Дейтерий, вода и кето-диета

Дейтерий – стабильный изотоп водорода. Водород состоит из 1 протона и 1 электрона, дейтерий же состоит из 1 протона, 1 нейтрона и 1 электрона. Он иногда образуется при взаимодействии двух атомов водорода.

Физические свойства дейтерия и воды с содержанием дейтерия (HDO, D2O) будут несколько отличаться.

Дейтерий обладает большей массой и иным спином, чем традиционный водород, поэтому вода, где вместо водорода у нас дейтерий связан с кислородом, будет отличаться по своим физических характеристикам.

За счёт иных физических параметров дейтерий будет воздействовать на метаболизм всего организма. Обычно это объясняется такими феноменами как кинетический изотопный эффект и химический изотопный эффект.

В частности, дейтерий образовывает более сильные гидрофобные связи, чем водород. Что прекрасно известно в фармацевтической промышленности, где дейтерий используют, например, для увеличения продолжительности действия лекарства (пример – мнн deutetrabenazine).

Дейтерий и продолжительность жизни

На скриншоте наш экс-соотечественник Роман Зубарев на примере кишечной палочки демонстрирует как дейтерий влияет на скорость роста организма.

Концентрация дейтерия в клеточной воде примерно 155 частиц на миллион (ppm) [частиц водорода].

Из его выступления можем сделать вывод, что у живой клетки есть некое оптимальное окно концентрации дейтерия. И при повышении концентрации дейтерия происходит скачек роста. Применительно к нам это означает более быструю смерть (хотя бы только за счет того, что теломеры могут делиться лишь конечное число раз, то есть наша ДНК не может реплицироваться вечно) и метаболические проблемы (вплоть до рака).

Основа всей выработки энергии: вращение АТФ-синтазы за счет H+ градиента. Более тяжелый D+ будет замедлять вращение АТФ-синтазы, соответственно снижая выработку АТФ. Снижение дыхательной функции митохондрий (то есть снижение выработки АТФ в процессе окислительного фосфорилирования) приводит нас прямиком к теме рака как метаболической болезни.

Дейтерий и метаболизм

Чтобы не растекаться мыслью по древу:

  • Дейтерий за счет иных физических свойств оказывает иной физический и химический эффект в том числе на ДНК и NADPH (мощный клеточный восстановитель, redox);
  • Соотношение D/H влияет химический связи и такие эффекты как протонный туннелинг, что в итоге имеет ряд последствий, начиная с немного отличных свойств D2O воды, заканчивая воздействием на структуру и функции сигнальных белков, отвечающих за рост;
  • Снижение концентрации дейтерия – замедление роста, повышение – ускорения роста;

Дейтерий, цикл Кребса, пентозо-фостатный пусть и кето-диета

дейтерий

Примечательно, что жировые кислоты содержат меньшее количество дейтерия [8, ссылки 42-44 в 2].

Цифра – цифра на картинке в красном блоке

  1. Очищение от дейтерия происходит за счет оксидации жировых кислот [с пониженным содержанием дейтерия]. Этот же эффект достигается при активации комплекса 2 митохондрий (голодание, кето).
  2. Повторное использование «легкой воды» происходит в цикле Кребса во время формирования цитрата, изоцитрата, малата;
  3. За счет изменения гидрофобных/гидрофильных взаимодействий дейтерий влияет на стабильность ДНК;
  4. Глюконеогенез также приводит к образованию углеродных соединений с пониженной концентрацией дейтерия;
  5. Когда клетка демонстрирует эффект Варбурга ([пре]раковая клетка, подавленное дыхание, которое компенсируется ферментацией), она теряет возможность самостоятельно «очищать» свою воду от дейтерия. Последствием может быть урон ДНК, например. Стратегий снижения концентрации дейтерия становится при подавленной бета-оксидации питье воды с низким содержанием дейтерия (в исследованиях 40-60 ppm).

Выводы:

  • Дейтерий, тяжелая вода и их влияние на метаболизм – интереснейшая и глубокая тема, которую я лишь немного поскреб; тема на стыке физики, химии и биологии, что усложняет ее понимание и потенциальную «популярность» в современной крайне специализированной науке;
  • Дейтерий в повышенной концентрации означает для нас более быстрое старение;
  • Жиры – источник пищи с пониженной концентрацией дейтерия;
  • Организм «очищает» воду матрикса митохондрий во время бета-оксидации, некоторых шагов цикла Кребса и глюконеогенеза.
  • В раковой клетке подобное очищение подавлено, а повышенная концентраций дейтерия будет способствовать росту злокачественной опухоли. Пить воду с низкой концентраций дейтерия (40-60 ppm) – альтернативная и дополнительная метаболическая терапия.

Источники:

  1. Impact of kinetic isotope effects in isotopic studies of metabolic systems
  2. Submolecular regulation of cell transformation by deuterium depleting water exchange reactions in the tricarboxylic acid substrate cycle
  3. Dipole moment of water from Stark measurements of H2O, HDO, and D2O
  4. Cancer, Ketogenic Diet, Deuterium Depletion & Metabolic Tracing – Dr. Laszlo G. Boros (видео)
  5. Deuterium Depletion Conference 2015. presentations (видео)
  6. Isotopic Resonance Hypothesis: Experimental Verification by Escherichia coli Growth Measurements
  7. H/D isotope effects in hydrogen bonded systems
  8. Natural deuterium distribution in fatty acids isolated from peanut seed oil: a site-specific study by quantitative 2H NMR spectroscopy
Поделиться:

NAD+ как основной клеточной механизм кето-диеты

NAD+ – это окисленная форма Никотин-амидаденин-динуклеотида (NAD), чья восстановленная версия обозначается как NADH, окисленная как NAD+. Сегодня обсудим:

  • Роль Сиртуина 1 (SIRT1), как мощнейшего регулятора метаболизма (в том числе и бета-оксидации);
  • NАD+ как способ активации SIRT1;
  • Роль кетогенной диеты в активации оси NAD+ > Sirt1 > метаболические изменения;

Сиртуин 1 – мощнейший регулятор клеточного метаболизма

Тему я аккуратно начал в заметке по миметики физической нагрузки. Разберу подробней SIRT1.

Рисунок выше, Сиртуин 1 состоит из 747 аминокислот. NLS – ядерная локализация, NES – ядерные эскпортационные сигналы, P – места фосфорилирования, S – место посттрансляционной модификации SUMO-белками.

Резюмирую выводы о структуре:

  • Белок SIRT1 может проявлять себя как в ядре, так и в цитоплазме клетки;
  • Каталитическая основа величиной в 240 аминокислот с N- и C-терминалами по всей поверхности говорят об значительном потенциале воздействия белка; Остальное разберем по ходу заметки.

SIRT1 – это NАD+ активируемая деацитилаза, действующая в ответ на сигнал недостатка нутриентов. SIRT1 запускает адаптации организма к голоду. Недостаток нутриентов – это несбалансированное соотношение АМФ/АТФ, что априори будет транслироваться повышенным соотношением NАD+/NADH.

Ядерные эффекты SIRT1 (деацетилирование целевых генов приводит к изменению их выраженности):

p53 – антиопухолевый ген, который снижает смертность от рака;

PGC-1α – который запускает процессы митохондриального биогенеза, переключения с углеводов на бета-оксидацию жиров, контролирует анаболизм жира, модулирует роль инсулина и многое другое – наш кето-проводник в контексте заметки; если которого, то стимуляция кислородного дыхания (окислительного фосфорилирования).

Ключевой механизм запуска бета-оксидации и сопутствующих адаптаций к голоду является ось: повышенное соотношение NАD+/NADH > SIRT1 > PGC-1α.

FOXO гены связаны с продолжительностью жизни, их деацетилирование увеличивает продолжительность жизни за счет адаптации к недостатку нутриентов;

CRT2С2 запускает процесс глюконеогенеза; при этом важно помнить, что глюконеогенез потребляет АТФ, что не самая лучшая долгосрочная стратегия, поэтому это саморегулирующийся процесс; Известные многим адептам кето PEPCK и G6P-гены, контролирующие глюконеогенез, активируются (и саморегулируются) осью NАD+ > SIRT1 > CRTCs

Liver C Receptor (LXR) и FOXO блокируют анаболизм жира; С анаболизма на катаболизм жира нас переключает сигнал NAD+ > SIRT1 > PGC1-α > LXP > SREBP-1

Цитозольный цели SIRT1:

AceCS-1 стимулирует расщепление ацетата до ацетил Кофермента А (субстрат для цикла Кребса);

eNOS – расширения кровеносных сосудов для улучшенной доставки нутриентов; То есть дефицит нутриент способствует доставки источников энергии в ткани;

Atgs белки – участвуют в процессе аутофагии.

Пара вещей, чтобы не растягивать заметку:

  • SIRT1 KO-мыши умирали после рождения;
  • У людей с ожирением концентрация SIRT1 снижена;
  • Посттрансляционная модификация (СУМО-илирование) SIRT1 происходит при УФ радиации или повышенной концентрации H2O2 (пероксид водорода, реактивный вид кислорода);

Промежуточный вывод: SIRT1 – ключевой [известный нам] регулятор клеточного метаболизма в ответ на недостаток нутриентов. Изменения белков митохондрий или внешнее воздействие активируют и деактивируют SIRT1, что значимо влияет на адаптацию организму к метаболическому стрессу.

Общие лейтмотивы: окисление жиров, биогенез митохондрий, долголетие, сниженная смертность от метаболических болезней.

NAD+ и кето-диета

SIRT1 активирует повышенное соотношение NAD+/NADH.

Хочу напомнить вам белковые структуры дыхательной цепи переноса электронов и путь жиров и углеводов в дыхательной цепи. В результате полной прокрутки цикла Кребса мы получаем 3 NADH, 1 FADH2. NADH начинают свой путь в Комплексе 1, FADH2 в комплексе II.

Соотношение создаваемых NADH/FADH2 у молекулы глюкозы 5:1, у жиров (в зависимости от длины) примерно 2:1. Повышенное образование NADH при метаболизме глюкозы требует восстановление NAD+. Глюкоза потребляет большее NAD+, мешая тем самым активации SIRT1 и других NAD+ зависимых белков. Глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

В догонку к этому кето-диета со временем подавляет комплекс I, что как минимум не будет вредить аккумуляции NAD+.

NAD+ > SIRT1 метаболическая ось является основным механизмом действия кето-диеты.

Очевидный вывод: чтобы получить максимум «бонусов» кето-диеты надо недоедать, а совсем не нужно обжираться.

Периодическое голодание, ограничение питания по времени, некоторые фармацевтические препараты делают тоже самое – увеличивают соотношение NAD+/NADH, активируя SIRT1 и запуская каскад адаптаций, положительно сказывающихся на нашем здоровье.

NAD+: синтез, способы повышения, эффекты на здоровье

Ситуация фармакологической имитации голода звучит еще смешнее, чем имитация солнечного света, но с практической точки зрения исследователям надо как-то воздействовать на NAD+, чтобы от теории дойти до действенных рекомендаций.  Поэтому стоит рассмотреть синтез NAD+, на что мы можем влиять, и к чему это воздействие может привести.

Прекурсоры NAD+:

  • Никотинамид (NAM);
  • Никотиновая кислота (NA);
  • Триптофан (Trp);
  • Никотинамид рибосид (NR);
  • Никотинамид мононуклеотид (NMN);

NAM и NAM вместе это ниацин, витамин B3: Яйца, рыба, мясо, молочка, некоторые овощи и зерновые. Молоко источник NR. NMN есть в различной пище, в том числе брокколи, авокадо, говядина.

В еде самой по себе может быть NAD+, который расщепится до прекурсоров, которые будут затем положительно влиять на синтез NАD+. Микробиота в очередной раз говорит нам привет, потому что от нее во многом зависит усвоение NR и NMN.

С прекурсорами много вопросов. В разных тканях одни выражены сильнее других. Например, NA более стабильный прекурсор для почек, NAM для печени. И так как это активное поле исследований без четкого понимания дозировок/эффектов, но я позволю себе не говорить на тему усиления NAD+ > SIRT1 оси за счет добавок.

NAD+

Рисунок выше. Пути биосинтеза NАD+. Первый. De novo (с нуля) из триптофана. Второй Preiss-Handler pathway, также de novo. Из никотиновой кислоты. И третий. Разложение и повторное использование. Отсылаю всех к источнику [4] за большими подробностями.

Важно понимать, что NАD+ активирует не только Сиртуины. Но еще и:

  • ADP-ribosyltransferases, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs);
  • cyclic ADP-ribose synthases (cADPRSs)

Одна из гипотетический стратегий поднятия NАD+ – уменьшение потребление NAD+ другими ферментами. Также можно блокировать комплекс I (метформин и другие бигуаниды) и, судя по всему, ресвератрол тоже мешает работе белковых комплексов митохондрий [5].

Но я не сторонник снижения эффективности дыхательной цепи переноса электронов, так как это может негативно сказаться, например, на мышечной массе. Потеря которой является одним из основных признаков старения.

Во время старения концентрация NАD+ снижается: за счет повышенного «спроса» организма на NАD+ и/или за счет ухудшенного синтеза. На текущий момент есть 2 признака здорового долголетия: низкое количество воспалительных процессов и недобор калорий. Ось NАD+ > SIRT1 вполне объясняет второй вариант.

В конце я хочу привести скрины исследования [4].

Известные положительные эффекты и механизмы действия NAD+ прекурсоров

NAD+ и отличительные признаки старения

Выводы

  • Ключевой клеточный механизм кето-диеты – ось NАD+ > SIRT1;
  • SIRT1 регулирует как выраженность тех или иных генов, так и процессы в цитозоле клетки: бета-оксидация жиров, анаболизм жира, глюконеогенез, биогенез митохондрий и многое-многое другое;
  • Чтобы получить все эти бонусы во время кето-диеты – надо недоедать;
  • Вне кето-диеты стратегия недоедания, периодического голодания и ограничения питания по времени дает схожий эффект;
  • Синтез NАD+ можно попытаться усилить прекурсорами, но пока это во многом terra incognita без четкого понимания принимаемого и эффектов.

Источники:

  1. Ketone-Based Metabolic Therapy: Is Increased NAD+ a Primary Mechanism?
  2. Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?
  3. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration
  4. NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications
  5. Effects of resveratrol on the rat brain respiratory chain
Поделиться:

Рак как метаболическая болезнь

Рак – это в основном метаболическая болезнь, включающая в себя дисбаланс производства энергии с помощью дыхания и ферментации. Есть 2 подхода к онкологии: как к генетическому заболеванию и как к метаболическому заболеванию. Первый вариант из-за огромного количества переменных очень сложен, второй дает ясную картинку происходящего во всех раковых клетках вне зависимости от их вида.

Томас Сейфрид с коллегами умело замечает, что «невозможность ясно определить происхождение рака во многом предопределяет невозможность значительно уменьшить количество смертей от болезни» [1, 2]. Данные ВОЗ и американской CDC подтверждают этот тренд цифр: распространенность заболевания в целом растёт, смертность незначительно падает [8, 9].

При «генетической» трактовке рак получается генетической соматической болезнью, где повреждение клеточной ДНК предшествует трансформации нормальной клетки в потенциально смертельную раковую. Абнормально выраженные онко-гены, подавленные гены, связанные с подавлением опухолей, – драйверы последних десятилетий исследований заболевания. Миллионы генов, связанных заболеванием, привели ученых к выводу, что это не одно заболевание, а группа различных болезней. В подобной парадигме будущее лечение – индивидуальные терапии, «сшитие» с учетом генетических особенностей и конкретного вида опухоли пациента.

рак

Генетический подход справедливо критикуют (рис 1). Роль ядра и митохондрий в образовании опухолей. Рисунок выше суммирует экспериментальные доказательства, говорящие о лидирующей роли митохондрий в онкогенезе. 1) Нормальные клетки порождают нормальные клетки. 2) Раковые клетки порождают раковые 3) Нормальные клетки, куда поместили ядро из раковых клеток, продолжают порождать нормальные клетки, не смотря на наличие онкогенных генетический аномалий. 4) Раковые клетки, куда помещают нормально ядро, продолжают порождать раковые клетки.

Это говорит о том, что рак связан с дефектами цитоплазы, а не только с генетикой.

Рак и Отто Варбург

Отто Варбург – лауреат нобелевской премии 1931 года, 47-ми кратный номинант этой премии, один из самых видных цитологов 20-го века. Варбург первым предположил, что рак начинается с дисфункционального клеточного дыхания.

Суммируя идеи Варбурга:

  • Недостаточное [клеточное] дыхание инициирует онкогенез и в итоге рак;
  • Энергия от гликолиза постепенно компенсирует недостаточность энергии от дыхания;
  • Раковые клетки продолжают ферментировать лактат в присутствии кислорода;
  • Дыхательная недостаточность [клетки] со временем становится необратимой.

Ферментирование глюкозы в присутствии кислорода с производством избытка лактата – «эффект Варбурга», общепринятые индикаторы раковых клеток.

Напомню, после заметной анаэробной нагрузки, при восстановлении уровня кислорода в мышце, уровень лактата значительно снижается. Что в контексте моей заметки говорит о том, что лактат – признак энергетического кризиса в клетке и питает ее, пока полноценное окислительное фосфорилирование (OxPhos далее) не доступно.

Рак и митохондрии

Структура митохондрий тесно связана с их функцией. У раковых клеток проблемы как с количеством, так и со структурой митохондрий.

Слева на рисунке выше вы видите нормальную митохондрию. Вы отчетливо видите кристы, на которых находятся белковые комплексы дыхательной цепи, ответственные за создание АТФ. Справа митохондрия глиобластомы. Отсутствие крист говорит о том, что OxPhos раковой клетки подавлено. Митохондрия справа увеличена в размерах (swelling), что является признаком патологии органеллы.

Окислительное фосфорилирование [дыхательная функция] подавлена в раковых клетках с малочисленными и дефектными митохондриями. Гликолиз и ферментация лактата значительно активируются в раковых клетках, чтобы компенсировать отсутствие OxPhos.

Следующий вклад в доказательство того, что у онкоголических клеток дефектные митохондрии внес Питер Педерсен.

Суммируя выводы профильных экспериментов Педерсена:

  1. Митохондрии раковых клеток обладают ненормальной морфологией и по-другому реагируют на изменения в питательных веществах, отлично от обычных клеток;
  2. Композиция белков и жиров заметно отличается в митохондриях рака;
  • Утечка протонов (proton leak) и разобщение (uncoupling) выше в митохондриях онкоклеток;
  1. Обмен кальция нарушен в митохондриях опухолей;
  2. Мембранные транспорт анионов нарушен и дерегулирован в митохондриях многих опухолей;
  3. Дефектная «шаттловая» система не ответственна за повышенный уровень ферментации глюкозы раковых клеток;
  • Пируват эффективно не окисляется в митохондриях опухолей;
  • Митохондрии опухолей содержат гексокиназу 2B [подробнее про этот фермент – 10];
  1. Недостаточность дыхательной функции приводит к аккумуляции лактата.

Структура, функция и дыхание митохондрий дефектные в том или ином виде во всех раковых клетках. Почти у всех раковых клеток наблюдаются дефекты дыхательной цепи переноса электронов.

Сейфрид с коллегами уделяют почти страницу текста критике на критику своих взглядов. В частности, на выращивание in vitro онкоклеток со «здоровыми» митохондриями. Проблема в том, что без более или менее функционирующих митохондрий «в пробирке» клетку рака не вырастить.

Рак и дефектные митохондрии

Рисунок 3. Недостаток митохондриальной функции как источник рака. Рак может начаться из-за любых неспецифичных событий, которые со временем повреждают дыхательную функцию клеток. Канцерогенез произойдет только в клетках способных нарастить производство энергии при помощи ферментации (substrate level phosphorylation, SLP). Не смотря на сдвиг от дыхания к ферментации, гидролиз АТФ остается прежним (-56 кДж), так как ферментация компенсируют дефекты дыхания. Митохондриальный стресс активирует онкогены и подавит противораковые гены – это необходимо для поддержания жизни зарождающихся раковых клеток, когда дыхания уже недостаточно для поддержания гомеостаза. Нестабильность генома будет последствием затянувшегося стресса митохондрий, вызванного нарушениями внутреннего и внешнего микроокружения. Метастазы начинаются из-за «дыхательного» урона миелоидным клеткам и макрофагам. Степень злокачественности напрямую связана с переходом от OxPhos к ферментации. Этот сценарий связывает все основные признаки рака с внехромосомными нарушениями дыхательной функции митохондрий. «Т» на графике – произвольная точка невозврата, когда переход к ферментации становится необратимым.

Любое неспецифичный процесс, который повреждает дыхательную способность клетки, может (may or may not) инициировать путь к злокачественной опухоли. Снижение дыхательной функции может быть обусловлено уроном митохондриальным белкам, жирам, мтДНК. Например, воспаление, канцерогены, радиация (ионизирующее или ультрафиолетовое), гипоксия, редкие мутации, вирусные инфекции, возраст.

При сильном уроне – клетка умрёт. При слабом клетка может активировать ферментацию, чтобы компенсировать недостаточную дыхательную функцию.

Необузданная пролиферация связана с ферментацией, которая была доминирующей формой энергетического метаболизма во временя дефицита кислорода ранней истории Земли. Недостаточность OxPhos в гибридах (fusion) иммунных клеток и стволовых раковых клеток может предшествовать способности раковых клеток попадать с кровоснабжением в другие части организма и распространяться локально. Последнее по мнению Сефрида и коллег объясняет метастазы.

Рак, мутации p53 и Ras генов и митохондрии

Ras – онкоген, p53 – противоопухолевый ген. Сефрид с коллегами умело аргументирует, что дефекты p53 гена связаны с дефектами дыхательной функции митохондрий. Дефекты этого гена можно рассматривать как вторичные по отношению к дыхательной функции. Тоже самое можно сказать и про Ras-гены

Рисунок 4. Временная шкала процессов после экспрессии Ras-онкогена. По тайм-лайну видно, что ферментация и онкогенез начинают с того, что Ras нарушает нормальную дыхательную функцию. Это на данных in vitro, in vivo таймлайн будет значительно более растянутым.

И деактивация p53 и активация Ras имеют негативный эффект с точки зрения развития онкологической патологии именно за счет подавления дыхательной функции митохондрий. На рисунке ниже из исследования [4] это наглядно видно.

Постоянный ретроградный стрессовый сигнал от митохондрий приводит к аномалиям механизма починки ДНК. Для кальциевого и анионного гомеостаза также нужна полноценная дыхательная функция.

В эволюционном контексте метаболический взгляд на рак больше соответствует эволюции по Ламарку, чем по Дарвину. У Дарвина соматические мутации являются драйверами болезней. А в эволюционной теории Ламарка окружающая среда приводит к изменению в биологических структурах. Посредством адаптации и дифференциальному использованию [своих функций] организмы могут модифицировать свои структуры. Современными словами эволюция Дарвина больше о «генетике» (в кавычках, так как Мендель был уже после Дарвина), а Ламарк об эпигенетике. Дисфункция [митохондрий] в таком случае может быть распространена соматически (по организму) через клеточное наследование или передаться детям.

Рак и кетогенная диета

Кетогенная диета – это высоко жировая и низко-углеводная диета, во время которой уровень глюкозы снижается, а уровень кетонов в крови расти. Выработка АТФ происходит за счет бета-оксидации жиров и кетоновых тел в первую очередь бета-гидроксибутирата (BOHB). С функциональной точки зрения кето-диета – это частичная имитация эффектов голодания без ограничения в еде и значимой катаболической части процессов голодания.

Как видите, кето в значительной мере «качает» чашу метаболизма в сторону окисления жиров и подавления гликолиза, что действует на рак как метаболический стресс. В целом оппуртунистические клетки рака выживают, когда субстрат для ферментации в изобилии.

Взаимоотношения концентрации глюкозы и кетонов (бета-гидроксибутирата) от отношению к росту опухоли. Значения глюкозы и кетонов находятся в физиологических значениях и способствуют антиангиогенному, противовоспалительному и про-апоптотическому (смертельному) эффекту в рамках опухоли. Это состояние на рисунке отмечено как «managed growth». Уровень глюкозы в крови – один из факторов прогноза развития опухоли. Указанный уровень кетонов значительно ниже уровня, который бывает при кетоацидозе (15+ ммоль). Повышенный уровень кетонов защищает мозг от гипогликемии.

Некоторые препараты химиотерапии (например, иматиниб, трастузумаб) воздействуют на метаболизм глюкозы. По отношению к этим препаратам кето является нетоксичной метаболической терапией.

Сейфрид с коллегами пишет о важности ограничения калорий во время кето-диеты. Бесконтрольное потребление пищи на кето может привести к скачкам инсулина и глюкозы вне зависимости от присутствия углеводов в пище. На кето, как правило, сложно переесть из-за большого процента жира в диете и подавления чувства голода.

Рак, кето и гипербарическая оксигенация (ГБО) [2, 11]

Кето и ГБО синергично подавляют рак в метастатической стадии. Клетки рака (VM-M3/Fluc) вживили мышам подкожно и в системные органы. Метастазы оценивали ex vivo при помощи биолюминисценции. Рост опухоли был ниже в кето-группе, чем в группе с обычной углеводной диетой. A) Животные каждой группы лечения через 21 день после вживления опухоли: синергия гипербарической оксигенации и кето-диеты дала наилучший эффект из представленных. B) Биолюминисценция опухоли измерялась на еженедельной основе. C и D) Биолюминисценция опухоли в отдельных органах. Комбинированная терапия смогла уменьшить вред опухоли внутренним органам.

Подобная комбинированная терапия повышает количество реактивных видов кислорода в раковых клетках (как и кето, как и радиация, как и химеотерапия). Комбо кето + ГБО эффективно на примере выше подавляло рост раковой опухоли и не было токсично для организма.

Исследователи описывают подобную стратегию как Press-Pulse. Кето – это постоянно метаболическое давление на раковые клетки (press), ГБО или лекарства действуют на рак как уничтожающий “pulse”. Лекарства: 2-деоксиглюкоза, 3-бромопируват, дихлороацетат. Подобные терапии могут не только остановить рак, но и улучшить здоровье в целом.

Выводы:

  • Рак можно рассматривать как метаболическую болезнь, ключ к которой дисфункция дыхательной функции митохондрий и активация ферментации глюкозы и лактата для компенсации дыхательной дисфункции;
  • Кетогенная диета создает постоянный метаболический стресс для раковой опухоли, так как мешает ферментации глюкозы, повышает уровень реактивных видов кислорода и склоняет метаболизм к бета-оксидации;
  • Синергия некоторых нетоксичных видов терапии, например, кетогенной диеты и гипербарической оксигенации может

P.S. Рак и апоптоз

Я намеренно не размывал фокус заметки, центром которой является митохондрия в раковых клетках. Апоптоз – это клеточная смерть, ему посвящена статья Судьба хуже смерти: апоптоз как онкогенный процесс [5], которую я рекомендую (но не для всех).

Клеточная смерть, не смотря на некоторую контринтуитивность этого тезиса, может быть онкогенной. В статье рассматриваются внешние и внутренние сценарии «клеточной смерти». Затем приводятся примеры того как апоптоз стимулирует рак. Питание для соседний клеток, вакантное место для более живучих раковых клеток. Статья интересная, но с большим количеством специфической терминологии, которую я в текущей заметке про рак решил избежать. Ограничусь одним рисунком.

а) Смерть клетки может предоставить полезные для окружающих раковых клеток белковые структуры;  b) Апоптоз может освободить вакантную нишу для более жизнеспособных раковых клеток, приводя к росту опухоли и устойчивости терапии; c) Умирающие клетки рака могут высвобождать молекулы, сигнализирующие иммунной системе «найди меня», «съешь меня». Подобные сигналы могут иметь различные эффекты, стимулирующие рост опухоли.

Список источников:

  1. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer (книга)
  2. Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics (статья)
  3. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: History and potential mechanism (статья)
  4. Mitochondria and Cancer (статья)
  5. A fate worse than death: apoptosis as an oncogenic process (статья)
  6. Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabolism (статья)
  7. Tumor Mitochondria and the Bioenergetics of Cancer Cells (монография)
  8. https://www.cdc.gov/cancer/dcpc/research/articles/cancer_2020.htm
  9. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/
  10. Hexokinase II integrates energy metabolism and cellular protection: Akting on mitochondria and TORCing to autophagy
  11. The Ketogenic Diet and Hyperbaric Oxygen Therapy Prolong Survival in Mice with Systemic Metastatic Cancer
Поделиться:

Антибиотики, митохондрии и кето

Антибиотики спасают жизни. С этим сложно спорить. Однако все заметные фармакологические эффекты имеют свою «биологическую цену». Сейчас я провожу свой кето-эксперимент и одновременно вынужден был пропить 10-дневный курс джозамицина (макролид). Простудами, ОРВИ и гриппом я не болею очень давно, но нашел бессимптомную и потенциально оппуртунистическую бактерию и решил на всякий случай ее пролечить. Антибиотики не употреблял с 2004 года, за последние года я заметно улучшил свою микробиоту, ЖКТ работал образцово, поэтому несколько раз обдумал решение.

Волей-неволей получился эксперимент «влияние антибиотиков на кетогенную диету».

Что получилось:

  • менее стабильная функция ЖКТ (ожидаемо);
  • утренние кетоны в крови упали с 2,6 до 1,6;
  • сил стало на порядок меньше.

Самые главные субъективные бонусы кето-диеты: всегда ясность и четкость сознания (mental sharpness), постоянно присутствие сил и постоянное хорошее настроение.

Антибиотики в этом плане приглушили радость жизни: сил почти всегда нет, настроение обычно-нейтральное или даже слегка меланхоличное, избытка умственных сил тоже нет. Апатии нет, все функции выполняю, но контраст «было-стало» причем не в лучшую сторону очевиден.

Моя догадка – антибиотики сильно портят жизнь моим митохондриям. Потому что «на лицо» снижение митохондриальной функции.

Формально макролиды действуют на митохондриальные рибосомы бактерий [2]. Люди имеют другую структуру рибосом. Принято считать, что макролиды селективно уничтожают бактерии (при этом не вредят части энтеробактерий) и щадят наши митохондрии. Но мои ощущения и анализ крови на кетоны говорят о другом. Благо сейчас почти на любой чих есть исследования.

Антибиотики (макролиды) и их влияние изолированные митохондрии сердца [и печени] [1]

У исследователей было 2 типа изолированных митохондрий: из кардиомиоцитов и из гепатоцитов. Митохондрии гепатоцитов почти не сталкивались с нежелательными явлениями, которые были у митохондрий кардиомиоцитов. Макролиды могут быть гепатотоксичными [1], но именно на функции митохондрий печени это не отражалось. В дальнейшем я буду говорить только о влиянии макролидов на функции митохондрий сердечных клеток. Считаю это наглядным примером, так как в норме сердечная мышца «питается» на 70-80% за счет бета-оксидации жиров, поэтому эта ткань чувствительна к изменениям бета-оксидации (заодно и митохондрий в целом, так как сердечная мышца постоянно работает).

Со стороны сердца антибиотики макролиды могут (особенно при наличии имеющихся патологий) приводит к увеличению QT-интервала, то есть к аритмии. Увеличение циклов деполяризации/реполяризации напрямую говорит о нарушении энергетического обмена в клетках.

Исследователи сравнивали эффекты эритромицина, азитромицина и кларитромицина. Я ограничусь только эритромицином для простоты изложения. Его негативные эффекты как правило были более выражены, чем у аналогов.

Митохондрии гепатоцитов (крыс), митохондрии кардиомиоцитов (крыс) – эффекты разных дозировок эритромицина на: комплекс 2 митохондрий, уровень реактивных видов кислорода, потенциал мембраны митохондрий, количество отеков митохондрий (mitochondria swelling), концентрации цитохрома c (цэ).

антибиотики

Рисунок 1. Сукцинат дегидрогеназа (комплекс II)

Мы видим дозозависимое подавление сукцинат дегидрогеназы.

Сукцинат дегидрогеназа – это комплекс 2 дыхательной цепи переноса электронов. С комплексом 2 связан метаболизм жира (электроны с FADH2). Как мы уже разбирали: углеводы больше используют комплекс 1, жиры больше комплекс 2. На кето происходит обратимое подавление комплекса 1 митохондрий, что дополнительно сдвигает метаболизм в сторону оксидации жиров и кетонов.

Антибиотики макролиды подавляют в некоторой степени сукцицант дегидрогеназу (комплекс 2) митохондрий, что вполне объясняет мои субъективные ощущения «упадка сил».

Рисунок 2. Реактивные виды кислорода

Реактивные виды кислорода увеличивались в дозозависимой и время-зависимой манере. Что говорит об аккумуляции кислородных радикалов в митохондриях. Это, на мой взгляд, более серьезный признак потенциальной патологии клеток. Реактивные виды кислорода – палка от двух концах: они нужны для запуска процессов восстановления (redox), но их избыток будет разрушать белковые структуры митохондрий, что может закончиться метаболическими проблемами. Авторы измеряли концентрацию пероксида водорода (H2O2).

Рисунок 3. Потенциал мембраны митохондрий

Потенциал мембраны митохондрий создается АТФ и одновременно нужен для синтеза АТФ. Снижение потенциала мембраны говорит о серьезном энергетическом кризисе в клетке.

На графике мы видим время-зависимое снижение потенциала мембраны митохондрий. Этот эффект более выражен у кларитромицина, чем у эритромицина, но не будет мешать «яблоки с апельсинами». Также исследователи заметили, что циклоспорин (иммунодепрессант) нивелировал этот эффект. В инструкции макролидов обычно написано, что они могут усиливать эффект циклоспорина. Мне это кажется интересным, так как я сейчас принимаю циклоспорин топически (капли в глаз).

Рисунок 4. Отек митохондрий

Отек митохондрий (mitochondria swelling) – классический признак «начала конца» и серьезных проблем в функционировании этих органелл. Как то, что лежит на поверхности, – белки дыхательной цепи переноса электронов удаляются друг от друга, общая энергоэффективность митохондрий падает. Логично, что это может коррелировать с увеличением QT-интервала.

Рисунок 5. Высвобождение цитохрома С

Вот и сам конец. Высвобождение цитохрома  с (ц) из межмебранного пространства – это активатор (не всегда, но чаще всего) апоптоза, программы клеточной смерти.

Выводы и рекомендации:

  • Антибиотки макролиды подавляют функцию митохондрий сердечных клеток в целом и бета-оксидацию в частности;
  • Снижается активность сукцинат дегидрогеназы (комплекса 2), которая так важна для нас в кето;
  • Начинается аккумуляция чрезмерного количества реактивных видов кислорода;
  • Снижается потенциал мембраны митохондрий;
  • Митохондрии кардиомиоцитов отекают;
  • Увеличивается высвобождение цитохорома С, что может запускать апоптоз (смерть клетки)

Защита. Кишечник:

  • saccharomyces boulardii (у нас ТМ Энтерол, но я буду брать с iHerb) – эти грибы абсорбируют токсины и выводят их с калом – отличное средство от поноса и нормализации микрофлоры;
  • комплекс пробиотиков и пребиотиков в течение месяца после курса антибиотиков – мнения на этот счет есть разные, но сейчас мне эти вещи определенно помогают нивелировать нежелательные явления со стороны ЖКТ;
  • благо я на кето – буду растить снова нужную микрофлору;
  • период – месяц, чтобы поддержать ЖКТ в

Защита. Митохондрии:

  • CoQ-10 (улучшим перенос электронов с 1 и 2 комплекса на 3);
  • PQQ (биогенез митохонрий);
  • Ацетил-L-карнитин (проще жирам попадать в матрикс митохондрий); возможно брать не буду, так как бета-оксидация жиров имеет механизм обратной связи в виде малонила КоА; то есть организм сам «тормозит» разогнавшуюся бета-оксидацию, чтобы сохранить жиры во время голодания на более долгий срок; или буду брать для ощущения прилива сил – еще не решил;
  • R-липолевая кислота (иногда помогает обратить деградацию митохондрий, синергия с q10 и карнитином);
  • Период – 2 месяца

Литература:

  1. Toxicity of macrolide antibiotics on isolated heart mitochondria: a justification for their cardiotoxic adverse effect
  2. Mitochondrial Ribosome as the Target for the Macrolide Antibiotic Clarithromycin in the Helminth Echinococcus multilocularis
  3. Мои заметки про митохондрии
Поделиться:

Астроциты, эпилепсия и кето

Астроциты – клетки нервной системы, наряду с нейронами. Эпилепсия – основная нозология для кетогенной диеты. Тему кето и эпилепсии я ранее поднимал исключительно аккуратно и вскользь из-за специфики и сложности самой темы. Настало время «зайти немного поглубже» с помощью статьи Epilepsy and astrocyte energy metabolism.

Астроциты и патогенез эпилепсии

Астроцито-нейронный шатл лактата. Смелые идеи пятилетней давности принимаются всё большим числом ученых. Глюкоза может как напрямую попадать в нейроны (далее в пируват и в цикл Кребса), либо может попадать в астроциты (или астроциты могут мобилизовать свои запасы гликогена). Астроциты перерабатывают глюкозу в лактат при помощи лактадегиндрогеназы (LDH). Затем лактат высвобождается в межклеточное пространство и забирается нейронами, которые его конвертируют в пируват (старт цикла Кребса).

Шатл лактата играет ведущую роль в энергетической подпитке нейронов. Глутамат стимулирует гликолиз и последующее высвобождение лактата астроцитами. Эпилептические приступы связывают с повышенной концентрацией внеклеточного глутамата. Забор глутамата астроцитами стимулирует гликолиз в этих клетках. Таким образом чрезмерная синаптическая активность [глутамата] приводит к быстрому снижению глюкозы и росту лактата. Приступы – крайне энергозатратная для мозга вещь, во время которой лактат становится основным источником энергии для нейронов. Пациенты с височной эпилепсией отличаются повышенным забором глюкозы и метаболизмом во время приступов и пониженными ими же в остальное время.

Так как астроциты хранят гликоген, они могут предоставить довольно большое количество энергии нейронам посредством лактатного шатла. У пациентов с височной эпилепсией повышенный уровень гликогена в гиппокампе (для этого вида эпилепсии характерен склероз гиппокампа). Подавление клиренса (выведения / разложения) глутамата приводила к повышенной возбудимости нейронов и нарушению цепочки глутамат-глутамин-ГАМК. Астроциты играют важную роль в регулировании гомеостаза глутамата и метаболизма глюкозы.

Астроциты выполняют ключевые функции в головном мозге: снабжение питательными вещества нейронов, контроль внеклеточного ионного гомеостаза, модуляция проницаемости ГЭБ, связь активности нейронов с локальным кровоснабжением, хранение и высвобождение гликогена. Они модулируют синапитческую передачу высвобождением, забором, деградацией и рециркуляцией глиотрансмиттеров.

Мембраны астроцитов содержат различные ионные каналы и транспортеры, которые регулируют концентрацию ионов и трансмиттеров в синаптической щели, регулируют pH и уровень реактивных видов кислорода и обеспечивают метаболическую поддержку нейронов. Предыдущее понимает роли астроцитов сейчас активно пересматривается.

Астроциты связаны друг с другом щелевыми соединениями. Это необходимо для выполнения вышеописанных функций.

астроциты

Рисунок 2. 1) Приступы приводят к повышению концентрации K+ (ионов калия), некоторые мутации могут приводить к дерегулированию работы ионных калиевых пор; 2) Щелевые соединения обеспечивают частичное перераспределение К+ по астроцитах. 3) Делокализация водных каналов усугубляет этот процесс. 4) У эпилептиков снижена концентрация аденозина и повышена концентрация аденозин киназы, превращающей аденозин в АМФ; 5) У эпилептиков астроциты слишком активно забирают глутамат; 6) Глутамат превращается в глутамин при помощи глутамин-синтазы. Потеря глутамин-синтазы приводит к повышенной концентрации глутамата, сниженной доступности глутамина и сниженной концентрации ГАМК (а заодно и процессов торможения); 7) Активация mGluR и GABAbRs приводит к увеличению концентрации Ca2+ в астроцитах и к высвобождению из них глутамата.

Функция соединительных щелей астроцитов нарушена у эпилептиков. Невозможность клиренса К+ предшествует смерти нейронов и спонтанным приступам. Что говорит о причинной роли астроцитов в развитии эпилепсии.

Аденозин – регулятор энергетического баланса в клетках. Это структурный компонент АТФ. Когда у нас мало АТФ – концентрация аденозина растёт. Аденозин – реостат энергетического метаболизма, сигнализирует о чрезмерном потреблении энергии.

Аденозин приводит к гиперполяризации постсинаптических нейронов, таким образом это эндогенный антиконвульсант.

Метаболизм аденозина контролируют астроциты при помощи фермента аденозин киназы, которая фосфорилирует аденозин до АМФ.

Роль кетогенной диеты

Кетогенная диета является логическим продолжением «водной» диеты, которой лечили эпилепсию еще в добиблейские времена. Она имитирует голодание без известных катаболических процессов последнего.

На текущий момент кетогенная диета применяется как «средство последней надежды», когда антиконвульсанты не работают. Лично я считаю, что кетогенная диета более безопасна, чем вальпроевая кислота и другие антиконвульсанты.

Кетоны могут драйвить работу цикла Кребса без гликолиза и его глутамато-возбудительных последствий.

Кето-диета уменьшает активность аденозин-киназы и повышает концентрацию аденозина.

Глюкозо-лактатный шатл также подавляется при кето-диете. Сейчас ведется разработка лекарств, которые будут подавлять лактат дегидрогеназу, добиваясь схожего с воздействием кето эффекта.

Кето улучшает функцию К+ (АТФ-чувствительных) каналов астроцитов. Эти каналы не дают нейронам «перевозбуждаться».

У эпилептиков наблюдается гиперметилирование ДНК. Аденозин блокирует метилирование ДНК. Кето помогает и тут.

Рисунок 3. Кето-диета снижает гликолиз и гликолитический синтез АТФ. Снижение АТФ в плазме у мембраны ПРЕДПОЛОЖИТЕЛЬНО реактивирует АФТ-чувтвительные К+-каналы, что влияет на приступы.

Выводы

  • Астроциты играют важную (если не центральную) роль в развитии эпилепсии;
  • Кетогенная диета может нивелировать некоторые патологии астроцитов и привести к улучшению сиптоком эпилепсии;
  • Некоторые механизмы:
    • снижение роли (возбуждающего нейроны) глутамата,
    • препятствует гликолизу и работе глюкозо-лактатного шатла;
    • повышает концентрацию аденозина, мешая приступам как процессам с чрезмерным потреблением энергии;
    • способствует реактивации АФТ-чувствительных калиевых каналов.
Поделиться:

Akkermansia muciniphila. Кето и микробиота

Akkermansia muciniphilaAkkermansia muciniphila – бактерия, живущая у нас в кишечнике.

Микробиота – один из фокусов западных исследований последних лет, как и кето-диета. Давайте их «поженим» и посмотрим, как меняется микрофлора кишечника во время кето-диеты.

Akkermansia muciniphila – бактерия, на которую сильнее всего влияет кетогенная диета [1]. В исследовании [1] сравнивали бактерии в слепой кишке и в кале у четырех группы мышей: нормальные/кето, мыши с аутизмом и кето. Статья посвящена тому, что улучшение симптоматики аутизма благодаря кето-диете связано отчасти с изменение микрофлоры кишечника.

На кето более заметен был рост [1]:

  • Akkermansia muciniphila;
  • Methanobrevibacter spp.;
  • Roseburia spp;

И в кале было больше лактобактерий.

В среднем размер популяции A. Muciniphila у мышей-аутистов и кетогенных ауистов различался в 100 раз в пользу последних.

Akkermansia muciniphila

Для начала хочу напомнить вам, что к росту численности этой бактерии приводит и метформин [2, 3]. Еще раз мы сталкиваемся с тем, что эффекты кето-диеты и метформина отчасти схожи. Еще из моей метформиновый статьи мы помним, что Akkermansia muciniphila укрепляет стенки кишечника (а заодно и иммунную систему кишечника).

Неподвижные бактерии Akkermansia muciniphila питаются муцином, чем стимулируют рост количества бокаловидных клеток, производящих муцин [2, 4]. Также они создают коротко цепочные жировые кислоты, которыми могут питаться другие виды бактерий [4]. Кроме жировых кислот эти бактерии синтезируют ацетат и пропионат [4].

Так как эта бактерия хотя бы немного исследована, давайте посмотрим, с чем она ассоциируется:

  • Ниже C-реактивный белок (меньше воспаления);
  • Ниже АЛТ и АСТ (меньше катаболизма клеток печени);
  • Немного ниже глюкоза;
  • Ниже инсулин и выше чувствительность к инсулину;
  • Ниже триглицериды;
  • Ниже концентрация лептина (повышается чувствительность к лептину);
  • Другие параметры.

Methanobrevibacter smithii

Это археи, составляющие до 10% всего «поголовья» кишечника, они перерабатывают клетчатку до коротко-цепочных жировых кислот [5]. Роль архей в кишечнике человека до конца не ясна.

M. smithii активируют дендритные клетки иммунной системы [6]. Последние, в свою очередь, являются частью иммунной системы. Один из возможных механизмов того, почему кето-диета улучшает симптоматику аутоиммунных заболеваний.

Roseburia spp

Эти бактерии улучшают иммунную функцию кишечника, активируют антимикробные пептиды, в одном из исследований помогала людям с колитом [7].

  1. Ketogenic diet modifies the gut microbiota in a murine model of autism spectrum disorder
  2. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid-Producing Microbiota in the Gut
  3. Effect of Metformin on Metabolic Improvement and Gut Microbiota
  4. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome richness and ecology
  5. A humanized gnotobiotic mouse model of host–archaeal–bacterial mutualism
  6. The Intestinal Archaea Methanosphaera stadtmanae and Methanobrevibacter smithii Activate Human Dendritic Cells
  7. Human Gut Symbiont Roseburia hominis Promotes and Regulates Innate Immunity

 

 

Поделиться:

Кетогенная диета продлевает и улучшает жизнь

 

Кетогенная диетаКетогенная диета – повод для самых различных спекуляций. От гипотиреоза до импотенции. Еще один толстый гвоздь в крышку гроба постыдных идей вбили Megan N. Roberts at al в своей статье A Ketogenic Diet Extends Longevity and Healthspan in Adult Mice.

Как кетогенная диета влияет на продолжительность жизни и старение однажды уже пытались исследовать. Вывод авторов заключался в том, что кето-диета не меняет продолжительность жизни мышей. Проблема с исследованием была в том, что мыши (и кето, и контроль) жили заметно меньше, что в среднем по виду. Поэтому то исследование невозможно считать исчерпывающим.

В ходе эксперимента было 3 группы: кето (89% калорий из жира), низкоуглеводка (70% ккал из жира), контрольная группа (65% калорий из углеводов). На 12 месяце жизни к ним применили диеты и исследовали на протяжении всей жизни, периодически тестируя и исследуя на различные маркеры.

Результаты исследования

 

Кетогенная диета на 13,6% продлевала среднюю продолжительность жизни мышей. Что видно на Рисунке 1. Максимальная продолжительность жизни при этом оставалась примерно такой же. Количество смертей от опухолей заметно сократилось на кето-диете.

На рисунке 1B мы видим, что кето сохраняло память в возрастных мышах лучше, чем другие диеты. На рисунках 1C и 1D мы видим, что кетогенная диета сохраняла моторную функцию (силу хвата по сути) лучше других диет. Аэробные тесты (рисунки 1E и 1F) также говорят в пользу кето-диеты. В исследовании есть подробное описание и диет, и экспериментов. Оставшиеся графики говорят улучшенной моторной функции икроножных мышц и других мышц задних конечностей в кето-группе.

Кетогенная диета была отмечена меньшей массой тела (рис 2А). Сухая мышечная массы была ниже в кето-группе, и выше в контрольной и низкоуглеводной.

Дыхательный фактор (соотношение выдыхаемого углекислого газа ко вдыхаемому кислороды) был заметно ниже в низкоуглеводной и кето-группа (рис 2D). Расход энергии (потребляемый кислород, выдыхаемый углекислый газ) был одинаковым во всех трех группах.

Чувствительность к инсулину была выше в кето и низкоуглеводной группе (рис 2E). Фермент, важные для бета-оксидации был более выражен при кето-диете, а фермент, связанный гликолизом, был на кето выражен меньше (рис 2G – 2L).

β-гидроксибутират подавляет фермент гистон-деацетилазу (HDAC), тем самым усиливая ацетилирование гистонов и влияя на экспрессию генов ДНК. Что в том числе приводит к усилению экспрессии белка Foxo3a, увеличению уровня супероксид дисмутазы (SOD) и других факторов, влияющих на продолжительность жизни и защиту от внешних стрессов.

Кетогенная диета дерегулирует mTORc1, комплекс 1 мишени рапамицина у млекопитающих. Уровни mTOR, отвечающего кроме всего прочего за рост мышц, не отличался на кето-диете, но mTORC1 снизил свою сигнальную функцию.

Кетогенная диета и продолжительность жизни. Обсуждение результатов

Ранее было принято считать, что высокожировая диета снижает продолжительность жизни. Но мы с вами это уже обмусоливали. Кетогенная диета приводит к рост реактивных видов кислорода, что приводит к защитной реакции организма. И в итоге функция организма в целом улучшает. Углеводы+жиры или просто нереальное количество углеводов создают огромное количество реактивных видов кислорода, с которыми супероксид дисмутаза и глутатион не могут справиться. И эти реактивные виды кислорода сеют разруху внутри наших митохондрий, что чревато в долгосрочной перспективе смертью клетки.

Кето-диета имитирует действие метформина. К этому приходят опытным путем и авторы исследования. Они комментируют это через призму функции mTORc1, которую подавляет кето-диета. mTORc1 дает сигналы организму усиливать анаболические процессы, если очень грубо. Кето, наоборот, уверяет организм, что ему нужно “быть на чилле” и непереутруждать себя излишним синтезом белков и жиров.

Кето, напомню, подавляет комплекс 1 митохондрий в рамкам кето-адаптации. Пара коэнзима Q находится в более восстановленном виде и не может перенести электрон на комплекс 3. Что приводит к обратному потоку электронов в дыхательной цепи, созданию реактивных видов кислорода и обратимой деградации комплекса 1.

Что кетогенная диета способствует долгосрочности когнитивной функции мы тоже обсуждали ранее. Точнее даже сказать, что высоко-углеводная диета приводит к более быстрой смерти нейронов, соответственно в том числе к более быстрой потере памяти.

Исследователи варьировали количество белка в диете (12% и 20%) и не заметили разницы на продолжительность жизни. Таким образом это не объем потребляемого белка (в рамках кето-диеты).

Сохранение моторной функции исследователи атрибутируют ацето-ацетату, кетоновому телу, которое защищает нашу мышечную функцию. Но лично я думаю, что это еще и оптимизация митохондриальной функции, не только прямое действие ацето-ацетата на мышцы, и сохранение более ясной когнитивной функции.

Кетогенная диета приводит к гипер-ацетилированию белка p53, который известен своими противоопухолевыми свойствами.

В кето-группе, естественно, была подавлена способность организма сопротивляться гипергликемии (glusoce tolerance).

Выводы:

  • Кетогенная диета продлевала среднюю продолжительность жизни на 13,6%, не влияя на максимальную продолжительность жизни;
  • Частично этот эффект объясняется сильной выраженность противоопухолева белка p53 и меньшим количество смертей от рака;
  • Кето способствует умственному здоровью в старости, сохранению моторных функций мышц во время старения и ацетилированию гистонов;
  • Ацетилирование гистонов – усиление экспрессии некоторых генов, например FOXO3, связанного с продолжительностью жизни;
  • Кето само по себе имитирует эффект голодания / принятие метформина с точки зрения влияния на продолжительность жизни, горметического «оживления» восстановительных процессов на клеточном уровне и изменений в работы дыхательной цепи переноса электронов.
Поделиться:

Подготовка осенне-зимнему сезону кето 17-18 годов

В общем сдал панель анализов, показываю ДО и пытаюсь сделать предикты:

https://drive.google.com/open?id=0B3…W56WTNqTi0tbWs
Откроется таблица в Excel через браузер
Светло-зеленое – норма;
Более темный оттенок зеленого – доволен результатом;
Фиолетовое – норма, но есть над чем работать;
Красноватое – вне референтных значений;
“Подопытному” 33 года;

Диабет
Hba1c 5.0 это очень хорошо, предсказываю, что упадет еще больше. Этот показатель того, какой процент гемоглобина прошел гликацию за последние 4 месяца.
Соответственно последующий анализ не ранее, чем через 4 месяца диеты;
Глюкоза по идее снизится, но может и подрасти.
Инсулин может и вырасти, так как небольшая резистентность инсулину на кето – нормально и хорошо, как мы уже разбирали.

Атеросклероз
LDL в норме, но не в “оптимуме”, так как много молочки в диете. Но это ничего не значит само по себе, вредна только малая часть ЛПНП, которую я даже не сдавал.
Предикт – рост HDL, возможно снижение LDL (если молочку уменьшу), триглицериды должны еще сильнее упасть (хотя по ним и так всё хорошо, учитывая и сладкое и кучу фруктов в диете);

С-реактивый белок ниже плинтуса – хорошо, надеюсь так и будет.

Щитовидка
всё идеально, ожидаю падение Т3 (но это ничего не значит), главное ТТГ, он будет такой же или чуть ниже.

Мужское здоровье

В общем я иногда веду себя как дебил. 2 месяца без тренировки на ноги – затем Димино упражнение с 10 макс приседов, к тому же я приседал глубокие. И на следующий день пошел сдавать кровь.
Тесто может подрасти. Как поведут себя ЛГ и ФСГ не знаю, надеюсь, что слегка поднимутся.

Печень
У меня синдром Жильбера (определенный фермент печень не до конца расщепляет билирубин).
Отсюда атипичные анализы билирубина, щелочной фосфатазы.
Главное, всё же, АЛТ и АСТ.
Что будет с печенью интересно.

Не всё включил в пул. Обычную биохимию не делал, много чего делал. Но лучшее – враг хорошего. Тем более это все не по страховке, а за свои деньги. Поэтому только то, что мне показалось интересным отслеживать.

Поделиться:

Эскимосы не в кетозе или арктический парадокс

Эскимосы и народы Крайнего Севера, вне всяких сомнений, адаптированы к холоду. Их часто представляют как пример кето-адаптированного народа. Но это не совсем так.

http://high-fat-nutrition.blogspot.ru/2014/11/coconuts-and-cornstarch-in-arctic.html

http://high-fat-nutrition.blogspot.ru/2014/11/the-p479l-gene-for-cpt-1a-and-fatty.html

Запросы C479L или CPT1A выдадут вам большое количество ссылок на Pubmed и другие ресурсы.

Эскимосы (их заметная часть), обладают мутацией CPT1A, которая МЕШАЕТ выработке кетонов. Эскимосы

У Петро Добромыльского по одной из ссылок отличный кейс с девочкой: 0,5 кетонов – легкое кето, 38 свободных жирных кислот (очень много), 1,9 глюкоза (сильно гипогликемия). Есть заметная часть популяции, у которой ослаблен кетогенез, но при очень большая концентрация жировых кислот.

Как я понимаю, это адаптация к среде. При этом эта мутация так сильно распространена, что ее сложно считать случайной. Скорее это результат отбора. Либо эта мутация способствовала выживанию, либо она возникла и в этой среде (переизбытка жировых кислот) не была патологичной.

http://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(14)00422-4 – вот тут говорят, что это положительный отбор все же.

Самое логичное объяснение, что я слышал, это адаптация к холоду. У коренных народов Сибири повышенный метаболизм в покое. Мы берём жировые кислоты, не перерабатывал их на кетоны, а сразу пускаем на АТФ. Для термогенеза и избыток АТФ, и избыток свободных жирных кислот – это хорошо.

Эскимосы обзавелись мутацией, которая позволяет жечь чистые жировые кислоты, а не кетоны.
А с диетой в 5-6 тысяч калорий из жира можно глюконеогенезом насинтезировать глюкозы (из жира/глицерина) для мозга.

Получается, что они действительно не могут быть примером кето-адаптированного народа. Скорее они жиро- и холодо- адаптированные.
И им с диетами современного мира не везёт. Безуглеводка без огромного количества жиров – гипокетонемия, гипогликемия.
Современная диета с кучей сахаров – полный клубок метаболических проблем.

Лучшее враг хорошего, в общем.

Выводы:

  • Эскимосы заметной своей частью не впадают в кетоз и не могут быть “хрестоматийным примером” кето-адаптированных людей;
  • Эскимосы с мутацией CPT1A поддерживают высокую концентрацию жировых кислот в крови, при низком уровне кетонов;
  • Мозг эскимосы могут питать глюкозой, созданной из жира и белка глюконеогенезом, и тем небольшим количеством кетонов, которые у них всё же вырабатываются+ не стоит забывать про лактат
  • Другие ткани могут использовать жировые кислоты в качестве “топлива”;
  • Адаптация вызвана, вероятнее всего тем, что избыток АТФ и свободных жировых кислот способствуют термогенезу и повышенному метаболизму в покое.
Поделиться:

Ацетилцистеин, глутатион, мозг и кето

Ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC) – известное муколитическое (разжижающее мокроту) средство. Потенциал молекулы, как всегда, зачастую выходит за пределы написанного в графе «показания». Коснемся в том числе и психики, и кето, и бактериальной микрофлоры.

Ацетилцистеин создали в 60-х годах, и его изначально использовали как муколитическое вещество для больных цистическим фиброзом. Цистеин нарушает дисульфидные связи гликопротеинов мукозы. Сложность была в том, что цистеин слишком быстро окислялся и пероральные формы чистого L-цистеина были неэффективны. Ацетилирование N-терминала цистина сделала молекулу более стабильной.

Также ацетилцистеин является лекарством для борьбы с токсичностью ацетоминофена (парацетамола). Ацетоминофен [в больших дозировках] приводит к истощению распространено (ммоль) клеточного антиоксиданта глутатиона (GSH). И положительный эффект NAC связан с тем, что он помогает восстановить уровень глутатиона.

Как видно из рисунка выше, не только уровень цистеина ограничивает синтез глутатиона. Еще 2 важных элемента: ферменты, синтезирующие аминокислоты, и общие процессы окисления-восстановления клетки, которые регулируют синтез глутатиона. Сам по себе трипептид глутатиона почти не проходит сквозь ЖКТ, поэтому ацетилцистеин – косвенное решение проблемы истощения GSH.

Напомню, что глутатион – один из основных клеточных барьеров в борьбе с реактивными видами кислорода [и азота]. Ацетилцистеин сам по себе довольно слабый антиоксидант. Его антиоксидативные свойства объясняют восстановлением GSH.

NAC соединяется с тяжелыми металлами, например, с ртутью. Затем эти хелаты ртути попадут в почки, где могут нанести вред. Потенциал NAC в борьбе с токсичностью металлов еще не был представлен в исследованиях в достаточной степени.

Ацетилцистеин снижает аффинитивность рецепторов TNF провоспалительным цитокинам (TNFα, IL-1β, IL-6). Хотя подобные данные были in vitro и в больших концентрациях NAC, поэтому потенциал вещества в аутоиммунных историях не до конца ясен.

Принятие диабетиками 2 типа NAC вместе с аргинином снижало артериальное давление на 5.

Ацетилцистеин и мозг[2]

Глутатион (синтезируется в печени), судя по всему, не пересекает гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и не попадет в мозг напрямую. GSH высвобождают астроциты. Синтез нейронами глутатиона принято считать моделируемым выбросом GSH астроцитами. Клетки нейроглии содержат большую концентрацию глутатиона, чем нейроны.

Ацетилцистеин успешно проникает через ГЭБ, поэтому логично изучить его потенциальную роль в различных патологиях, связанных с работой ЦНС (психические заболевания, зависимости как самые очевидные кандидаты).

ацетилцистеин

Сверху вниз рисунка. Повышается активность цистеин-глутамат антипортера, что приводит к активации части глутаматовых рецепторах, отвечающих за процессы торможения, и приводит к высвобождению дофамина. Ацетилцистеин, как уже упоминалось выше, снижает активность провоспалительных цитокинов и является прекурсором глутатиона. Принято считать, что эти действия приводят к пролиферации клеток (что для нейронов особенно важно), стимулируют синтез факторов роста и способствуют прорастанию аксонов.

Ацетилцистеин способствует регуляции клеточного и внеклеточного уровня глутамата. Когда мы читаем глутамат и модулирование глутаматергической системы, то сразу надо думать об эпилепсии. В небольших дозах NAC имеет эффект антиконвульсанта, в случае передозировки – проконвульсанта. Поэтому эпилептику надо быть аккуратнее с приемом NAC.

Глутатион самом по себе усиливает реакцию NMDA-рецепторов на глутамат.

Ацетилцистеин способствует к выбросу дофамина нейронами базальных ганглий (полосатого тела). В огромных дозах NAC эффект обратный. Глутатион тоже способствует выбросу NAC.

Следующее, что мы должны подумать, когда слышим глутамат, NMDA-рецепторы и дофамин – это зависимости и обсессивно-компульсивный спектр расстройств. Так как все описанные качества должны способствовать избавлению от зависимостей. Исследования есть по никотину, марихуане, кокаину. Там нам ацетилцистеин в дозировках в среднем 2400 мг в день способствовал улучшению симптоматики.

Из компульсивных расстройств есть данные по пристрастию к азартным играм, трихотилломании / навязчивому прихорашиванию. Дозировки в районе 1800 мг в день также приводили к улучшению симптоматики.

С шизофрениками всё несколько сложнее. У них в одних отделах мозга гиперактивные дофаминовые рецепторы и повышенная концентрация дофамина, в других (особенно в коре) пониженная. Также у них как правило снижена концентрация глутамата в коре. Также у шизофреников как правило снижен уровень глутатиона. В двух имеющихся исследованиях по теме NAC приводил к улучшению симптомов шизофрении.

Ацетилцистеин, бактерии, митохондрии и кетогенная диета [3, 4, 5]

С бактериями и грибами Candida все просто. NAC подавляет их биопленку (клеточную стену) и/или не дает ей формироваться. Что делает их более уязвимыми.

С митохондриями и кето куда интереснее. Как помните, кетоз приводит к росту (в данном случае это хорошо) производства реактивных видов кислорода и к обратному подавлению комплекса I дыхательной цепи митохондрий. Страдают при этом в первую очередь цистеиновые белки[5].

Поэтому ацетилцистеин – это способ поскорее адаптироваться из кетоза обратно на углеводную диету. Также NAC в какой-то мере поможет противостоять зависимости от быстрых сахаров.

Если мы говорим о продуктах, то источник NAC – свинина, в первую очередь.

Выводы:

  • Ацетилцистеин – эффективный способ доставлять цистеин до клеток (в том числе мозга);
  • Основное применение сейчас: разжижение мокроты и борьба с токсичность парацетамола;
  • NAC способствует восстановлению уровня основного клеточного антиоксиданта глутатиона;
  • NAC может проникать через ГЭБ и способствовать выработке астроцитами глутатиона;
  • Ацетилцистеин обладает потенциалом в лечении зависимостей и психических расстройств;
  • В конце кето-диеты NAC поможет вам восстановить цистеиновые белки подавленного комплекса I дыхательной цепи переноса электронов, то есть вы быстрее адаптируете к углеводной пище;
  1. Existing and potential therapeutic uses for N-acetylcysteine: the need for conversion to intracellular glutathione for antioxidant benefits
  2. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action
  3. N-acetylcysteine Inhibits and Eradicates Candida albicans Biofilms
  4. N-Acetyl-L-Cysteine Affects Growth, Extracellular Polysaccharide Production, and Bacterial Biofilm Formation on Solid Surfaces
  5. Cysteine-mediated redox signalling in the mitochondria

 

Поделиться: