антипичными антидепрессантами вроде бупропиона.

source Глюконеогенез и цАМФ

Хронический глюконеогенез будет связан с цАМФ. Циклические молекулы в биохимии являются частью системы second messengers. При недостатке глюкозы поджелудочная будет выбрасывать вместо инсулина глюкагон. Гормон – экстраклеточный сигнал. А second messengers – это клеточные молекулы, активируемые внешним сигналом, которые амплифицируют (усиливают) изначальный сигнал и проделывают еще какую-то работу.

цАМФ связана с модулированием функции Т клеток [5].

Циклические молекулы (цГМФ и цАМФ) приводят к высвобождению гладкой мускулутарой кальция. И в последующем к эрекции. Повышенный уровень цАМФ на кето могут помочь людям, чья невозможно поддержать эрекцию связана с функцией цГМФ. Анекдотические случаи уже есть на кето.

Однако циклические молекулы имеют и обратную сторону. Они могут при некоторых обстоятельствах приводить к сужению сосудов [6] (а не только способствовать их расширению и улучшению микроциркуляции).

В целом роль цАМФ скорее положительная. Например, сдвиг митохондрий в сторону окислительного метаболизма [7]. Но роль цАМФ многогранна, а в рамках дилеммы плохо/хорощо двояка.

comprare cialis generico online forum Метформино-подобный эффект кето и тестостерон

В свое время я показывал, что кето-диета приводит к обратимой деградации комплекса I митохондрий. Что схоже с эффектом метформина и даже имеет с ним синергетичный эффект.

Это может быть полезно для ряда метаболических заболеваний. Но довольно вредно для фертильности и уровня анаболических гормонов. Снижение тестостерона на метформине – известная проблема.

Отсюда большое противоречение про кето и тестостерон. «Больше холестерина – больше тестостерона» — несколько нерабочий слоган. Клетки Лейдига с подавленным 1-ым комплексом будут производить больше тестостерона или меньше? Даже при избытке холестерина.

Про митоходрии, близость и работу комплексов и важности всего этого для фертильности я уже писал.

viagra generico prezzo piu basso a Firenze Нормальные клетки с эффектом Варбурга и кето

Эффект Варбурга – это предпочтение гликолиза даже в условиях избытка кислорода – один из метаболических признаков рака.

Проблема в том, что ряд нормальных клеток полностью или в основном гликолитичны: клетки Мюллера (глаза), стволовые клетки, лейкоциты, часть клеток выделительной системы.

При избытках кислородных радикалов стволовые клетки дифференциируются (+/- контекстуальны). И отчасти по этой причине есть известное противоречие кето и рака почек / мочевыводящих путей.

Значит эффект Варбурга то, что к кето надо подходить осмысленно. Четко понимая каких целей мы хотим достигнуть и какие риски нас могут ждать.

miglior sito per acquistare viagra generico a Torino Кето и выведение метаболических кислот

Кетоны – метаболические кислоты. Кислотность (водород) от углеводов выводится легкими за минуты. Кетонов и жиров – почками в течение недель. Подробнее в одной из прошлых заметок.

Опуская то, что вы можете прочитать в другой заметке, кето снижает pH почти. В 30х (до эры антибиотиков) кето использовали для снижения pH мочи, для эрадикации бактерий урогенитального тракта [9].

В России нет теста крови на бикарбонат. Мы не может контролировать Anion Gap и метаболический ацидоз через кровь (организм от него будет восстанавливаться неделями). Нужно контролировать pH мочи. При необходимости добавляя источники бикарбонатов.

acquistare levitra Palermo Кето и ЖКТ

Желчь выбрасывается при поедании жирной пищи. С удаленной желчью кето – норма. Такая глубина анализа подходит, если у вас сектантское мышление или если вам недавно провели интернет, но еще не научили искать информацию и критически ее анализировать.

Кето – метаболическая кислота. Гастроэнтерологи советуют завтрак овсянкой как способ уменьшить химический урон стенках желудках, на которые и придется основной урон от дисфункций связки печень – желчный пузырь.

Кето ухудшает симптоматику ГЭРБ.

Кето приводит к росту билирубина. Привет людям с болезнью Жильбера

И многое другое. Суммировал информацию традиционно Джон Бриссон.

When Excess Fat in the Diet Can Cause Digestive Issues and How to Improve Fat Digestion

Ketogenic Diets, Effects On Your Gut and Health and How To Follow Them

go Кето, выводы и примеры виртуальных пациентов

Кето-диета имитирует голодание. На очень многих уровнях. И всегда ли долгосрочное псевдо-голодание хорошо? Конечно же нет.

  • follow site Кето (глюконеогенез) приводит к росту катехоламинов; Может привести к симпатическому тонусу.
  • http://cinziamazzamakeup.com/?x=miglior-sito-per-comprare-vardenafil-generico-20-mg Роль цАМФ (глюконеогенез) неоднозначна;
  • clomid price mercury drugs Кето приводит к обратимому подавлению комплекса http://acrossaday.com/?search=levitra-generic I и метформино-подобному эффектов, в том числе снижению тестостерон;
  • У нас есть ряд почти гликолитичных клеток, чью функцию кето не улучшит, но за счет сдвига в сторону окисления жиров и за счет снижения pH может иметь негативное влияние;
  • Кетоны – метаболические кислоты, снижают pH мочевыделительной системы, увеличивают на нее нагрузку на недели вперед;
  • Кетоны – метаболические кислоты, что является дополнительным фактором риска при целом ряде проблем с ЖКТ.

Виртуальные примеры

Пример 1. У нас пациент с депрессией после развода, который не реагирует на СИОЗС, но хорошо реагирует на бупропион (поднимает дофамин и норадреналин). Кето-диета может полноценно заменить антидепрессант. При дополнении кето поведенческой терапией и другой поддерживающей терапией (d3, окситоцин интраназально итд) может спасти пациента от нежелательных явлений/

Пример 2. У нас пациент с явными митохондриальными дефектами. У нас в арсенале кето и гипер/гипо окситерапии, который помогут уничтожить дефектные митоходрии. Но нам обязательно нужно дополнить подобную терапию интервенциями, которые приведут к росту митохондрий (PQQ. Тренировки тела/ума на это итд). Или мы можем рассмотреть молекулы переносящие электрон с 1 на 3 и с 1 на 4 комплексы (ибеденон, метиленовый синий).

Пример 3. Пациент с 4-й месяц кето говорит о симптомах симпатического тонуса. Плюс пациент начинает быстрее свирепеть. При курильщиках, например. Возможно, проблема в сужении сосудов из-за катехоламинов.

Пример 4. У пациента семейная история болезней желчного пузыря и синдром Жильбера. На кето вырастит билирубин и появятся/усилятся симптомы синдрома. Кето может усилить/актуализировать проблему «перетяжки» желчного пузыря, приведя к ГЭРБ и повреждению желудка. Вероятно, стоит продумать поддерживающие терапии или отказаться от кето (в зависимости от целей/пациента).

Пример 6 Мужчина с хроническим простатитом. Кето снизит pH в мочевыделительной системе, делая простату менее доступной для иммунных клеток (которые тоже белковые тела и их функция зависит от pH), кето может негативно повлиять на симптоматику за счет сужения сосудов и, возможно, неоднозначной роли на гликолитичные клетки.

Пациент 7. Девушка до 30, которая хочет забеременеть в первую очередь, во вторую – немного улучшить метаболическое здоровье. Скоро поедет отдыхать. Кето ей не нужно. Есть альтернативные стратегии.

Источники:

  1. Role of Free Oxaloacetate in Ketogenesis;
  2. Structure, function and regulation of pyruvate carboxylase;
  3. Effect of low-carbohydrate-ketogenic diet on metabolic and hormonal responses to graded exercise in men
  4. 34-day total fast in an adult man
  5. Cyclic adenosine monophosphate is a key component of regulatory T cell–mediated suppression
  6. cGMP and cAMP cause pulmonary vasoconstriction in the presence of hemolysate
  7. Cyclic AMP signaling in cardiac myocytes
  8. Long-term High Fat Ketogenic Diet Promotes Renal Tumor Growth in a Rat Model of Tuberous Sclerosis
  9. The Ketogenic Diet in Bacilluria
Поделиться:

Мочевая кислота и кетогенная диета

Мочевая кислота – продукт метаболизма пуриновых нуклеиновых кислот. У кето-общественности есть озадаченность в связи с ростом мочевой кислоты на кето. Что и является поводом для написания этой заметки.

Очень прошу не путать метаболизм мочевины (urea) и метаболизм мочевой кислоты (uric acid). Мочевина – способ выводить побочные продукты метаболизма аминокислот и важный компонент гомеостаза почек. Не смотря на созвучие и родственную связь, роль молекул очень сильно разнится. Классический пример спутывания теплого с мягким.

мочевая кислота

Существует 2 разновидности нуклеиновых кислот (структурных компонентов ДНК):

  • Пурины: аденин, гуанин;
  • Пиримидины: тимин, цитозин

Аденин + рибота + фосфатные группы – это АМФ, АДФ, АТФ, которые представлении не нуждаются.

Кето-диета тут вот причем (к сожалению, будет только база и ничего нового):

Жиры — более восстановленная форма углерода, чем углеводы. Жировые кислоты можно сильнее окислить и извлечь больше энергии, но с большими затратами кислорода. Жиры – прекрасный способ запасть энергию, потому что их хранения не нужна вода (в отличие от гликогена). Очевидные недостатки жиры: создают проблему большего количества кислородных радикалов (именно поэтому длинноцепочные жировые кислоты укорачиваются в отдельных органеллах пероксисомах до попадания в митохондрии). И куда меньшая универсальность углеродной основы жиров по сравнению с глюкозой. Жиры могут быть запасены, могут отправиться в цикл Кребса и всё. Напрямую восстанавливать пируват или быть сырьем для нуклеиновых кислот они, в отличие от глюкозы, не могут.

Углеводы обладают своими достоинствами и недостатками, которые мы уже разбирали на примере глюкозы и мозга.

Возвращаясь к мочевой кислоте, жиры/кетоны – это больше АТФ на 1 атом углерода и больше реактивных видов кислорода.

АТФ (и ГТФ, получаемый в ходе цикла Кребса), как я вам напомнил, источники пуринов: аденина и гуанина.

Метаболизм на основе жиров/кетонов – больше АТФ/ГТФ – больше пуринов – больше мочевой кислоты [1, 2].

То есть на кето априори растет уровень мочевой кислоты.

Добивая эту тему, хочу напомнить, что кетоны – слабые кислоты, они снижают pH относительно оптимальных физиологических значений. Окисление мочевой кислоты катализирует фермент уриказа (см рисунок выше). pH меняет конформацию белков, более низкий pH – более закрытая конформация белков/ферментов.

Кетоны как слабые кислоты могут угнетать функцию уриказы, окисляющей мочевую кислоту, за счет снижения pH и смены ее конформации [3].

И также довольно базовый механизм биохимической негативной регуляции – ксантин подавляет активность уриказы [4, 5] (см рисунок выше).

Мочевая кислота как мощный антиоксидант

Рост мочевой кислоты на кето – совсем не повод искать у себя симптомы подагры.

Подагра – тяжелая болезнь, связанная накопление в тканях (первую очередь суставах) мочевой кислоты. В моем понимании, это в основном генетическая болезнь, связанная с патогенными вариациями генов, кодирующих уриказу. Я предлагаю исходить из того, что мы говорим о физиологической норме и рассуждаем о потенциальных причинах, механизмах, плюсах и минусах роста молочной кислоты на кето.

Для наступления просветления в отдельно взятой теме я рекомендую статью Бенхарда Беккера «О физиологической роли мочевой кислоты» далекого 1993-го года [если вы мне напишете, я, конечно же, ни за что вам не вышлю полный текст статьи в pdf ;)].

Беккер напоминает нам, что у большинства млекопитающих основные метаболиты пуринов в крови – это аллантоин и мочевина. И что их уровни мочевой кислоты меньше 10% человеческого уровня. Что уже ставит вопрос: это случайная генетическая вариация, которая нас не убила, или всё же у повышенной концентрации мочевой кислоты есть свои плюсы?

Основной аргумент статьи Беккера, который он умело доказывает, что мочевая кислота и ураты (ее соли) – мощные антиоксиданты.

Мочевая кислота ответственна за нейтрализацию 30-65% всех пероксильных радикалов плазмы. Причем мочевая кислота и ураты находятся как в плазме, так и внутриклеточно, что говорит об их универсальности. Более чем уместно будет ставить ее в один ряд с глутатионом и супероксид дисмутазой.

Помните, что я писал о жирах и кислороде чуть выше? Сжигание жиров – больше кислорода. Больше кислорода – больше кислородных радикалов. Хорошо ли при повышенных кислородных радикалах (повышение которых в митохондриях профильных нейронов гипоталамуса, к слову, дает нам чувство сытости на кето) иметь повышенные уровни антиоксиданта для баланса? Я думаю, что неплохо.

Мочевая кислота как предмет обеспокоенности

Мое мнение, что повышение мочевой кислоты на кето – это нормальный физиологический механизм, имеющий свои очевидные преимущества. Если ничего не беспокоит, то об этом не стоит думать.

В крови сильно повышена мочевая кислота (особенно у полных людей [7]) и есть симптомы, которые (как вам кажется) похожи на подагру. Вы идете к врачу. Врач при виде анализа мочевой кислоты подумает о камнях в почках (тот вид, где мочевая кислота есть) и подарге. Если скажете «кето», то вполне возможно посмотрит на вас, как на идиота. И вам врач выпишет вам симптоматическое лечение (допустим, НСПВП), диету с низким количеством пуринов и аллопуринол или подобный препарат. Ничего из этого не сделает вам здоровее.

Тут я вам хочу напомнить про фармакогенетику. Генотип HLA-B*58:01 будет иметь острую аллергическую реакцию на аллоупуринол [8], которая называется синдром Стивена-Джонсона (Steven-Johnson syndrome) и 10% шанс «сыграть в ящик».

Другие лекарства от подагры обладают не меньшими побочными эффектами. Этот риск оправдан и отчасти необходим больным с подагрой, и совершенно не оправдан для начинающего кетогенщика с болью в суставах (которые не факт, что вызваны мочевой кислотой).

И для душевного успокоения и снижения мочевой кислоты у нас с вами есть натуральные средства (еда и травки):

  • Аюрведические (бибхитаки) [9];
  • Будничные (вишня) [10];
  • И даже немного гурманские (грибы-вешенки) [11].

Pubmed, как говорится, в помощь. Да и кето — сезонная диета, со своими недостатками. В которой, на мой взгляд, не нужно находиться круглый год.

Выводы:

  • Мочевая кислота растет на кето из-за:
    • Большего количества АТФ/ГТФ на кето;
    • Снижения активности уриказы, окисляющей мочевую кислоту, из пониженного кетонами pH;
    • Ксантин в рамках биохимической негативной регуляции подавляет активность уриказы;
  • Мочевая кислота – мощнейший экстраклеточный и клеточный антиоксидант, помогающий нейтрализовать кислородные радикалы, неизбежно повышающиеся на кето.
  • Аллопуринол вне диагностированной подагры (а иногда с ней) – не самая лучшая идея в виду 10% получения мощной аллергической реакции и 1% шанса умереть;
    • К другим лекарствам от подагры (фебуксостат, пробенецид) это предостережение относится не меньше;
  • В отсутствии симптомов, однозначно связываемых только с мочевой кислотой (профильные камни в почках, явные отложения в суставах итд) про повышенный анализ в крови можно забыть.
  • При желании контролировать концентрацию мочевой кислоты рекомендую начать с натуральных продуктов, которые имеют свойство понижать ее уровень.

Источники

  1. Uric Acid Excretion and Ketosis in Fasting;
  2. Purines and the Anti-Epileptic Actions of Ketogenic Diets
  3. Effect of pH on uricase activity
  4. THE INHIBITION OF URICASE BY XANTHINE
  5. Regulation of uric acid metabolism and excretion;
  6. Towards the physiological function of uric acid;
  7. Uric acid secretion from adipose tissue and its increase in obesity
  8. Allopurinol Therapy and HLA-B*58:01 Genotype;
  9. A randomized, double-blind, placebo-, and positive-controlled clinical pilot study to evaluate the efficacy and tolerability of standardized aqueous extracts of Terminalia chebula and Terminalia bellerica in subjects with hyperuricemia; — бибхитаки
  10. Cherry Consumption and the Risk of Recurrent Gout Attacks
  11. Characterization of an Anti-gout Xanthine Oxidase Inhibitor from Pleurotus ostreatus – вешенки;
Поделиться:

Кето и некоторые аутоиммунные заболевания

Кето – высоко жировая и низко-углеводная диета, имитирующая положительные эффекты голодания (активация оси NAD+ > Sirt1 > PGC-1α) без катаболической части. Я довольно много касался метаболической составляющей вопроса, неврологической и даже клеточных механизмов, а вот до иммунологии не доходило.

Немного о CD4+ клетках

Т помощники (T helpers, Th далее) – это клетки адаптивной иммунной системы. Не менее корректный термин CD4+ (CD4 positive). Th активируются антиген презентующими клетками в во вторичных лимфоидных органах и помогают организму выработать ответ, специфичный патогену.

Патогены бывают разными, поэтому у CD4+ клеток есть свои подтипы, вырабатывающие свои клеточные химические сигналы:

Th1, основной цитокин интерферон гамма (IFN-γ), эти клетки связаны противодействием интрамолекулярным бактериям (например, Mycobacterium tuberculosis), которые умело противодействуют деградации и фагоцитозу, будучи внутри макрофагов; IFN-γ в том числе активирует функцию фагоцитоза, помогая «переварить» патоген;

Th2, основные цитокины: IL-4, IL-5, IL-13; Интерлейкин-5 активирует эозинофилы (гранулоциты), которые выпускают гранулы, помогающие уничтожать паразитов. IL-4 и IL-13 действуют на кишечник, увеличивая выработку мукуза (слизи) и увеличивают мотильность кишеника.

Th17, основной цитокин: IL-17; этот цитокин помогает сражаться с экстраклеточными патогенами (грибками, бактериями), привлекая в воспаленные ткани нейтрофилы и моноциты (в будущем макрофаги), которые их фагоцитируют. Также Th17 стимулирует клетки эпителия выделять так называемые дефенданты, естественные антибиотики, которые связываются с бактериями снаружи кожных покровов.

Все перечисленные выше цитокины – про-воспалительные и могут быть связаны с иммунными проблемами: будь то аутоиммунные заболевания (Th1, Th17) или аллергии (Th1, Th2).

Treg – это СD4+ клетки, регулирующие силу и продолжительность иммунного ответа. Чрезмерная активность Th1 может привести к образованию гранулём (куча МФ, окруженных Тh1 кольцом). Чрезмерная активность Th17 может привести к урону тканям, например.

Th17, IL-17 и аутоиммунные заболевания

Первое же заболевание, которое ассоциируется с IL-17 – это, конечно же, псориаз. Другие заболевания, которые ассоциируются с IL-17: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), болезнь Крона, рассеянный склероз и некоторые другие.

Довольно много шума наделал не так давно секукинумаб компании Новартис, моноклональное антитело к IL-17 (он же IL-17A). «Маб» в конце действующего вещества обозначает monoclonal antibody (моноклональное антитело), молекулы, связывающиеся с профильными антителами и влияющие на секрецию цитокинов.

С моноклональными антителами есть 2 большие проблемы:

  • Цена (разработка нового лекарства обходится фарме в среднем в 2-5 млрд долларов), за что фарма попросит заплатить потребителя;
  • Недостаточная изящность работы. Мы подавляем основной цитокин Th17, что равно большему шансу экстраклеточных инфекций (бактериальных, кандидоза итд). Что подтверждается исследованиями самой Novartis.

Кето, IL-17 и псориаз

Довольно часто оказывается, что среда, образ жизни и даже диета могут быть регуляторами иммунного ответа.

Давно не секрет, что летом шанс на ремиссию псориаза увеличивается. Витамин D подавляет производство IL-17 клетками Th17.

У кето есть схожий эффект, размеру на анализе статьи The effects of ketogenic diet on the Th17/Treg cells imbalance in patients with intractable childhood epilepsy.

Исследователи взяли 28 детей с эпилепсией неясной формы + контрольную группу.

До и после замеряли интересные маркеры воспаления.

После кето снизилось количество Th17 клеток и повысилось количество Treg.

кето

С более детальными маркерами не менее интересно:

IL-17A. Основной про-воспалительный цитокин Th17, его концентрация на кето у детей-эпилептиков заметно снизилась. Самый важный результат, позволяющий говорить о кето как о противовоспалительной диете.

Foxp3. Основной оркестрирующий белок Treg. Его рост на кето говорить об увеличении функции Treg.

RORγt. Транскрипторный фактор, важный для дифференциации Th17. Его снижение на кето – в большей части случаев можно расценивать противовоспалительный эффект.

GITR. Белок, который выражают Treg, растет на кето.

CTLA-4. Белок Т-клеток, связывающийся с дендритными клетками таким образом, чтобы те, не могли активировать Т-клетки. Подробнее в профильной заметке. Больше CTLA-4 – больше деактивации и анергии Т-клеток.

Подавление IL-17A, RORγt – цели фармакологический терапий для аутоиммунных заболеваний.

Выводы

  • Кето подавляет функцию Th17 и усиливает функцию Treg, что может быть полезно при псориазе, ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, болезни Крона и некоторых других аутоиммунных заболеваниях.
  • При этом мы ничего не блокируем моноклональными антителами, оставляя организму простор для саморегуляции;
  • Эффект иммуннодепрессанта – это всё это обоюдоострый меч. Вероятно даже с кето.
Поделиться:

Кетоз. «Итоги» полугода и тяжелый метал

Кетоз – физиологическое состояние повышенной концентрации в крови кетоновых тел и пониженного (как правило) содержания глюкозы. Достигается это состояние голоданием и кетогенной диетой (много жира, умеренно белка, мало углеводов).

В кетоз я вхожу каждый год (с 14-го) на зимний период. Для меня есть четкая связь между количеством солнца и углеводами. И когда ночь длиннее дня, я стараюсь переключаться с глюкозы на кетоз.

Полгода назад я выкладывал изначальные тесты.

Настало время подводить итоги:

Тестирование на кетоны и глюкозу

Результаты анализов «до и после»

Кетоз, концентрация кетонов и глюкозы

кетоз

Полноценный вход в кетоз (пробить 2 ммоль BOHB) заняло около недели.

Концентрация глюкозы обратно пропорциональна концентрации бета-гидроксибутирата.

Моя гипотеза о NAD+ > Sirt1 (имитации голодания как основном механизме кето-диеты) подтвердилась. Дефицит калорий всегда соответствовал 2+ ммоль бета-гидроксибутирата.

Меня интересовал в период тестирования не столько perfect score, сколько различные эксперименты с питанием. Что я заметил по крайней мере у себя:

  • К «желаемой» терапевтической концентрации BOHB (> 2 ммоль/л) приходил только с дефицитом калорий;
  • Орехи почти выбивают из кето (0,3-0,5);
  • Соленья тоже (1-2 соленых помидора);
  • Магазинная баранина и прочая мясная продукция (беру только то, где в составе только мясо) менее кетогенно для меня чем молочка: на мясе сложно было «пробить» 1,5 ммоль BOHB, на молочке легко уходил за 2. Скорее всего, это вопрос к содержимому магазинного мяса, где как бы ничего нет, кроме мяса;
  • Эксперимент с l. reuteri оказался неудачным: пробиотик снижал глюкозу на 0,8-1 ммоль/л от прогноза относительно уровня BOHB, с сопутствующими эффектами гипогликемии; полезный пробиотик, но не для меня на кето;
  • Ацетил L-карнитин никак не влиял на уровень бета-гидроксибутирата в крови: видимо в моем случае на активность фермента CPT1A L-карнитин не влиял;
  • Влияло ли закаливание на уровень кетонов – не ясно, вроде бы нет;
  • Антибиотики вполне ощутимо бьют по митохондриям (которые произошли от бактерий) и заметно «просаживают» уровень кетонов;
  • Молочка в виде сыров на кето идет у меня прекрасно, молочка в другой форме (молоко, сливки, сметана) по очевидной причине (наличие сахара) скорее негативно влияла на уровень кетонов;
  • Мой организм усиленно поддерживает уровень глюкозы – для опускания глюкозы ниже 4,5 мне надо сильно голодать;
  • Среднее значение кетонов за диету 1,4 ммоль/л, глюкозы (капилярная кровь) – 5,3 ммоль/л

Disclaimer. Ниже будет обсуждение анализов. Все единицы изменения вы найдете по ссылке на Excel-файл (выше). Для простоты изложения ниже я буду игнорировать единицы измерения.

Кетоз и диабет

Концентрация глюкозы за полгода кето снизилась с 5,0 до 4,8. Как я говорил, моему организму очень нравится поддерживать концентрацию глюкозы.

Инсулин снизился с 8,7 до 6,9. Ожидаемо.

Гликизированный гемоглобин (Hb1Ac) остался в прежнем значении: 5,0; чему я несколько удивлен (ожидал снижение), но вероятно это следствие поддержания организмом уровня глюкозы.

Индекс НОМА (норма < 3,4) снизился с 1,9 до 1,3. Что явно говорил о потенциале кетогенных диет в борьбе с сахарным диабетом 2-го типа.

Кетоз и атеросклероз

Холестерин общий (Cholesterol) поднялся с 5,19 до 5,79;

ЛПВП-холестерин (HDL) поднялся с 1,08 до 1,29;

ЛПНП-холестерин (LDL) поднялся с 3,37 до 4;

Триглицериды (Trig) поднялись с 0,74 до 0,88

На мой взгляд, липидная панель одна из самых бесполезных на кето. Возможно, при мутациях метаболизма жиров эти показатели стоит тщательно отслеживать. В моем случае нет. У очень полных людей, вероятно, LDL мог бы снизиться, как и триглицериды.

Кетоз и воспаление

C-реактивный белок снизился с 0,04 до 0,02 (норма до 0,5), лишний раз подтверждая противовоспалительные свойства кето-диеты. На фоне уже начавшихся проблем со здоровьем, но в тоже время на фоне повышения дозировки D3 с 5000 МЕ до 10000 МЕ.

Кетоз и щитовидная железа

Трийодтиронин свободный (FT3) снизился с 4,2 до 4,0;

Тироксин свободный (FT4) снизился с 15,7 до 15,5;

Тиреотропный гормон (TSH, ТТГ) снизился с 1,32 до 1,08

На фоне острого отравления веществом, токсичным для щитовидной железы. В целом еще один бесполезный для человека со здоровой щитовидной железой тест. Нет значимых изменений (а тем более ухудшений) концентрации тиреоидных гормонов.

В виду того, что гормоны щитовидной железы очень важны для бета-оксидации жиров пациентам с дисфункциями этой железы стоит тщательно взвесить потенциальные риски и бонусы кето-диеты.

В целом же еще раз убедился, что проблемы с щитовидкой из-за кето такой же миф «вреда кето» как атеросклероз.

Кетоз и концентрация половых гормонов

Лютеинизирующий гормон (LH) снизился с 3,42 до 0,8 (упал к началу референса);

Фолликулостимулирующий гормон (FSH) остался почти неизменным: 2,22 > 2,19;

Пролактин (Prolactin) опустил я сам каберголином: 151,4 > 107,8

Тестостерон (Testosterone) снизился с 17,48 до 11,08;

Эстрадиол (Estradiol) снизился со 118 до 37 (последнее ниже «референса»;

За 2 недели до теста у меня было острое отравление токсичным веществом, которое может снижать ЛГ и как следствие тесто;

Последние 3-4 месяца были в режиме «нон-стоп»: работа (иногда по 16+ часов в день) и обучение в Медицинской Школе Гарварда (где мне нужен был и успешно получен GPA 4, высший средний академический бал) – на фоне сна по 3-4 часа в день такие нагрузки вполне могли привести к результатам выше;

Даже вне эффектов кето было как минимум 2 фактора, которые могли «обрушить» мне ось Гипофиз (ЛГ) – Тестостерон – Эстрадиол. С этим я буду разбираться вместе с эндокринологом, а возможно и нейрологом. В процессе диеты снижения работоспособности и либидо не было.

Тем не менее, кетоз и половые гормоны – пища для размышления. Я предлагаю вам ознакомиться с уже ставшей классикой в узких кругах информацией на сайте Марка Сиссона: Dear Mark: Ketosis and Testosterone.

С одной стороны, повышение жира в диете приводит к повышению уровня тестостерона. С другой механизм плюсов кето – как у голодания, а голодание – падение тестостерона.

The Effects of Ketogenic Dieting on Body Composition, Strength, Power, and Hormonal Profiles in Resistance Training Males – пожалуй, мое любимое исследование про кето и силовые тренировки. Там уровень тестостерона был значительно выше в кето-группе, чем в контрольной.

Промежуточный итог: в зависимости от контекста истории и образа жизни конкретного человека кетоз может как повышать, так и понижать тестостерон.

Мой случай, к сожалению, нерелевантен. В момент сдачи анализа я бы в острой фазе отравления, сильно устал от «ударных» месяцев работы и учебы.

Вопрос кето и половых гормонов, вероятно, стоит сделать предметом следующих экспериментов.

Кетоз и функция печени

Ряд незначимых для меня анализов пропущу.

Аланинаминотрансфераза (ALT) снизилась с 34 до 24;

Аспартатаминотрансфераза (AST) снизилась с 26 до 19;

Прямой билирубин вырос с 6,1 до 8,1;

Непрямой билирубин вырос с 14,4 до 22,9.

Повышенный билирубин у меня + небольшие отклонения в анализе крови – мой синдром Жильбера. Это палка о двух концах: с одной стороны, это традиционно считается фактором риска, отдельно ничего не значащим. С другой, за последние годы были исследования, что люди с синдромом Жильбера живут дольше и что у нас длиннее теломеры лимфоцитов (очень интересная статья в Nature).

Снижение АЛТ и АСТ говорит о снижении катаболизма гепатоцитов. Очевидно, что кетоз имеет гепатопротекторные свойства на уровне хорошего курса фосфолипидов. Еще один сильный удар под дых кето-мифам. На высоко жировой диете печени лучше, а не хуже.

Сердце, моча, кровь и кетоз

Эти анализы я заранее не сдавал. Но иногда можно посмотреть на итог, чтобы оценить риски.

ЭКГ нормальное, без отклонений. Кето по крайней мере в моем случае вряд ли связано с дополнительным риском сердечно-сосудистых заболеваний;

С кровью всё тоже нормально и неинтересно. В моче были кетоновые тела (неудивительно), и ее pH были ниже границы нормы. Тут я вижу один из малообсуждаемых рисков кето-диеты.

В заметке про баланс pH я рассказывал о том, как организм поддерживает гомеостаз pH. У углеводов есть важное преимущество – снижение кислотности за счет их метаболизма выводится легкими в виде СО2 (подробности в заметке). Кетоз – это жиры+белки, кислотность которых выводится почками, чья способность выводить протоны значительно меньше легких.

Я позволю себе напомнить вывод метаболических кислот почками:

Lactic acid = H+ + lactate-

Кетоны выводятся по такому же принципу. Анион фильтруется в клубочках нефронов.

Протон (а кислотность – это концентрация протонов) соединяется с бикарбонатом и по цепочке реакций в почках, которые и для легких и для почек описываются общей формулой ниже:

H2O + CO2 ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3-

Вода + углекислый газ ↔ угольная кислота ↔ протон+ + бикарбонат-

Фильтрация метаболических кислот требует забирания бикарбоната из кровотока, затем почки через цепочку реакций отфильтруют протон с мочой, а бикарбонат реабсорбируют в кровоток.

По идее кетоз подразумевает мониторинг Anion Gap метаболического ацидоза.

Na+ + K+ — CL- — HCO3-, в норме 16-20 mEq/L, без калия 12-16

Если значение Anion Gap растет, значит бикарбонат в формуле заменяется другими анионами, и мы двигаемся в сторону метаболического ацидоза.

Проблема с этим методом в том, что в России я пока не нашел тестов на бикарбонат в крови.

Кетоз в течение полугода и выводы:

  • Для высоких уровней BOHB в моем случае крайне важен был дефицит калорий;
  • Кетоз обладает гепатопротекторными свойствами, может быть терапией при сахарном диабете 2-го типа, также стоят внимания противовоспалительные свойства кето-диеты;
  • Кетоз скорее всего не влияет на липидную панель, щитовидную панель, состояние выводящей системы здоровых людей;
  • Не лишним будет мониторинг high anion gap метаболического ацидоза, так как избыток и жиров, и белка создает дополнительную нагрузку на выводящую систему за счет фильтра почками метаболических кислот (тех же кетонов);
  • Вопрос кето-диеты и половых гормонов в рамках кето диеты остается открытым.

Личная история. Отравление литием (предположительно)

Часть про кетоз закончилась. Но мне кажется, что будет нелишним рассказать про свои последние злоключения. Тем более они стали причиной выхода из кето на 2 недели раньше запланированного срока и заметно снизили качество жизни.

2-го марта (предположительно, но очень вероятно) чем-то отравили.

Сначала была слабость и неприятные ощущения в ЖКТ;

Затем начали болеть почки (тянущая боль);

Через неделю присоединилась слабость, «мурашки» в конечностях, иногда такое состояние, что вот-вот упаду в треморе; и пару раз у меня замечали легкий тремор конечностей.

Одно время было очень тяжело концентрироваться, при просмотре текста глаза непроизвольно бегали из стороны в сторону.

И появились головные боли, которых у меня в принципе нет.

Моя логика:

Если печень ок, а клиренс в основном почечный, то речь идет о молекуле с зарядом. Незаряженная (гидрофобная) или амфифильная молекула будут вести себя по-другому.

Если речь идет об уроне периферийным нервам (димиелинация или как-то еще), то молекула, скорее всего, небольшая.

Развитие симптомов в течение недель говорит о долгом клиренсе.

Я предположил тяжелые металлы и пошел делать панель токсичных металлов.

Проблема была вот в чем (как на графике). Период полувыведения может длиться дни, а общий клиренс – недели. И сдача крови и мочи на металлы с почти трехнедельным опозданием могла бы ничего не показать.

Я лично ждал, что «виновник» в лучшем случае будет в верхней четверти значений.

Оказалось, что немного превышен литий. Когда я просмотрел домашний справочник по токсикологии, учебник по психофармакологии и интернет, то был поражен, что мои симптомы 1 в 1 попадают в симптомы острого отравления литием. Даже тремор в руках и проявления неврологических нежелательных явлений через 7-14 дней после принятия.

Проблема с этим микроэлементом в том, что химически он очень похож на электролиты. Na+, Mg+, Ca+. Значит он будет реабсорбироваться почками.

Также у меня есть примерно 2-3 месяца на избавление от симптомов (которые могут стать в случае с литием перманентными);

Мой план:

Урология. Исключить хронический урон почкам (на 95% дискомфорт ушёл); в процессе, так как все равно заставили делать разные бак-посевы секрета простаты, которые делаются неделю;

Неврология. ЭЭГ, Консультация невролога. Общий восстановительный курс капельниц. Параллельно PQQ на митохондрии, Б-комплекс в течение 2 месяцев, обнаружил заодно недостаток меди (из-за цинка на постоянке) и селена – чем разберусь. Неврологию разделил на 3 части: общеукрепляющие проливки (актовегин, церебролизин или что назначат), отдельно митохондрии, уровень энергии и снизить потенциальный мутагенез (PQQ, Д-рибоза, хлорелла), помощь в заживлении нервной системы (Thorne Basic B, ежовик, коллаген, бульоны, сыворотка, возможно что-то еще).

Эндокринология. Повторный тест гормонов. Консультация эндокринолога.

Идею плазмофареза отмел пока, так как концентрация в крови почти норма. И мое предположение о литии — это рабочая версия. В теории еще может быть много вариантов. Подниму тему с неврологом, как скажет профи, так и решу.

Поделиться:

Баланс pH, углекислый газ и диета

Баланс pH – очень важный элемент гомеостаза организма в целом.

Функцию белков (в том числе ферментов) определяет их конформация. Конформация (положение в пространстве) белка зависит не только от последовательности аминокислот в полипептидной цепи, но и от факторов среды: давление, температура, баланс pH и другое.

pH определяется по формуле –log(H+) и показывает концентрацию Н+ протонов. 7 – нейтральный pH, 0 — крайне кислотный, 14 – крайне щелочной. Кислота –донор H+, основание – акцептор Н+.

N (+) и C (-) терминалы всех белков/аминокислот обладают зарядами, R-группы зачастую тоже. Полярность аминокислоты обуславливает возможность аминокислот объединяться в полипептидную цепь.

CO(-) и NH(+) остовы (а как следствие водородные связи) определяют вторичную структуру белка (α-спирали и β-листы). Взаимодействие R-групп определяет третичную структуру белка. Везде мы видим полярные связи (притяжение + и -) как основу конформационных связей белков.

Кислотность (концентрация протонов) приводит к более закрытой или свернутой конформации. Щелочная среда способствует более развернутой конформации белков, где полипептидные остовы могут образовывать связи с полярными и несущими заряд молекулами (например, ионами).

баланс pH

Created with GIMP on a Mac

Баланс pH крови в норме – 7.36 – 7.44. Как мы уже разобрались, этот слегка щелочной pH нужен для поддержания нормальной конформации и функции белков.

Дыхание и баланс pH

Углекислый газ – конечный продукт окисления ацетил Ко-А в цикле Кребса и побочный продукт других метаболических реакций. Мы не используем CO2 как источник углерода, а банально избавляемся от избытков во время выдыхания.

Парциальное давление углекислого газа находится в значении 35-45 mmHg. В воздухе его почти нет. Поэтому нашим легким не стоит труда избавляться от CO2.

Кислотность тут вот причем, нужно хорошо запомнить формулу ниже:

H2O + CO2 H2CO3 H+ + HCO3-

Вода + углекислый газ ↔ угольная кислота ↔ протон+ + бикарбонат-

Протон – это повышение кислотности или сниженный баланс pH.

Рост парциального давления углекислого газа в крови будет означать снижение pH. Организм с этим борется выдыханием. И невозможность выведения CO2 убьет нас за считанные минуты.

Буфером кислотности в крови служат эритроциты и гемоглобин.

При повышенной концентрации углекислого газа он при помощи диффузии попадает в эритроциты. Там по формуле выше превращается в итоге в протон, который связывают белки гемоглобина, и бикарбонат, который покидает эритроцит.

Рядом с альвеолами происходит обратная реакция и углекислый газ успешно покидает легкие.

Важно! Легкие выдыхают 15 000 ммоль «кислоты» в день. Являясь, таким образом, основным инструментом, поддерживающим баланс pH в организме.

pH крови очень легко изменить за счет дыхательных техник. Например, холотропного дыхания, пранаям или метода Вима Хофа.

Подобные техники контролируемой гипервентиляции приводят к тому, что баланс pH сдвигается сильнее в щелочную сторону (до 7.75 у Хофа[2]). Белки в более развернутой конформации, им проще реагировать с ионами кальция (Ca+). Соединение свободного кальция с белками и дает нам ощущение покалывания в конечностях.

Баланс pH и почки

Вы смело можете заметить, что H+ может быть продуктом не только цикла Кребса, но и метаболизма аминокислот (амино-группа NH3), жировых кислот (тоже много водорода), и даже продуктов ферментации (лактат).

Метаболические кислоты кислоты можно разделить на 2 части, водород и анион:

Например, молочная кислота → Н+ + лактат-

Почки выводят метаболические кислоты следующим образом:

Анионы отфильтровываются в клубочках нефронов;

Водород ждёт куда более интересное приключение:

  • Водород соединяется с бикарбонатом с образованием угольной кислоты: H+ + HCO3- → H2CO3;
  • Угольная кислота катализируется до воды и CO2 + H2CO3 → H2O + CO2;
  • Углекислый газ попадает в клетки почечных канальцев;
  • Внутри происходит обратная реакция, в результате которое бикарбонат возвращается в кровь, а протон выводится с мочой.

Важно! Почки фильтруют 60-70 ммоль «кислоты» в день. Против 15 000 ммоль легких.

Легкие – история минут, почки – недель.

Функцию почек по выведение кислоты проверяют по так называемому anion gap.

Na+ + K+ — CL- — HCO3-, в норме 16-20 mEq/L, без калия 12-16.

Высокий anion gap – признак метаболического ацидоза.

И в принципе высокое количество бикарбоната (HCO3-) означает большое количество CO2 и проблемы с pH.

Баланс pH и диета

Если верить учебникам [3, например], то максимальная способность почек вывода кислоты (протонов) – 700 ммоль в день (в 10-11 раз больше нормального метаболического объема).

Для наглядности возьмём это исследование [4], где увеличение потребления белка на 48% (с 88 грамм до 128 грамм белка на 1.73 м2) привело к увеличению выведения кислоты почками на 45% (с 64 до 95 ммоль/день).

Учитывая эту простую математику, несложно подсчитать сколько нужно было бы есть белка, чтобы заставить почки выводить кислоту на полную. При линейном сохранении пропорций для достижения пикового выведения кислоты в день в 700 ммоль, необходимо употреблять более 930 грамм белка в день. В исследовании это примерно 80 кг мужского веса. Это более 11,5 грамм белка на 1 кг веса. Или 4+ кг куриных грудок в день в течение минимум 5 дней.

Вы можете пересчитать это на любой нужный вам продукт, чтобы увидеть, что диета почти неспособна повлиять на баланс pH крови. Кислотно-щелочные диеты можно забыть, как странное предположение. Экзогенные кислоты, нарушение функции почек, генетические дефекты ключевых ферментов почек – более вероятные признаки ацидоза. Никак не еда.

Выводы:

  • Баланс pH среди прочих факторов влияет на конформацию белков: щелочной – развернутая, кислотный – свернутая;
  • Основной способ борьбы со снижением pH – выдыхание углекислого газа;
  • При помощи несложных манипуляций с дыханием легко изменить баланс pH крови;
  • Почки вносят свой вклад в вывод метаболических кислот из организма;
  • Их «запас прочности» в плане выведения кислоты в 10-11 раз превышает нормальный метаболизм.
  • Диетой практически невозможно влиять на баланс pH крови;
  • Дефекты почек и экзогенные молекулы (лекарства, яды, токсины итд), с другой стороны, могут привести к high anion gap метаболическому ацидозу;
  • Здоровые почки на кето-диете лишними не будут. И прибегая к кето-диете, стоит учитывать нагрузку на почки со стороны уже принимаемых лекарств.

Источники:

  1. pH-Dependent Conformational Changes in Proteins and Their Effect on Experimental pKas: The Case of Nitrophorin 4;
  2. Voluntary activation of the sympathetic nervous system and attenuation of the innate immune response in humans
  3. 4 Renal Regulation of Acid-Base Balance (continued)
  4. Effects of a high protein intake on renal acid excretion in bodybuilders
Поделиться:

Тиреоидные гормоны и метаболизм жиров

Тиреоидные гормоны (щитовидной железы) – известный регулятор липидного метаболизма.

Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism

При помощи приведенной свежей статьи в Nature хочется более подробно взглянуть на эту тему. Речь пойдет преимущественно о процессах в печени

Т3 и Т4 обладают прямыми [и непрямыми] эффектами на холестерин и синтез жировых кислот. Повышенные уровни LDL и HDL могут быть ассоциированы с гипотиреозом, а сниженные – с гипертиреозом. Высокие дозы Т3 ранее использовали для похудания, но пришлось прекратить из-за серьезных нежелательных явлений. Сейчас левотироксин иногда используется офф-лейбл для похудания.

Способы воздействия щитовидных гормонов на метаболизм жиров:

  • Транскрипторная регуляция;
  • Пост-трансляционная модификация (PTM);
  • Влияние на концентрацию метаболитов;
  • Влияние на энергетический статус в клетке

Транскрипторная регуляция (ядро) подразумевает наличие рецепторов (THR) где-то в ядре. Благо гидрофобность гормонов позволяет позволяем им проникать в ядро клетки. Гормоны щитовидной железы могут не ограничиваться «профильными» рецепторами, могут связываться и с другими рецепторами (например, с FOXO1, forkhead box protein O1), могут связываться с другими белками (в том числе ферментами), могут участвовать в сигнальных клеточных каскадах.

Рецепторы имеют две изоформы: THRα и THRβ. Обе присутствуют в большинстве тканей, но THRβ в большей степени выражен в печени, а THRα в сердце.

Тиреоидные гормоны стимулируют липолиз из запасов жира в белой жировой ткани (WAT) и пищевых источников для создания свободных жировых кислот, которые являются основным источником липидов для печени. Также щитовидные гормоны оказывают влияние на мембранные транспортные белки (FATPs, L-FABPs, CD36), через которые жировые кислоты попадают в печень. Транспортные белки вполне успешно регулируются TH-рецепторами.

Тиреоидные гормоны

De novo липогенез – это создание триглицеридов из пирувата (продукт гликолиза) при избытке глюкозы в диете. Также липогенез (но уже не de novo) может начинаться с циркулирующих и внутриклеточных жировых кислот. Тиреоидные гормоны способствуют de novo липогенезу (из глюкозы).

Противоречие «одновременной» стимуляция липогенеза и липолиза (мы знает, что одновременно организм такого не даст сделать, это «пустой» метаболический цикл) поясняется на рисунке выше. При избытке углеводов в диете (лето), как мы знаем, растет Т3, что логично связано с задачей запасания жира на период зимнего голода/спячки. Зимой же щитовидные гормоны стимулируют липолиз и кетогенез, как следствие доставку энергии до тканей/мозга в виде VLDL и кетонов.

Не смотря на стимуляцию липогенеза, во время гипертиреоза мы получаем похудание даже на высоко углеводной диете. Так как метаболический уровень превышает синтез триглицеридов.

Тиреоидные гормоны стимулируют липофагию и аутофагию в печени.

Щитовидные гормоны ап-регулируют число и активность пероксисом (органеллы, которые «откусыывают» по 2 углерода от длинноцепочных жировых кислот и «справляются» с образовывающимися в процессе реактивными видами кислорода).

Переходя к митохондриям, очевидно, что тиреоидные гормоны склоняют наши энергостанции к оксидативному метаболизму. За счет активации PGC-1α и (ненапрямую) SIRT1 мы задействуем ось PGC-α1 > NRF1 > mtTFA. Таким образом гормоны щитовидной железы активируют бета-оксидацию как на уровне ДНК, так и на уровне мтДНК.

Ограничивающий скорость бета-оксидации фермент карнитин O-палмитоилтрансфераза 1 (CPT1) (еще точнее его печеночная изоформа CPT1-Lα) стимулируется щитовидной.

Тиреоидные гормоны «объединяют» (couple) реакции липофагии с аутофагием митохондрий, поврежденных реактивными видами кислорода.

Активация бета-оксидации означает кроме всего прочего две вещи: активацию синтеза холестерина (для создания гормонов же) и активацию синтеза кетонов (как условно конечно продуктов бета-оксидации жиров).

В тоже время периферийный холестерин (LDL) конвертируется в HDL и возвращается в печень через так называемый reverse cholesterol pathway. Последим этапом «возврата» периферийного холестерина будет секреция желчи. Таким образом, тиреоидные гормоны обладают механизмом снижения холестерина в крови.

Выводы:

  • Щитовидные гормоны стимулируют бета-оксидацию, аутофагию (в том числе липофагию и митофагию), синтез холестерина в печени, утилизацию периферийного холестерина, увеличивают количество пероксисом, активируют CPT1;
  • В периоды высоко-углеводной диеты тиреоидные гормоны способствуют запасанию жира, а на высоко жировой диете способствуют липолизу;
  • Современные аналоги/миметики гормонов щитовидной железы я намеренно не рассматривал, чтобы не провоцировать спорные эксперименты;
  • Нормальная функция щитовидной железы, как видим, очень важна для кето-диеты.

P.S. Следующая тема: фотомодуляция функции щитовидной железы (на работах ученых из Гарварда, чтобы сложнее было считать это баснями) – и, если достану достаточно информации, то как это сделать в домашних условиях.

Поделиться:

Глюкоза и мозг: нюансы метаболизма

Глюкоза – основный источник энергии для мозга, как гласит текущий консенсус. 120 грамм глюкозы в день нам необходимы для поддержания оптимальной функции мозга [1]. Альтернативная концепция состоит в том, что лактат и кетоны – предпочтительное питание для столь важного нашего органа. У обеих точек зрения есть весомые аргументы и исследования, говорящие об их правоте.

Хочется порассуждать на тему глюкозы и взвесить обе концепции.
В процессе предлагаю пройтись по:

  • Метаболизму глюкозы;
  • Метаболизму лактата и в меньшей степени кетонов;
  • Функции транспортных белков, импортирующих глюкозу (GLUT);
  • Происходящему в дыхательной цепи митохондрий;
  • Попытаюсь сделать промежуточные выводы для себя.

Будет много базовых биохимических аспектов, выводы будут традиционно в конце.

Глюкоза. Метаболизм и проблема NAD+

Гликолиз в чистом виде (опуская все 10 шагов) выглядит так:

Glucose + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi > 2Pyruvare + 2NADH + 2ATP

При попадании в клетку глюкоза довольно быстро фосфорилируется до глюкозы-6-фостафа. В очень редких случаях в клетках есть избыток нефосфорилированной глюкозы.

Далее у Глюкозы-6-фосфата есть 3 принципиальных пути (обозначу конечные продукты):

  • Пируват;
  • Гликоген;
  • Пентозофосфатный путь, он же PPP (NADPH, пуриновый метаболизм итд)

К гликогену и PPP применительно к мозгу я вернусь позже. Поговорим о пирувате.

Пируват мы можем использовать для синтеза аминокислот, промежуточных субстратов цикла Кребса, при необходимости для восстановления глюкозы итд – полноценный строительно-углеродный блок. Давайте вспомним окисление до ацетил-КоА, который является очень важным внутриклеточным энергетическим посредником:

Pyruvate + NAD+ + CoA-SH (кофермент А) + H+ > Acetyl-CoA + NADH + CO2

Трёхуглеродный пируват окисляется до двухуглеродного ацетил-КоА.

Судьба Ацетил-КоА куда менее разнообразна: молекула может поучаствовать в синтезе жиров/кетонов, а может отправиться в цикл Кребса (лимонной кислоты). Классическая картинка цикла Кребса ниже:

Acteyl-CoA + 3NAD+ + FAD+ + GDP + Pi + 3H2O > 2 CO2 + 3NADH + FADH2 + 3H+ + GTP + CoA

Ацетил-КоА в результате «прокрутки» цикла Кребса превращается в 2 молекулы углекислого газа, в процессе выделяя энергетическую валюту в виде GTP и доноры электронов х3 NADH и 1 FADH2.

В итоге из 1 молекулы глюкозы мы получаем 10 NADH и 2 FADH2. Молекул, которые являются донорами электронов в дыхательной цепи митохондрий.

Одновременно с этим вы можете вспомнить, что для гликолиза нужен NAD+.

Если у нас много NADH, и мы по каким-то причинам не успеваем его использовать для восстановления комплекса 1 (запуская окислительного фосфорилирования) или других реакций, то сталкиваемся с дефицитом NAD+.

Дефицит NAD+ — это псевдогипоксия, если коротко. Вспоминая заметку про роль NAD+ в голодании и кето, Глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

Количество глюкозы больше возможности ее «сжечь» = получаем псевдогипоксию. Кислород не может терминально «принять» электрон, потому что еще до запуска окислительного фосфорилирования (OxPhos), этот электрон надо «посадить» на NAD+ и уже полученный NADH передать в OxPhos.

Чтобы не было путаницы. Гипоксия – увеличенное соотношение NADH/NAD+ и остановка оксилительного фосфорилирования в виду отсутствия кислорода (остановки комплекса IV). Псевдогипоксия – нарушение аэробного метаболизма из-за того, что метаболизм глюкозы создает NADH и потребляет NAD+. В одном случае повышенное соотношение NADH/NAD+ следствие в другом – причина. Итог один – нарушение окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ.

NAD+ — «тонкое» место всего метаболизма через глюкозу.

Лактат и восстановление NAD+

Для восстановления NAD+, столь необходимого метаболизму глюкозы, организм обратимо восстанавливает пируват до лактата.

В процессе образования лактата NADH окисляется до NAD+.

Из-за необходимости в NAD+ метаболизм глюкозы невозможен без восстановления пирувата до лактата c параллельным окислением NADH до NAD+. Наш организм прекрасен и старается оптимизировать процессы. В качестве примера приведу цикл Кори:

Мышцы во время интенсивных нагрузок сталкиваются с описанной выше проблемой восстановления NAD+, и усиленно восстанавливают NAD+ с помощью лактата.

И есть печень. Основной источник энергии которой – α-кето-кислоты. Также реакцию фосфорилирования глюкозы (первый этап гликолиза) в печени катализирует глюкокиназа, менее аффинитивный глюкозе изомер гексокиназы. Забегая вперед отмечу, что мембранный пассивный транспорт глюкозы (GLUT2) гепатоцитов забирает глюкозу только при большой ее концентрации и помощи инсулина.

Лактат из сердечно-сосудистой системы утилизирует печень, при помощи глюконеогенеза восстанавливая ее до глюкозы и возвращая глюкозу в кровь. Эта утилизация лактата и называется циклом Кори.

Проблема лактата в концентрации водорода. Концентрация водорода, как помните, определяет pH. Чем больше водорода – тем ниже и кислотнее pH, чем меньше водорода – тем выше и щелочней pH. В принципе кислотность – это способность быть донором/акцептором водорода, то есть кислотой/основанием.

Проблема в свою очередь pH – это влияние на конформацию и функцию белков.

«Неубранный» клеточный мисфолдинг – это большая проблема в большинстве нейрологических и метаболических заболеваний.

Цикл Кори снижает проблем лактата и лактоацидоза, но не полностью.

Гликизирование белков

Опять немного забегая вперед, мембранный транспорт глюкозы во всех клетках пассивный. Это значит, что глюкоза может попадать в клетки только когда концентрация глюкозы снаружи больше, чем внутри.

Гликизирование – это ковалентное соединение молекул сахаров с белками и жирами. Важным является то, что это соединение не катализируют ферменты. Присоединение сахаров к белкам зависит от концентрации сахаров и белка. Некоторые белки могут оптимально функционировать только после гликизирования в аппарате Гольджи клеток.

Но в тоже время «свободное» гликизирование (не в аппарате Гольджи, где это строго контролируется и проводится в четкой последовательности) ряда белков приведет к нарушению их функции.

Не зря гликизированный гемоглобин HbA1c один из установившихся признаков диабета, показывающий количество гемоглобина, прореагировавшего с глюкозой за последние примерно 4 месяца (срок жизни эритроцитов).

Вывод можно сделать простой: избыток глюкозы приводит к нарушению функции белков за счет повышенного гликизирования оных.

Глюкоза, NADH и дыхательная цепь переноса электронов

Как помните, цепочка окислительно-восстановительных реакций в дыхательной цепи может начаться в комплексе I (NADH) или в комплексе II (FADH2). Тему я ранее освещал в серию из 3 постов: 1, 2, 3.

NADH. Примерно 2,5 АТФ; Комплекс I (выкачка протонов). Суперкомплексы из I-III-IV.

FADH2. Примерно 1,5 АТФ; Комплекс II (нет выкачки протонов). Комплекс II не образует суперкомплексов.

  • Глюкоза: NADH/FADH2 – 5:1
  • Жирные кислоты: NADH/FADH2 – 2:1 (на примере пальмитата);
  • Β-гидроксибутират (BOHB): 8:3 (2,66 : 1)
  • Ацетоацетат: 7:3 (2:33 : 1)

В соотношениях NADH/FADH2 для кетонов и жиров есть пара «если» в цикле Кребса, но в целом картина ясна.

С жирами/кетонами есть 2 противоречащих тенденции:

  • Они содержат больше свободной энергии (G), чем углеводы;
  • Они расходуются более «медленно» при помощи менее энергоёмкого переносчика электрона и через комплекс, который не выкачивает протоны (меньше вклад в создание АТФ).

Хотя не такое оно и противоречивое. Жиры – топливо, которое мы запасаем в «сытое» время, чтобы в «голодное» могли им пользоваться. Поэтому логично, что жиры содержат больше свободной энергии (G) и при этом «сгорают» в дыхательной цепи с меньшим «сиянием».

Для переноса электронов с I и II комплекса нужен CoQ (коэнзим Q) в окисленной форме. Его нужно восстановить и отправить с электроном на комплекс III.

Чтобы не углубляться в дебри, которые мы разбирали в трех статьях:

  • Стимуляция in vitro комплекса I создает Х количество реактивных видов кислорода;
  • Стимуляция in vitro комплекса II создает 6Х реактивных видов кислорода;
    1. CoQ находится в восстановленном состоянии;
    2. Что создает обратный поток электронов (Reverse Electron transport) и поток супероксидов в комплекс I;
    3. С последующей обратимой деградацией цистеиновых белков комплекса I;
    4. То есть жиры не только горят «менее ярко» и «дольше», но и не подавляют метаболизм через более быстрый и энергоёмкий комплекс I / NADH;
  • Стимуляция in vitro комплексов I и II создаёт 20Х реактивных видов кислорода.

Я не хочу очень много останавливаться на реактивных видах кислорода (ROS), но с ними по доброй традиции разницу яда и лекарства определяет доза, примеры:

  • Кето после гипергликемии снизит количество ROS;
  • Повышение ROS на кето сигнализирует POMC нейронам гипоталамуса о чувстве сытости;
  • Небольшое повышение ROS на кето после умеренной углеводной диеты имеет горметический эффект и запускает ряд восстановительных адаптаций в организме
  • Многое другое.

Вывод: гипергликемия опасна огромным количество реактивных видов кислорода и вредом митохондриям.

Коротко и простыми словами: обжорство без меры вредно и может поуничтожать вам митохондрии; сладким проще этого добиться, чем жирным, сладким+жирным еще проще (особенно хорошо для этих целей сладкое дополняют ненасыщенные жиры).

Мембранный транспорт глюкозы

Глюкоза в клетки попадает в основном пассивно через специальные транспортеры (GLUT). Пассивный транспорт означает, что глюкоза может попадать из большей концентрации в меньшую.

Разновидность GLUT определяется как правило функцией клетки. Давайте вспомните хотя бы несколько разновидностей GLUT (ниже картина сознательно неполная для нагладяности).

Свойство GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4
Орган Эритроциты Печень Нейроны Миоциты, адипоциты
Потребность в глюкозе Постоянная, низкая Вариабельная, низкая Постоянная,
высокая?
Вариабельная,
высокая
Аффинитивность глюкозе Средняя Низкая Высокая Зависит от инсулина
Дополнительные комментарии У эритроцитов нет митохондрий. Они полагаются только на гликолиз для синтеза АТФ Печень потребляет в основном α-кето-кислоты.

Глюкоза туда попадает лишь при высокой концентрации и не без помощи инсулина.

Для попадания в нейроны глюкоза проходит через GLUT1 в ГЭБ и GLUT3 в самих нейронах. GLUT4 “утоплены” в клетке. В присутствии инсулина GLUT4 сдвигаются вверх мембаны и начинают «пропускать» глюкозу в клетки.

 

В итоге мы получаем, что нейроны обладают транспорными белками глюкозы, очень к ней чувствительными.

Эритроциты живут примерно 120 дней, для попадания в миоциты и адипоциты глюкозе нужен инсулин, в печень глюкоза попадает только при высокой концентрации (и у печени есть еще ряд особенностей метаболизма глюкозы (вроде глюкокиназы вместо гексокиназы). У нейронов подобно защиты от глюкозы нет.

Только из анализа GLUT можно сделать два вывода:

  • Что глюкоза для мозга очень важна, поэтому мозг так «чуток» к ней;
  • Что нейроны крайне подвержены вреду гипергликемии, хотя должны жить вечно.

Для подкрепления 2-го тезиса напомню, что гексокиназа очень быстро фосфорилирует глюкозу при попадании последней клетку. Поэтому как правило снаружи глюкозы всегда больше, чем внутри клетки, что необходимо для пассивного транспорта глюкозы в цитозоль.

GLUT1 в гемато-энцефалическом барьере могут пропускать 100 грамм глюкозы в минуту. GLUT3 в нейронах более аффинитивны глюкозе, и их транспортная «вместимость» еще больше.

Неоспоримая важность глюкозы для мозга приводит нас к следующей подтеме.

Нейроны и глюкоза

Нейроны должны «жить» вечно и исправно передавать электрические сигналы. Нейрогенез на месте «погибшего» нейрона не заменяет «старичка» и его участие в гомологических связях. Смерть нейронов – плохо.

Теперь возьмём предыдущие доводы о вреде гипергликемии (лактоацидоз, псевдогипоксия, вредный избыток ROS) + помножим это на высокоаффинитивный глюкозе GLUT3 и отсутствие значимой фильтации количества поступающей глюкозы на уровне ГЭБ и элементов гликолиза, то возникает вопрос: как нейроны могут защититься от потенциально смертельной гипергликемии?

Ответ: никак.

И есть еще одна особенность нейронов, продиктованная их функцией: они не запасают гликоген. Отчасти это свойство постоянно «работающих» клеток. Допустим, запас гликогена постоянно сокращающихся кардиомиоцитов значительно ниже других миоцитов. И постоянно работающее сердце 80% энергетических потребностей закрывает бета-оксидацией жиров. Другая функциональная особенность – постоянная потребность в энергии и строительных белках. Активность мышц вариабельна, поэтому они запасают гликоген на случай повышения активности.

Давайте вспомним на что может быть расходована глюкоза и переложим это на нейроны:

  • гликоген (нейроны не запасают);
  • пируват (цикл Кребса, синтез углеродных «строительных блоков);
  • пентозо-фостафный путь (синтез нуклеиновых кислот и восстановителя NADPH);

В данном случае мы знаем, что у нейронов подавлена фосфоглюкокиназа, один из ферментов, необходимых для гликолиза [1]. Этот фермент катализирует необратимую (с гидролизом АТФ) реакцию фосфорилирования фруктозы-6-фосфата до фруктозы-1,6-бифосфата. Образование фруктозы-1,6-бифосфата – это committed step на метаболической развилке между пируватом и пентозо-фосфатным путём.

Получаем, что нейроны функционально блокируют образование пирувата из глюкозы, а вместо этого пускают глюкозу через пентозо-фосфатный путь на пуриновый метаболизм и нахождение в восстановленном состоянии.

Это логично сочетается с функцией «вечной» жизни: нуклеиновые кислоты для ремонта и поддержки ДНК и синтеза белков; NADPH, чтобы находится в более восстановленном энергетическом состоянии.

Однако возникает вопрос: Откуда энергия, если глюкоза уходит в основном не на энергию, а на PPP?

Может сложиться верное впечатление, что с «сахарным» вопросом нейронам не справиться без посторонней помощи. И она имеется. У нейронов есть «клетки-няньки» астроциты, которые вполне возобновимы и могут хранить незначительные запасы гликогена.

Лактатный шатл астроцитов и глюкоза

Глюкоза

Лактатный шаттл астроцитов – гипотеза, медленно набирающая обороты в научном мире. Суть ее состоит в том, что глюкоза перерабатывается в астоцитах до лактата, астроциты впоследствии в формате cell-to-cell передают лактат нейронам. Это не отменяет того факта, что нейроны могут сами использовать глюкозу. Лактат, напомню, это восстановленный пируват. Он окисляется до пирувата с образованием NADH.

Возвращаясь к транспортным мембранным белкам заметим, что у астроцитов доминирует GLUT1, менее аффинитивный глюкозе, чем GLUT3. В целом это так. Однако, например, омега-3 ненасыщенные жиры усиливают экспрессию GLUT1 белков (потребление глюкозы астроцитами в данном случае).

Еще один «удар» по GLUT3 наносит глутамат. Нейротрансмиттер, связанный с процессами возбуждения нервной системы. Возбуждение – повышение активности – повышенная энергопотребность. Но глутамат-опосредованное возбуждение снижает аффинитивность глюкозе GLUT3 (нейроны) и повышает аффинитивность глюкозе GLUT1 (астроциты).

Вот некоторые доводы в пользу лактатной гипотезы:

  • Гипотеза позволяет решить текущие противоречия в метаболизме глюкозы нейронами (откуда энергия, если глюкоза на нуклеиновые кислоты и восстановленное состояние);
  • In vivo уже сумели продемонстрировать cell-to-cell лактатный шатл;
  • Изомер лактат дегидогеназы (LDH-5), который способствует восстановлению пирувата до лактата доминирует в астроцитах, а в нейронах доминирует изомер фермента (LDH-1), который связан в большей степени с утилизацией лактата;
  • В плане транспорта лактата у астроцитов активны клеточные белки MCT1/MCT4, с низкой аффинитивностью лактату, но которые могут его транспортировать наружу; у нейронов более выражен изомер MCT2, более аффинитивный лактату и связанный забором его в клетку;
  • Противоположные данные (что у астроцитов более аффинитивные лактату клеточные белки) были In vitro и в нефизиологических условиях (температура 20 и 25 градусов), что все вместе могло изменить форму и функцию белков.
  • Гипотеза выдерживает особенности работы GLUT1 и GLUT3 в виду внешних факторов и специфики связки астроциты/нейроны

Выводы:

  • Глюкоза потребляет глюкозу в основном для синтеза нуклеиновых кислоты и нахождения в восстановленном состоянии;
  • Гипотеза лактатного шатла астроцитов логично дополняет наши проблемы в понимании метаболизма глюкозы нейронами

Остающийся вопрос: как это всё противостоит гипергликемии?

Ответ прежний: никак; лактатный шатл лишь позволяет объяснить некоторые противоречия в метаболизме глюкозы.

Глюкоза же после анализа ее метаболизма нейронами приобретает еще большее значение. От нее зависит структурная целостность ДНК нейронов. И в меньшей степени энергопотребление.

По всем анализируемым выше признакам мозг адаптировался чувствовать минимальные значения глюкозы, а организм научился ее синтезировать в ходе глюконеогенеза.

Глюкоза vs Жир

Пора сравнить жиры (кетоны) и глюкозу как источник энергии для мозга. Гемато-энцефалический барьер не пропускает длинноцепочные жировые кислоты, поэтому организм использует кетоны, которые он синтезирует из ацетил-коА при недостатке глюкозы и избытке ацетил-коА. Чего мы добиваемся голоданием или кето-диетой.

Переменная Глюкоза Жир/кетоны
Реактивные виды кислорода Мало при умеренном потреблении;

Много (потенциальный вред митохондриям) при гипергликемии

Умеренно (вызывает адаптационные изменения)
Способность быстро генерировать АТФ Да,
NADH-ориентированный метаболизм через 1й комплекс (2,5 АТФ, выкачка протонов);Пиковая возможность генерировать энергию упираться в доступность NAD+. И скорость получения последнего при помощи восстановления пирувата до лактата.
Нет,

Есть предел «пиковой бета-оксидации»

Сбалансированный метаболизм NADH/FADH2 1:2, 1:3 (FADH2 дает 1,5 АТФ и не выкачивает протоны)

Транспорт в клетки Пассивные мембранные транспортеры (GLUT) со специфичной тканям чувствительностью глюкозе;

Ряд GLUT-комплексов требуют присутствия инсулина (например, GLUT4 в мышцах и адипоцитах)

VLDL;

Кетоны для мозга (VLDL не может пересекать ГЭБ)

Способы утилизации Пируват (белки, цикл Кребса итд);

Гликоген;

Пентозо-фосфатный путь (пуриновый метаболизм, NADPH итд)

Ацетил Ко-А (только на энергию в цикле Кребса)

Синтез жиров и гормонов

Последствия переедания Лактоацидоз;

Псевдогипоксия;

Гликизирование белков

Кетоны большом количестве также снижают pH крови (как при диабетическом кетоацидозе), но даже при продолжительном голодании таких показаний сложно добиться.

 

Вывод до банальности очевиден, глюкоза – более универсальная молекула. Это и топливо, и строительные блоки для белков и нуклеиновых кислот. Кетоны/жиры – резервное топливо для периода голодания (что мы и имитируем кето).

Выводы о глюкозе

  • У глюкозы есть 3 принципиальных пути утилизации:
    • Гликоген (для мозга неактуально);
    • Пируват (цикл Кребс, строительный блок для белков, жиров);
    • Пентозо-фостатный путь (синтез нуклеиновых кислот, нахождение в восстановленном состоянии)
  • Глюкоза дает больше АТФ в секунду времени, но переедание глюкозой связано с как минимум тремя потенциально опасными моментами:
    • Лактоацидозом (вследствии необходимости восстанавливать NAD+ при помощи лактата);
    • Гликизированием (и нарушением функции белков);
    • Патологическим количеством ROS при объедании;
  • Нейроны адаптировались чувствовать малые количества глюкозы и с гипергликемией им самим не справиться;
  • Нейроны не синтезируют гликоген и у них отчасти подавлен синтез пирувата, он используют глюкозу в основном для поддержания целостности ДНК и нахождения в восстановленном состоянии (PPP);
  • Лактатный шатл астроцитов снабжает нейроны лактатом (легко окисляемым до пирувата с выделением NADH); лактатный шатл не защищает нейроны от гипергликемии;
  • Жиры – более энергоёмкая форма топлива, но из Ацетил-коА невозможно получить строительные блоки для синтеза белков. В жирах больше потенциальной и получаемой энергии, но в минуту времени жиры могут сгенерировать меньше энергии, чем глюкоза.
  • От гипергликемии нас может защитить только нас же мозг, у которого для этого есть всё необходимое.

Источники:

  1. Brain glucose transporters
  2. Sugar for the brain: the role of glucose in physiological and pathological brain function
  3. Pyruvate oxidation
  4. Cell Respiration Part 2: Aerobic Respiration (Transition Reaction & Kreb’s Citric Acid Cycle)
  5. Lactate in the brain: an update on its relevance to brain energy, neurons, glia and panic disorder
  6. Brain lactate metabolism: the discoveries and the controversies
  7. Is L-lactate a novel signaling molecule in the brain?
  8. Comparison of lactate and glucose metabolism in cultured neocortical neurons and astrocytes using 13C-NMR spectroscopy
  9. Glucose transporters in the 21st Century
  10. Glucose transporters: physiological and pathological roles
  11. Glucose transporters: structure, function and consequences of deficiency
  12. Glucose transporter proteins (GLUT) in human endometrium: expression, regulation, and function throughout the menstrual cycle and in early pregnancy
  13. Brain glucose transporters
  14. Cell–cell and intracellular lactate shuttles
  15. Lactate shuttle – between but not within cells?
  16. The in vivo neuron-to-astrocyte lactate shuttle in human brain
Поделиться:

Обходные реакции и долголетие

Обходные реакции (bypass reactions) – это способ «создать» необходимую молекулу, которая «исчезает» в ходе необратимой реакции.

Самый очевидный пример bypass реакций – это глюконеогенез. Организм может создать глюкозу из аминокислот и триглицеридов, если в ней есть необходимость. Хочется рассмотреть побочную сторону подобных обходных реакций.

Для начала вспомним, что все реакции в теории обратимые. На практике же ряд реакций в организме необратимые. Обратная реакция будет термодинамически невыгодна, нет фермента, катализирующего обратную реакцию итд. Но есть обходные реакции. Это и рассмотрим.

Oxidation of Pyruvate and the Citric Acid Cycle

обратимые реакции

Известная метаболическая реакция. Катализация синтеза ацетил-коА. Ацетил-коА – важная для метаболизма энергическая молекула. Она запускает цикл Кребса. Это универсальный внутриклеточный энергетический посредник между субстратами (белки/жиры/углеводы) и энергией в химической форме (АТФ, ГТФ, NADH, FADH2). Как только нутриент был окислен до ацетил-кофермента А – назад пути нет. Углеродные основы этой молекулы могут быть использованы для получения энергии (цикл Кребса) или для запасания энергии (синтеза жиров). Но ни белки, ни углеводы уже не могут быть синтезированы из Ацетил-коА.

Пируват – конечный продукт гликолиза. Одно из звеньев глюконеогенеза. Источник энергии путем ферментации (до лактата). Источник углеродных основ для синтеза аминокислот. Пируват неплохо бы уметь восстанавливать. Но окисление пирувата до ацетил-коА – необратимая реакция.

Обратимые реакции позволяют восстанавливать нужные строительные блоки

Пример. Обратите внимания на АТФ/ГТФ.

H+ + PEP + ADP >> Pyruvate + ATP; + 1 АТФ

А теперь мы хотим восстановить PEP из пирувата. Для этого есть обходные реакции из 2 штук

  1. Pyruvate + HCO3 + ATP >> Oxaloacetate + ADP + Pi; — 1 АТФ
  2. Oxaloacetate + GTP >> PEP + GDP + CO2 + Pi; — 1 ГТФ

Чистая реакция двух последних:

Pyruvate + ATP + GTP >> PEP + ADP + GDP + Pi (- 1 АТФ; -1 ГТФ)

И сравним еще раз с изначальной:

H+ + PEP + ADP >> Pyruvate + ATP; (+ 1 АТФ).

Для восстановления PEP мы потратили больше энергии, чем извлекли из молекулы изначально.

Тоже самое с глюконеогенезом. На синтез глюкозы мы тратим больше энергии, чем извлекаем из нее. Это энергонеэффективный процесс, который использует организм, когда ему необходим тот или иной отсутствующий «строительно-углеродный блок».

Если при этом у нас не будет энергии, то все строительные блоки будут уходить на Ацетил-КоА, из которого аминокислот и глюкозы нам уже не синтезировать.

Это перекликается с теорией триажа Брюса Эймса. При неадекватном потреблении нутриентов вы лишаете организм строительных блоков. И при их общем недостатке организм будет синтезировать только жизненно важные.

Вывод:

какую диету вы бы не выбрали – следите за адекватным количеством нутриентов, витаминов и минералов в этой диете;
не надо надеяться на «внутренние ресурсы» своего организма; при недостатке нутриентов организм будет закрывать первоочередные потребности, не делая вас здоровее в долгосрочной перспективе.

P.S. Может ли быть так, что сильное падение глюкозы (3-3,5) на кето – следствие неоптимальной функции митохондрий (окислительного фосфорилирования). Глюконеогенез – АТФ-зависимый процесс. Он заметно подавляется при недостаточной дыхательной функции митохондрий.

Поделиться:

мтДНК, эволюция и сезонные циклы

мтДНК – это ДНК митохондрий, которое у нас есть в дополнении к нашей основной ДНК клетки. Наследование мтДНК от матери открыл Даг Уоллес (Doug Wallace). Исследователь, обязательный к чтению для всех, интересующихся митохондиями и метаболическими процессами в целом.

Написанное ниже – осмысление и упрощение его статьи Why Do We Still Have a Maternally Inherited Mitochondrial DNA? Insights from Evolutionary Medicine. Я позволю себе сделать акценты на том, что интересует лично меня.

Темы для обсуждения в рамках заметки:

  • Почему у митохондрий существует отдельное ДНК?
  • Почему мтДНК наследуется по материнской линии?
  • Что на примере могут означать различие гаплогрупп мтДНК?
  • Традиционная кето-рубрика, может ли это что-то значить для кето?

мтДНК, причины существования

Митохондрии в наших клетках – это продукт симбиоза паразитической α-протоцианобактерии и клетки. Получившийся симбиоз стал основой для всей многоклеточной жизни. И из этого единичного симбиоза возникла вся существующая многоклеточная жизнь. Вероятно, это было так хорошо и так успешно, что не оставило конкурентам и шанса.

Появление хлоропласт – такой же процесс, но произошедший примерно на 50 млн раньше, чем у наших предков. Растения упомянул не случайно. Как видно по рисунку из статьи Уоллеса, весь метаболизм живых организмов построен вокруг конвертации солнечной энергии в удобный для нас эквивалент. И изучение фотосинтеза может быть серьезным фундаментом для метаболических исследований человека.

Большую часть своей ДНК новообразованная митохондрия передала в ядро. Но 37 генов остались в мтДНК. Почему? Логично предположить, что этого не случилось бы без веской причины.

мтДНК

Гены мтДНК кодируют белки дыхательной цепи переноса электронов и ряд ферментов матрикса митохондрий. Белок для этого синтеза импортируется из цитозоли.

Белки дыхательной цепи выполняют важную функцию – они синтезируют АТФ. Комплексы I, III, IV, выкачивают протоны в межмембранное пространство, создавая тем самым Н+ градиент. И уже созданный градиент обеспечивает вращение V-димеров АТФ-синтазы как финальный этап синтеза АТФ.

При наличии некоей константы оптимальных вариаций белков для синтеза АТФ, организм бы перенес функцию мтДНК в ядерную ДНК. Очевидно, что была огромная эволюционная необходимость, чтобы этого (за исключением ДНК-кодирования комплекса V у пары видов) не случалось.

Из этого мы получаем вывод: мтДНК существует для того, чтобы процессы внутри матрикса митохондрий (а это не только синтез АТФ) оперативно адаптировались к изменениям внешней среды. Менее защищенная, более подверженная воздействию из вне и как следствие более изменчивая мтДНК. Митохондрии – сенсор внешней среды, которые регулирует наши энергетические процессы в соответствии с воздействием окружающего мира.

Наследование мтДНК по материнской линии

Даг Уоллес открыл со своей командой интересный факт – ДНК митохондрий, вне редчайший патологических случаев, наследуется строго по материнской линии.

У сперматозоидов мтДНК в 200 раз меньше, чем у ооцитов (яйцеклеток). Белки дыхательной цепи сперматозоидов отличаются от аналогичных белков ооцитов. Поэтому иммунная система яйцеклетки уничтожает мужскую мтДНК в течение 24 часов после оплодотворения.

Это обратная сторона изменчивости мтДНК, которая мутирует в 20 раз быстрее ДНК в ядре клетки. Чрезмерный мутагенез может неожиданной мутацией поставить крест на всей популяции. Чтобы уменьшить подобную вероятность необходимо мтДНК немного ограничить в скорости мутаций. Природа организовала это блестящего – наследование от 1 родителя. Я на всякий случай напомню, что преимущество двуполой системы перед однополой как раз в повышенной изменчивости (читайте адаптации к среде) первого варианта.

С медицинской точки зрения имеет смысл исследовать (и исследуются) патологичные мутации митохондриальной ДНК.

Практический пример роли изменчивости мтДНК на гаплогруппах

Речь идет, конечно же, о гаплогруппах мтДНК, а не Y хромосомы. Гаплогруппы – определенные последовательности белков митохондриальной ДНК. Они распространены географически, что еще раз подтверждает выводы из сути наличия мтДНК.

Интересно, что генетическое разнообразие людей в Африке выше, чем во всем остальном мире. Вся не-Африка произошла от африканской гаплогруппы L3.

Давайте для конкретного примера вернемся к сперматозоидам. Подвижность их жгутиков обеспечивается в основном АТФ. И эффективность синтеза АТФ будет для фертильности критичной в данном случае. У экваториальных негров подвижность спермы выше, чем у северян.

Огромное значение для синтеза АТФ играет расстояние между белковыми комплексами. Ник Лэйн в одной из своих книг демонстрировал, что разница 1 Ангстрем может снизить эффективность передачи электронов в 10 раз!

Ближе (в теплых климатах) белки дыхательной цепи – лучше синтез АТФ, выше фертильность. В этом помогает и вода, которая при нагревании сжимается, а при охлаждении расширяется. Именно это объясняет курортные беременности. На летнем солнце улучается синтез АТФ и как следствие подвижность сперматозоидов.

Чем дальше белки дыхательной цепи, тем проще разобщать окислительное фосфорилирование. В таком случае потенциал Н+ градиента расходуется не на синтез АТФ, а на генерацию тепла в рамках термогенеза. Напомню, что во время моржевания мы активируем цепочку: стресс холода – бета-адренорецепторы – жировая капля митохондрий – термогенин – разобщение OxPHOS – сжигаение жира для генерации тепла.

В данном случае наши митохондрии реагируют на количество солнца/климат и либо усиливается фертильность, либо человек лучше адаптируется к выживанию к холоду. Это лишь единичный пример функции мтДНК на практическом примере.

мтДНК, растения и сезонные циклы

Вот мы и добрались до кето. Я не зря последовательно упоминал солнце. Напомню, что глюкоза – продукт химической фиксации растениями солнечной энергии. И когда вокруг нас летом много солнца – вокруг нас много глюкозы. А зимой глюкозы нет, нутриентов вокруг меньше, для организма логичнее сжигание жиров/кетонов и для согрева, и в рамках кетоза.

Главный смысл личной моей кето-диеты – имитация сезонных циклов избытка/недостатка глюкозы в окружающей среде. В современном мире недостатка глюкозы нет. Мы заставляем наши митохондрии противоречить тем сигналам, которые они получали бы из окружающей среды.

Сезонность моей кето-диеты – ночь длиннее дня – кето, день длиннее ночи – обычное питание. Серая зона межсезонья остается на мой выбор. Пока это октябрь-март кетогенной диеты. Я всего лишь стараюсь не мешать тем механизмам сезонной адаптации, которые уже заложены в мои митохондриальные гены.

Выводы:

  • мтДНК и митохондрии в целом обеспечивает метаболическую адаптацию к изменениям во внешней среде и являются сенсором, который реагирует метаболической адаптацией на изменения во внешней среде;
  • мтДНК передается по материнской линии, чтобы снизить вероятность патологических мутаций у этой изменчивой структуры;
  • Пример региональной адаптации – расстояние между белками ЭТЦ, у южан упор на фертильность, у северян – на термогенез и выживание на холоде;
  • Кето-диета используется мной для имитации естественных циклов избытка глюкозы и недостатка глюкозы. Все это очень логично завязывается на продолжительность дня.
Поделиться:

Дейтерий, вода и кето-диета

Дейтерий – стабильный изотоп водорода. Водород состоит из 1 протона и 1 электрона, дейтерий же состоит из 1 протона, 1 нейтрона и 1 электрона. Он иногда образуется при взаимодействии двух атомов водорода.

Физические свойства дейтерия и воды с содержанием дейтерия (HDO, D2O) будут несколько отличаться.

Дейтерий обладает большей массой и иным спином, чем традиционный водород, поэтому вода, где вместо водорода у нас дейтерий связан с кислородом, будет отличаться по своим физических характеристикам.

За счёт иных физических параметров дейтерий будет воздействовать на метаболизм всего организма. Обычно это объясняется такими феноменами как кинетический изотопный эффект и химический изотопный эффект.

В частности, дейтерий образовывает более сильные гидрофобные связи, чем водород. Что прекрасно известно в фармацевтической промышленности, где дейтерий используют, например, для увеличения продолжительности действия лекарства (пример – мнн deutetrabenazine).

Дейтерий и продолжительность жизни

На скриншоте наш экс-соотечественник Роман Зубарев на примере кишечной палочки демонстрирует как дейтерий влияет на скорость роста организма.

Концентрация дейтерия в клеточной воде примерно 155 частиц на миллион (ppm) [частиц водорода].

Из его выступления можем сделать вывод, что у живой клетки есть некое оптимальное окно концентрации дейтерия. И при повышении концентрации дейтерия происходит скачек роста. Применительно к нам это означает более быструю смерть (хотя бы только за счет того, что теломеры могут делиться лишь конечное число раз, то есть наша ДНК не может реплицироваться вечно) и метаболические проблемы (вплоть до рака).

Основа всей выработки энергии: вращение АТФ-синтазы за счет H+ градиента. Более тяжелый D+ будет замедлять вращение АТФ-синтазы, соответственно снижая выработку АТФ. Снижение дыхательной функции митохондрий (то есть снижение выработки АТФ в процессе окислительного фосфорилирования) приводит нас прямиком к теме рака как метаболической болезни.

Дейтерий и метаболизм

Чтобы не растекаться мыслью по древу:

  • Дейтерий за счет иных физических свойств оказывает иной физический и химический эффект в том числе на ДНК и NADPH (мощный клеточный восстановитель, redox);
  • Соотношение D/H влияет химический связи и такие эффекты как протонный туннелинг, что в итоге имеет ряд последствий, начиная с немного отличных свойств D2O воды, заканчивая воздействием на структуру и функции сигнальных белков, отвечающих за рост;
  • Снижение концентрации дейтерия – замедление роста, повышение – ускорения роста;

Дейтерий, цикл Кребса, пентозо-фостатный пусть и кето-диета

дейтерий

Примечательно, что жировые кислоты содержат меньшее количество дейтерия [8, ссылки 42-44 в 2].

Цифра – цифра на картинке в красном блоке

  1. Очищение от дейтерия происходит за счет оксидации жировых кислот [с пониженным содержанием дейтерия]. Этот же эффект достигается при активации комплекса 2 митохондрий (голодание, кето).
  2. Повторное использование «легкой воды» происходит в цикле Кребса во время формирования цитрата, изоцитрата, малата;
  3. За счет изменения гидрофобных/гидрофильных взаимодействий дейтерий влияет на стабильность ДНК;
  4. Глюконеогенез также приводит к образованию углеродных соединений с пониженной концентрацией дейтерия;
  5. Когда клетка демонстрирует эффект Варбурга ([пре]раковая клетка, подавленное дыхание, которое компенсируется ферментацией), она теряет возможность самостоятельно «очищать» свою воду от дейтерия. Последствием может быть урон ДНК, например. Стратегий снижения концентрации дейтерия становится при подавленной бета-оксидации питье воды с низким содержанием дейтерия (в исследованиях 40-60 ppm).

Выводы:

  • Дейтерий, тяжелая вода и их влияние на метаболизм – интереснейшая и глубокая тема, которую я лишь немного поскреб; тема на стыке физики, химии и биологии, что усложняет ее понимание и потенциальную «популярность» в современной крайне специализированной науке;
  • Дейтерий в повышенной концентрации означает для нас более быстрое старение;
  • Жиры – источник пищи с пониженной концентрацией дейтерия;
  • Организм «очищает» воду матрикса митохондрий во время бета-оксидации, некоторых шагов цикла Кребса и глюконеогенеза.
  • В раковой клетке подобное очищение подавлено, а повышенная концентраций дейтерия будет способствовать росту злокачественной опухоли. Пить воду с низкой концентраций дейтерия (40-60 ppm) – альтернативная и дополнительная метаболическая терапия.

Источники:

  1. Impact of kinetic isotope effects in isotopic studies of metabolic systems
  2. Submolecular regulation of cell transformation by deuterium depleting water exchange reactions in the tricarboxylic acid substrate cycle
  3. Dipole moment of water from Stark measurements of H2O, HDO, and D2O
  4. Cancer, Ketogenic Diet, Deuterium Depletion & Metabolic Tracing – Dr. Laszlo G. Boros (видео)
  5. Deuterium Depletion Conference 2015. presentations (видео)
  6. Isotopic Resonance Hypothesis: Experimental Verification by Escherichia coli Growth Measurements
  7. H/D isotope effects in hydrogen bonded systems
  8. Natural deuterium distribution in fatty acids isolated from peanut seed oil: a site-specific study by quantitative 2H NMR spectroscopy
Поделиться: