Депрессия, метилирование и нутриенты

Депрессия – самая распространенное психическое расстройство [1, 2, 4].

Текущий подход к ее лечению – комбинация психофармакологических препаратов и [в лучшем случае] поведенческой терапии [2, 3, 4]. Фармакологические средства – интерес очень небольшой группы специалистов, пока не вижу смысла их освещать.  Сейчас я хочу сконцентрироваться на патофизиологии и некоторых функциональных способах борьбы с этим заболеванием.

Для понимания текущего материала обязательна к чтению моя заметка «Метилирование и психическое здоровье». Брайан Уолш – американский психопатолог и исследователь, который с 70-х годов тестировал дисбаланс нутриентов у психически нездоровых людей. Изначально это были убийцы. После ряда тщетных попыток Уолш обнаружил, что у них понижен цинк и есть переизбыток меди.

Итоговый список дисбалансов нутриентов, коррелирующих с психическими расстройствами оказался не такой большой: метилирование, B6, глутатион, цинк, медь, пирролурия, отравление тяжелыми металлами и другие. Метилирование – отдельная очень большая тема с набором переменных внутри этой темы. Эти нутриенты влияют на синтез нейтротрансмиттеров и активность рецепторов нейронов.

Кроме этого Уолш и со своей командой провели десятки тысяч тестирований на уровни нейтротрансмиттеров и ключевых нутриентов.

По сути это первая полновесная попытка создать функциональную классификацию психических расстройств, где виден не только дисбаланс биомаркеров, но и ясны пути [вспомогательной] терапии.

Именно по этой причине я считаю книгу Уолша Nutrient Power обязательной для прочтения всех психопатологов и интересующихся темой психического здоровья.

Депрессия в истории человечества

Отсылки к заболеванию есть в Ведах, в Ветхом Завете (король Саул) и прочих древних текстах. Депрессия с нами давно.

Гиппократ объяснял депрессию приливом желчи к мозгу. У Платона депрессию вызывали мистические силы. Цицерон считал депрессию результатом определенного опыта человека и рекомендовал подобие терапевтических бесед.

За полторы тысячи лет прогресс понимания болезни не преуспел, но ХХ век прошел под флагом весьма значимых открытий. К середине ХХ века стали считать, что депрессия – результат химического дисбаланса работы мозга. К этому выводу пришли, так как резерпин и изониазид меняли концентрацию нейтротрансмиттеров мозга и влияли на депрессивную симптоматику [2].

Постепенно наука в 70-х подошла к пониманию сниженной активности серотонина и в меньшей степени норэпинефрина в мозгу. Затем появились трициклические препараты, МАО-ингибиторы и в дальнейшем СИОЗС, которые помогали улучшить симптоматику в рамках этой парадигмы.

Депрессия сегодня. Диагностика и лечение

Депрессия и другие психические расстройства на текущий момент диагностируются по набору симптоматики. У нас есть 6-15 критериев, 2/3 которых должны проявляться в течение шести и более месяцев. Далее в «ручном» режиме подбираются препараты. Обычно по цепочке СИОЗС{Н} – три(тетра-)циклические антидепрессанты – МАО-ингибиторы [3]. У всех групп значимые побочные явления. Например, первые две делают человека «роботизированным», снижая возбудимость его лимбической системы, и почти всегда значимо портя человеку половую жизнь [3]. При этом действие препаратов очень различно. Вот несколько примеров.

Флуоксетин (Прозак) снижает обратный захват не только серотонина, но и дофамина. Искусственное повышение концентрации нейтротрансмиттеров снижает со временем чувствительность рецепторов к серотонину и дофамину. Снижение дофамина еще более опасно, чем серотонина. Это стимулирует человека к импульсивному поведению, которое может способствовать быстрому выбросу дофамина. Уже притчей во языцех стала анекдотическая (при этом реальная) способность флуоксетина склонять мужчин к гомосексуализму. Это классическая дофаминовая история.

Бупропион работает не через серотониновые (5-HT), а через дофаминовые (DA) и норадреналиновые (NE) рецепторы. При этом повышение чувствительности NE-рецепторов означает кратное увеличение рисков со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тразодон кроме подавления обратного захвата серотонина, этот препарат блокирует 5-HT2 рецепторы. Что снижает нежелательные явления, связанные с тревогой и сексуальной дисфункцией, но вносит ненужный хаос в работу коры мозга, где 5-HT2R и распространены. И в долгосрочной перспективе это только угнетает общую функцию мозга.

Если мы коснемся тетрациклических препаратов, то Миртазапин кроме всего прочего является антагонистом H1 гистаминовых рецепторов. Это в том числе антигистаминное (противоаллергическое) средство.

Антидепрессанты у нас получаются довольно мозаичным нагромождением препаратов с разным фармакологическим действием и целевыми рецепторами. При этом все они сумели доказать свою эффективность в клинических исследованиях. То есть в разных случаях воздействие на 5-HT рецепторы, или на DA рецепторы, или NE рецепторы, или на гистаминовые рецепторы приводило к значимому улучшению симптоматики. Это я еще не упоминаю «альтернативные» варианты: псилоцибин, MDMA, кетамин, CRFR-1, пептид P, NMDA-агонисты и даже ФНО-α блокаторы и многие другие направления исследований.

В итоге депрессия у нас получается нагромождением симптомов и вариантов лечения, сквозь которые врач должен «на ощупь» пробираться с пациентом. Подбирая под него препарат без каких-либо четких ориентиров.

Это всё равно, что в травматологии у нас была бы только боль, без возможности сделать снимок или даже «открыть и починить» пациента. На основе характеристик боли мы должны были бы выписать мазь и ждать, поможет она или нет. Не смотря на огромный прогресс психофармакологии, этот архаичный подход, — примерно то, что мы имеем в психопатологии. Мы не можем взять кровь, фМРТ только в трети случаев нам чем-то значимо поможет, мы на основе симптомов выписываем препараты, ожидая выздоровления, но при этом недостаточно хорошо представляя то, что происходит в организме пациента и как это можно исправить.

Иногда у нас есть ярко выраженный гормональный дисбаланс (половые гормоны, гормоны щитовидной железы) и вторичная депрессия. Исправление гормонального дисбаланса автоматически убирает депрессивную симптоматику. Но это далеко не бОльшая часть клинических случаев.

В этой связи классификация Уолша на основе дисбаланса нутриентов делает типологию депрессий более осмысленной с функциональной точки зрения. И самое главное, дает рекомендации по лечению конкретного пациента и маркеры «обратной связи», по которым мы можем отслеживать прогресс терапии.

Депрессия. Классификация по Уолшу

Депрессия

Депрессия по Уолшу разделятся на пять фенотипов:

  1. Undermethylation (недостаточная функция цикла метиловых групп CH3); 38%
    Сниженные серотонин и дофамин
  2. Дефицит фолата; 20%
    Повышенные серотонин и дофамин
  3. Переизбыток меди; 17%
    Повышенный норэпинефрин
  4. Pyrrole disorder (пирролурия); 15%
    Сниженные серотонин и дофамин
  5. Отравление токсичными металлами (5%)

Исследования Уолша подтверждают то, что депрессия – набор схожей симптоматики у различных заболеваний. И необходимы различные подходы в лечении различных фенотипов депрессии.

Немного биохимических вводных

Фолиевая кислота – очень мощный стимулятор метилирования. При этом люди с недостатком метаболизма метиловых групп зачастую плохо на них реагируют. А пациенты с избытком функции метилирования (overmethylation) прекрасно себя чувствуют, употребляя фолаты. Вопрос: почему?

Фолиевая кислота активирует ферменты ацетилаз, которые изменяют «хвостики» гистонов и как следствие меняют экспрессию генов, увеличивающих активность транспортного белка SERT.

То есть фолиевая кислота способствует обратному захвату серотонина и как следствие снижает концентрацию 5-HT. Депрессия при этом усиливается у undermethylated, и ослабляется у overmethylated.

Таким образом для пациентов с недостатком метилирования риски принятия фолиевой кислоты значительно превышают пользу улучшения метилирования благодаря ней же.

SAMe (Гептрал, S-аденозилметионин), меняет функцию гистонов, блокирует синтез транспортных белков, что повышает концентрацию серотонина и дофамина. Кроме нормализации функции метилирования этот препарат таким образом может помочь при депрессии.

Повышают концентрацию серотонина: SAMe, метионин, триптофан (прекурсор серотонина);

Снижают нейтротрансмиссию дофамина: Фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, DMAE/холин, марганец.

Снижают концентрацию норэпинефрина: ГАМК, фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, пантотеновая кислота, цинк.

Депрессия. Undermethylation фенотип

Физиологические признаки:

  • Повышенная концентрация гистаминов;
  • Низкое SAMe/SAH соотношение;
  • Низкая концентрация базофилов;
  • Низкая активность серотонина

Черты:

  • ОКР тенденции;
  • Сезонное аффективное расстройство;
  • Соревновательные / перфекционисты;
  • СИОЗС как правило эффективны;
  • Внешне спокойны, внутренне напряжены;
  • Сильная воля;
  • Высокое либидо;
  • Сезонные аллергии

Используются в лечении:

  • SAMe;
  • Метионин;
  • Кальций;
  • Магний;
  • Цинк;
  • Триметилглицин;
  • Витамины B6, C, E;
  • Инозитол

Депрессия. Низкофолатный фенотип

Физиологические признаки:

  • Низкая концентрация фолатов;
  • Низкая концентрация гистаминов;
  • Повышенное SAMe/SAH соотношение;
  • Повышенные NE/DA.

Черты:

Тенденции к тревоге, панике;

Несоревновательны;

  • Нет дыхательных аллергий;
  • Чувствительны к еде / химикатам;
  • Нежелательная реакция на СИОЗС;
  • Высокие музыкальные и артистические способности;
  • Расстройство сна;
  • Низкое либидо

Используются в лечении:

  • Фолиевая кислота;
  • B-12;
  • Цинк;
  • ГАМК;
  • DMAE;
  • Марганец;
  • Ниацин/Ниацинамид;
  • Витамины А, B-6, C, E;

Депрессия. Фенотип избытка меди

Физиологические признаки:

  • Повышенная концентрация меди;
  • Пониженный церулоплазмин;
  • Пониженный цинк;
  • Пониженная активность металлотионеина;
  • Повышенные NE и адреналин (медь – один из кофакторов синтеза NE из DA)

Черты:

  • 95% женщины;
  • Невозможность выводить излишки меди;
  • Высокая тревога;
  • Склонность к послеродовой депрессии;
  • Острая фаза болезни во время гормональных изменений (пубертат, гормональные контрацептивы, беременность, менопауза);
  • Непереносимость эстрогена;
  • Тиннитус (звон в ушах);
  • Чувствительная кожа

Используются в лечении:

  • Цинк; Повышается постепенно до пределов переносимости;
  • B6;
  • Нутриенты, активизирующие металлотионеин (цинк, глутатион, ацетилцистеин, селен);
  • Марганец (не нельзя тем, у кого недостаток метилирования);
  • Селен;
  • Витамин С;
  • Витамин Е

Депрессия. Фенотип избыток пирролов

Физиологические признаки:

  • Пирролурия;
  • Дефицит цинка;
  • Дефицит B6;
  • Чрезмерный оксидативный стресс;
  • Низкие серотонин и ГАМК

Черты:

  • Резкие скачки настроения;
  • Плохо переносят стресс;
  • Очень сильная тревога;
  • Плохая краткосрочная память, нарушения чтения, плохо помнят сны;
  • Чувствительность к свету, шуму;
  • Плоха иммунная система;
  • Плохой аппетит с утра;
  • Ненормальное распределение жира;
  • Плохо загорают

Используются в лечении:

  • Цинк;
  • B6, P-5-P
  • Омега-6 (масло примулы, масло буры);
  • Биотин

Депрессия. Фенотип отравления токсичными металлами

Физиологические признаки и черты:

  • Отсутствие травмы или эмоциональных триггеров;
  • Дистресс ЖКТ;
  • Неумолимая депрессия;
  • Умственная недостаточность (у детей);
  • Металлический вкус во рту, неприятный запах изо рта;
  • Раздражительность, гнев;
  • Чувствительность к пище;
  • Повышенный оксидативный стресс

Используются в лечении:

  • Цинк;
  • Марганец;
  • Глутатион;
  • Селен;
  • Нутриенты, активизирующие металлотионеин;
  • Кальций (при отравлении свинцом);
  • Витамин С;
  • Витамин Е.

Вместо выводов будут предположительные сроки терапии:

  • Недостаточность метилирования: первые 2 месяца без результата, 6-12 месяцев на курс;
  • Пирролурия: 1-4 недели до полноценного эффекта;
  • Низкие фолаты: Явное улучшение 4 неделе; 3-6 месяцев на курс;
  • Избыток меди: без улучшений на 3 недели; 60-90 дней на нормализацию уровня меди.

Источники:

  1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition: DSM-5
  2. Nutrient Power: Heal Your Biochemistry and Heal Your Brain
  3. Руководство по клинической психофармакологии
  4. Oxford Textbook of Psychopathology
  5. https://www.walshinstitute.org/researchstudies.html
  6. https://www.walshinstitute.org/uploads/1/7/9/9/17997321/depression_pp_2.pdf

 

Поделиться:

Редуксин или Википедиа на борьбе с глупостью

Редуксин — средство для похудания, чуть менее сохмнительное, чем динитрофенол (DNP).

Сегодняшний вопрос звучал как «Что можно посоветовать 27-летней девушке с избыточным весом вместо редуксина»? Ответом было: «мозг».

РедуксинРедуксин и путь любопытного пациента

https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_35856.htm

Первое, что стоит сделать, это залезть в Реестр Лекарственных Средств: уточнить состав и внимательно прочитать инструкцию.

В первой же линии любопытства стоить погуглить активное вещество на русском и английском языках.

https://en.wikipedia.org/wiki/Sibutramine

Мы сразу же увидим, что Редуксин (МНН — сибутрамин, международное название молекулы) отозван из оборота в ряде стран.

Со своей стороны я хочу заметить, что клинические исследования не заканчиваются при выпуске лекарства на рынок. При обороте лекарства начинается 4-й фаза клинических исследований. После одобрения лекарственного средства регулирующим органом, начинаются его продажи и сбор информации о потенциальных нежелательных явлениях. Лекарства исследуются на тысячах, а применяют их затем миллионы человек. Поэтому отзыв «обнадеживающего» лекарства, оказавшегося вредным, не является чем-то невиданным.

Если Редуксин был отозван, значит было за что.

Редуксин. Фармакология

Субтрамин повышает синаптическую (место передачи нейронами электро-химической информации другому нейрону) концентрацию моноаминов: серотонина, дофамина и норадреналина.

Схожий механизм действия есть у трициклических антидепрессантов.

https://en.wikipedia.org/wiki/Monoamine_reuptake_inhibitor

Вещества, подавляющие обратный захват моноаминов: серотонина, норадреналина и дофамина.

Большую часть списка составляют антидепрессанты и стимулянты.

Наш замечательный препарат повышает в основном концентрацию норадреналина, серотонина и чуть в меньшей степени дофамина.

Норадреналин — стрессовый гормон. То есть у нас больше стресса, а серотонин и дофамин помогают сделать так, чтобы это было «в кайф».

Механика похудания:  стресс — гормоны —  адренорецепторы — активация термогенина (разобщающего белка 1, UCP1) — разобщение Н+ протонового градиента в митохондриях — нарушение окислитиельного фосфорилирования (выработка энергии) — сжигание жира на тепло.

Закаливание работает также. Но оно полезно, и в натуральном процессе у организма не подавлены механизмы обратной связи, которые не позволят стать процессу патологичным. Тут обстоятельства несколько иные.

Если в этой формуле жиросжигание слишком сильно выражено, то у нас две опасности:

  • смерть от теплового шока (как в случае с DNP);
  • повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, как будет, если применять Редуксин.

Поэтому Редуксин и отозвали в ряде стран. Если целый класс лекарств от давления, которые называются бета-блокаторами. Они блокируют бета-адренорецепторы. Редуксин же их чрезмерно активирует. Отсюда и повышенный риск сердечных приступов и инсультов.

Выводы

Быстрого пути к подуханию нет. Ожирение влияет на фертельность (особенно у девушек). Но придется долго и муторно ковыряться в своем здоровье и образе жизни.

Редуксин (мнн сибутрамин) — крайне сомнительный препарат, запрещенный в ряде стран. Он способствует патологиям сердечно-сосудистой системы, а со стороны психики может привести к неврозам и приступам мании.

 

Поделиться:

Нейроны, синапсы и рецепторы

Нейроны и их функция – тема, которой я многократно касался. Захотелось поговорить о базовых вещах – как нейроны передают сигналы возбуждения и торможения, что на что влияет. Я не собираюсь дублировать учебники по нейрофизиологии или пытаться рассказать что-то достаточное или избыточное в плане функции нейронов. Моя цель – подводка к нейрофармакологическим вводным, позволяющим понимать написанное у меня в заметке.

Для эти целей я традиционно выбрал одну научную статью. Нейроны, рецепторы, нейротрансмиттеры и алкоголь. Статья 2008 года, но база осталась прежней. Уберем разговоры про алкоголь и разделим заметку на две части.

Часть 1. Нейроны, рецепторы, синапсы, нейротрансмиттеры, нейротрофины, стероиды, аффинитивность;

Часть 2. Отдельные нейтротрансмиттеры. Пример с модафилином.

Нейроны, синапсы и рецепторы

Нейроны окружены клеточной мембраной, поэтому напрямую не могут обмениваться электрическими и химическим сигналами. В этой заметке мы будет рассматривать как нейроны обмениваются нейтротрансмиттерами. Это не единственная их форма «коммуникации», я изначально сужаю повествование, чтобы не надо было охватывать слишком много.

нейроны

Как видно на Рисунке 1, у нейрона есть дендриты и аксоны. Дендриты служат для получения химического сигнала, аксоны – для передачи сигнала. Возбуждение нейронов стимулирует выбор нейротрансмиттеров из терминалей (концевых участков аксона).

Нейроны, высвобождающие нейтротрансмиттеры, — пресинаптические нейроны, принимающие этот химический сигнал – постсинаптические нейроны.

Синапс – место контакта терминали аксона с другой клеткой (необязательной нейроном).

Принимают нейротрансмиттеры рецепторы. Применительно к нейротрансмиттерам их существует 2 вида: лиганд-зависимые ионные каналы (ligand-gated ion channels, LGIC) и рецепторы, сопряжённые с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR).

Лиганд-зависимые – каналы «быстрого реагирования». Лиганд (в данном случае, нейротрансмиттер) связывается с рецептором, пора в клеточной мембране открывается и внутрь клетки попадают ионы и напрямую влияют на функцию пост-синаптического нейрона.

В покое нейрон поляризован и обладает электрическим потенциалом, очень грубо -70 mV. Во время возбуждения нейрон деполяризуется, его потенциал снижается или даже становится положительным. Также есть гиперполяризация, когда потенциал мембраны нейрона растет, что соответствует процессам торможения. В общем классические процессы возбуждения и торможения. Пример – ГАМК А рецепторы и прошлой заметки. Когда лиганд (в данном случае ГАМК, отвечающая за процессы торможения) присоединяется к рецептору, пора открывается и в клетку попадает ион Cl-, что гиперполяризует клетку или, другими словами, тормозит ее возбуждение.

Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR) связываются с нейротрансмиттером с последующим запуском биохимических реакций внутри клетки.

Например, μ-опиоидные рецепторы или серотониновые 2А рецепторы. На потоки ионов внутри клетки эти рецепторы напрямую не влияют, поэтому эффект от воздействия на них «более мягкий».

Нейротрасмиттеры оперативно удаляются из синапса: в нейроны, другие клетки, расщепляются ферментами.

Нейротрофины и стероиды

Нейроны могут обмениваться еще и так называемыми нейтротрофинами или факторами роста. Пептидами (небольшими цепочками аминокислоты). Например, уже упоминавшийся пару раз у меня нейротрофический фактор мозга (BDNF), который способствует выживанию существующих, росту/дифференциации новых нейронов (+ другие функции вплоть до влияния на транскрипцию ДНК клетки).

Нейроны высвобождают нейротрофины как из аксонов, так и из дендитов. Соответственно, факторы роста участвуют в «ретроградном» обмене сигналами.

Нейротрофины связываются [преимущественно, но не только] с Trk рецепторами, которые запускает различные биохимические процессы.

Стероидные гормоны – комплексные молекулы, вовлеченные во внутриклеточную коммуникацию. Они крайне липофильны и легко проникают через клеточные мембраны. Например, кортикостероиды из надпочечников без труда проникают в нейроны головного мозга.

Связываются стероидные гормоны традиционно с внутриклеточными рецепторами, которые в свою очередь напрямую связываются с ДНК, влияя на транскрипцию различных генов. Однако стероиды могут связываться и с внешними клеточными рецепторами. Например, прогестерон и уже упомянутые ГАМК А рецепторы.

Аффинитивность

Применительно к биохимии и нашей заметке – степень легкости, с которой связывают вещества и рецепторы.

Агонист – вещество, которое в той или иной степени связывается с рецептором. Например, баклофен – агонист ГАМК Б рецептов, соответственно, связан с мышечным торможением, миорелаксант.

Антагонист – вещество, которое не связывается с рецептором и мешает рецептору связываться с другими молекулами. Например, галоперидол, антагонист D2 дофаминовых рецепторов, средство от шизофрении.

Агонисты и антагонисты, как правило, структурно напоминает нейротрансмиттер, который связывается с этим же целевым рецептором.

Поделиться:

Морфин как эндогенный нейромедиатор

Морфин – опиат, который представлять лишний раз не надо. И героин, и кодеин, и современный синтетический опиоиды – это попытка получить положительные эффекты опиатов с минимумом побочных явлений.

Эндогенный морфин и его метаболиты у млекопитающих: история, синтез, локализация и перспективы. Как это часто бывает, вдохновился определенной статьей.

Морфин может быть синтезирован эндогенной как растениями, так и животными. У людей он синтезируется из дофамина. Я не буду показывать всю цепочку синтеза, она показана в исследовании. Важно то, что у млекопитающих важным шагом в этой цепочки синтеза является разложение дофамина до DOPA1 моноамин-оксидазой (МАО). Я не так давно писал про МАО-ингибиторы как антидепрессант. Таким образом МАО-ингибиторы будут мешать эндогенной выработке морфинов. Серьезный повод еще раз вернуться к МАО.

Свое «путешествие» морфин заканчивает в печени. Его метаболиты также имеют определенную активность.

Морфин

Позволю себе скопировать подпись из статьи для удобства особо интересующихся. Localization of endogenous morphine and/or metabolites in adult mouse brain and spinal cord. ACB, accumbens nucleus; AH, Ammon’s horn; AON, anterior olfactory nucleus; BST, bed nucleus of the stria terminalis; CBX, cerebellum; CP, caudate putamen; CTX, cortex; DCO, dorsal cochlear nucleus; DG, dentate gyrus; DR, dorsal raphe nucleus; FN, fastigial nucleus; FS, fundus striati; gl, glomerular layer; GP, Globus pallidus; gr, granular cell layer; HY, hypothalamus; IC, inferior colliculus; INC, interstitial nucleus of Cajal; LV, lateral ventricle; MB, midbrain; mi, mitral cell layer; ml, molecular layer; MR, median raphe nucleus; MY, medulla; ND, nucleus of Darkschewitsch; NDB, nucleus of the diagonal band; NLL, nucleus of the lateral lemniscus; NOT, nucleus of the optic tract; OB, olfactory bulb; OT, olfactory tubercle; P, pons; PAG, periaqueductal gray; PB, parabrachial nucleus; PIR, piriform cortex; pl, purkinje layer; PON, periolivary nucleus; PVT, paraventricular thalamic nucleus; RN, red nucleus; RT, reticular thalamic nucleus; SC, superior colliculus; sgz, subgranular zone; SI, substantia innominata; SNc, substantia nigra pars compacta; SNr, substantia nigra pars reticulata; STN, subthalamic nucleus; SUB, subiculum; TH, thalamus; TSN, triangular septal nucleus; VN, vestibular nucleus; VTN, ventral tegmental nucleus; ZI, zona Incerta. In the spinal cord (lower left), laminae are labeled using roman number.

Это мозг мыши, поэтому кора (CTX) по сравнению с человеческим мозгом кажется неразвитой. CP – это путамен, скорлупа. Судя по всему, именно в этом отделе базальных ганглий и синтезируется морфин. Довольно логично, так как этот отдел известен синтезом различных нейромедиаторов.

Из клеток морфин более всего нашли в астроцитах и ГАМК-нейронах. С астроцитами интересно, так как они сами по себе не могут синтезировать дофамин и опиаты. На текущий момент есть два предположения: катаболизм морфина происходит в астроцитах или в астроциты попадают прекурсоры, из которых эти клетки синтезируют морфин.

ГАМК-нейроны (отвечают за процессы торможения) – самые распространенные нейроны в ЦНС. Опиаты логично ложатся на тормозящую функцию ГАМК-нейронов.

Из периферийных тканей морфин обнаружили в надпочечниках, что говорит о роли эндогенных опиатов в борьбе со стрессом.

Эндогенный морфин. Потенциальные эффекты

Концентрация морфина в ЦНС при терапевтическом использовании находится в пределах микроМ, а концентрация эндогенных опиатов наноМ или пикоМ, поэтому сложно экстраполировать известные эффекты высоких концентраций на эндогенные.

Можно говорить о влиянии эндогенных опиатов на стресс, функции анальгетика, о функции иммунодепрессанта и, судя по всему, это нейромедиаторы.

Когда у мышей повышали концентрацию эндогенного морфина, то у них ухудшалось запоминание (приобретение памяти/воспоминаний) и консолидация памяти. Морфин способствовал регенерации синапсов и аксонов у раненых мышей. Плюс некоторые исследования говорят о подавление нейрогенеза в субгранулярной зоне. В целом имеем починочно-тормозящую функцию.

Шизофреники часто заметно менее чувствительны к боли и имеют повышенную концентрацию эндогенных опиатов. Я был удивлен, когда увидел данные об использовании налоксона и налтрексона (как бы антагонисты опиоидных рецепторов) для лечения шизофреников.

У пациентов с болезнью Паркинсона бывают гиперчувствительность к теплу / холоду. Эти симптомы улучшались после получения L-DOPA, прекурсора дофамина, а заодно и далекого пре-прекурсора морфина.

Сказать особое нечего, потому что поле несильно паханное.

Выводы:

  • Морфин и его метаболиты синтезируются эндогенно из дофамина по довольно долгой цепочке реакций;
  • МАО-ингибиторы подавляют, таким образом, синтез эндогенных опиатов, так как расщепление дофамина ферментом МАО – необходимый этап синтеза морфина у животных;
  • Морфин отвечают всем признакам нейромедиаторов за исключением весьма избирательного потребления/синтеза эндогенных опиатов в нервной системе: астроциты, некоторые виды ГАМК-нейронов;
  • Потенциальные функции: анальгетик, ответ на внешний стресс, иммунодепрессант. Торможение и восстановление в ущерб общему «КПД» нервной системы;
  • Это еще один кусочек пазла здоровья, особенного психического, который придется учитывать.

P.S. Надеюсь, что не нужно упоминать, что морфин как и все опиаты — наркотик. Это слово очень часто упоминается ко всем запрещенным веществам без разбору, но только опиаты являются настоящими наркотиками. От экзогенных форм лучше держаться как можно дальше.

Поделиться:

Ацетилцистеин, глутатион, мозг и кето

Ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC) – известное муколитическое (разжижающее мокроту) средство. Потенциал молекулы, как всегда, зачастую выходит за пределы написанного в графе «показания». Коснемся в том числе и психики, и кето, и бактериальной микрофлоры.

Ацетилцистеин создали в 60-х годах, и его изначально использовали как муколитическое вещество для больных цистическим фиброзом. Цистеин нарушает дисульфидные связи гликопротеинов мукозы. Сложность была в том, что цистеин слишком быстро окислялся и пероральные формы чистого L-цистеина были неэффективны. Ацетилирование N-терминала цистина сделала молекулу более стабильной.

Также ацетилцистеин является лекарством для борьбы с токсичностью ацетоминофена (парацетамола). Ацетоминофен [в больших дозировках] приводит к истощению распространено (ммоль) клеточного антиоксиданта глутатиона (GSH). И положительный эффект NAC связан с тем, что он помогает восстановить уровень глутатиона.

Как видно из рисунка выше, не только уровень цистеина ограничивает синтез глутатиона. Еще 2 важных элемента: ферменты, синтезирующие аминокислоты, и общие процессы окисления-восстановления клетки, которые регулируют синтез глутатиона. Сам по себе трипептид глутатиона почти не проходит сквозь ЖКТ, поэтому ацетилцистеин – косвенное решение проблемы истощения GSH.

Напомню, что глутатион – один из основных клеточных барьеров в борьбе с реактивными видами кислорода [и азота]. Ацетилцистеин сам по себе довольно слабый антиоксидант. Его антиоксидативные свойства объясняют восстановлением GSH.

NAC соединяется с тяжелыми металлами, например, с ртутью. Затем эти хелаты ртути попадут в почки, где могут нанести вред. Потенциал NAC в борьбе с токсичностью металлов еще не был представлен в исследованиях в достаточной степени.

Ацетилцистеин снижает аффинитивность рецепторов TNF провоспалительным цитокинам (TNFα, IL-1β, IL-6). Хотя подобные данные были in vitro и в больших концентрациях NAC, поэтому потенциал вещества в аутоиммунных историях не до конца ясен.

Принятие диабетиками 2 типа NAC вместе с аргинином снижало артериальное давление на 5.

Ацетилцистеин и мозг[2]

Глутатион (синтезируется в печени), судя по всему, не пересекает гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и не попадет в мозг напрямую. GSH высвобождают астроциты. Синтез нейронами глутатиона принято считать моделируемым выбросом GSH астроцитами. Клетки нейроглии содержат большую концентрацию глутатиона, чем нейроны.

Ацетилцистеин успешно проникает через ГЭБ, поэтому логично изучить его потенциальную роль в различных патологиях, связанных с работой ЦНС (психические заболевания, зависимости как самые очевидные кандидаты).

ацетилцистеин

Сверху вниз рисунка. Повышается активность цистеин-глутамат антипортера, что приводит к активации части глутаматовых рецепторах, отвечающих за процессы торможения, и приводит к высвобождению дофамина. Ацетилцистеин, как уже упоминалось выше, снижает активность провоспалительных цитокинов и является прекурсором глутатиона. Принято считать, что эти действия приводят к пролиферации клеток (что для нейронов особенно важно), стимулируют синтез факторов роста и способствуют прорастанию аксонов.

Ацетилцистеин способствует регуляции клеточного и внеклеточного уровня глутамата. Когда мы читаем глутамат и модулирование глутаматергической системы, то сразу надо думать об эпилепсии. В небольших дозах NAC имеет эффект антиконвульсанта, в случае передозировки – проконвульсанта. Поэтому эпилептику надо быть аккуратнее с приемом NAC.

Глутатион самом по себе усиливает реакцию NMDA-рецепторов на глутамат.

Ацетилцистеин способствует к выбросу дофамина нейронами базальных ганглий (полосатого тела). В огромных дозах NAC эффект обратный. Глутатион тоже способствует выбросу NAC.

Следующее, что мы должны подумать, когда слышим глутамат, NMDA-рецепторы и дофамин – это зависимости и обсессивно-компульсивный спектр расстройств. Так как все описанные качества должны способствовать избавлению от зависимостей. Исследования есть по никотину, марихуане, кокаину. Там нам ацетилцистеин в дозировках в среднем 2400 мг в день способствовал улучшению симптоматики.

Из компульсивных расстройств есть данные по пристрастию к азартным играм, трихотилломании / навязчивому прихорашиванию. Дозировки в районе 1800 мг в день также приводили к улучшению симптоматики.

С шизофрениками всё несколько сложнее. У них в одних отделах мозга гиперактивные дофаминовые рецепторы и повышенная концентрация дофамина, в других (особенно в коре) пониженная. Также у них как правило снижена концентрация глутамата в коре. Также у шизофреников как правило снижен уровень глутатиона. В двух имеющихся исследованиях по теме NAC приводил к улучшению симптомов шизофрении.

Ацетилцистеин, бактерии, митохондрии и кетогенная диета [3, 4, 5]

С бактериями и грибами Candida все просто. NAC подавляет их биопленку (клеточную стену) и/или не дает ей формироваться. Что делает их более уязвимыми.

С митохондриями и кето куда интереснее. Как помните, кетоз приводит к росту (в данном случае это хорошо) производства реактивных видов кислорода и к обратному подавлению комплекса I дыхательной цепи митохондрий. Страдают при этом в первую очередь цистеиновые белки[5].

Поэтому ацетилцистеин – это способ поскорее адаптироваться из кетоза обратно на углеводную диету. Также NAC в какой-то мере поможет противостоять зависимости от быстрых сахаров.

Если мы говорим о продуктах, то источник NAC – свинина, в первую очередь.

Выводы:

  • Ацетилцистеин – эффективный способ доставлять цистеин до клеток (в том числе мозга);
  • Основное применение сейчас: разжижение мокроты и борьба с токсичность парацетамола;
  • NAC способствует восстановлению уровня основного клеточного антиоксиданта глутатиона;
  • NAC может проникать через ГЭБ и способствовать выработке астроцитами глутатиона;
  • Ацетилцистеин обладает потенциалом в лечении зависимостей и психических расстройств;
  • В конце кето-диеты NAC поможет вам восстановить цистеиновые белки подавленного комплекса I дыхательной цепи переноса электронов, то есть вы быстрее адаптируете к углеводной пище;
  1. Existing and potential therapeutic uses for N-acetylcysteine: the need for conversion to intracellular glutathione for antioxidant benefits
  2. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action
  3. N-acetylcysteine Inhibits and Eradicates Candida albicans Biofilms
  4. N-Acetyl-L-Cysteine Affects Growth, Extracellular Polysaccharide Production, and Bacterial Biofilm Formation on Solid Surfaces
  5. Cysteine-mediated redox signalling in the mitochondria

 

Поделиться:

Бензодиазепины. Введение и фармакология

Бензодиазепины (далее бензо, BZD) – популярные противотревожные средства. К сожалению, один из самых популярных сегментов «аптечной наркомании». По данным Ipsos Comcon, которыми со мной делились, из 100% продаж по крайней мере некоторых препаратов из BZD только 20% приходятся на рецепты врачей, остальное – самоназначение обычными людьми.

Люди, потребляющие бензодиазепины по самоназначению, как правило не имеют медицинского образования и плохо представляют долгосрочные и краткосрочные риски применения тех или иных молекул. К чести аптечных сетей надо сказать — не смотря на полное попустительство при отпуске лекарств по 107 форме, рецепт на бензодиазепины всё же спрашивают и без него почти не выдают. Но, как правило, можно договориться, показав фото рецепта на смартфоне, купить по интернете в «серой» аптеке или прийти в несетевую аптеку с провизором-пофигистом. Некоторые зависимые от BZD даже подделывают визитки компаний-производителей. В общем способов много. Также не стоит забывать про DarkNet, где Xanax (читается «занекс», а не «ксанекс», МНН алпразолам) и другие бензодиазепины купить несложно.

Перед тем как говорить про риски, хочется разобраться с тем как эта группа веществ работает и какие могут быть параметры оценки той или иной конкретной молекулы с точки зрения снижения рисков.  Поэтому заметка будет в значительной мере про фармакологию и в меньшей про последствия и конкретные вещества (о которых напишу отдельно).

Содержание заметки примерно такое:

  • Фармакология BZD;
  • Критерии оценки безопасности препарата из этой группы;
  • Еще раз о тормозящей функции ГАМК

Бензодиазепины – [аллостерические] модуляторы А-рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (далее ГАМК, GABA). ГАМК-А рецептор – селективный канал ионов хлора (Cl).

ГАМК – самый распространенный нейротрансмиттер в центральной нервной системе, значительные концентрации есть как в коре, так и в лимбической системе. ГАМК [в целом, дополнил бы я автора статьи по ссылке ниже] выполняет тормозящую функцию, снижает возбуждение нейронов.

GABA-A рецептор состоит из 5 частей, у каждого из которых есть изоформы. У ГАМК-А рецептор состоит из двух α частей, двух β частей и одной γ части. У каждого комплекса есть 2 участка связывания для гамма-аминомасляной кислоты и 1 место для связывания BZD, которые связываются в специальном «кармане» на стыке α и γ частей. У α части есть изоформы 1, 2, 3 и 5 с гистидиновыми остатками, высоко аффинитивными бензодиазепинам. У ГАМК-А рецепторов есть изоформы с 4 и 6 с аргининовыми остатками, которые не аффинитивны BZD.

Бензодиазепины приводят к конформационным изменениям ГАМК-А рецепторов, повышая их аффинитивность гамма-аминомасляной кислоте. Эти изменения, в свою очередь приводят к изменению [открытию] каналов иона хлора.

бензодиазепины

Хлор попадает внутрь нейрона, что его гиперполяризует (увеличивает потенциал его мембраны, -mV). Больший (более высокий) потенциал мембраны нейрона мешает ему взаимодействовать с окружением (передавать возбуждением). Таким образом ГАМК приводит к торможению нейронов, а бензодиазепины усиливают связь ГАМК и ГАМК-А рецепторов нейронов. Для наглядности есть еще пара картинок с пояснениями в конце заметки.

У α частей различают 2 изоформы, и это различие имеет большое клиническое значение:

BZ1 (α1 изоформа) – рецепторы сконцентрированы в коре, таламусе и мозжечке, отвечают за седативные эффекты, антероградную амнезию и за некоторые антиконвульсантные эффекты диазепама; 60% ГАМК-А рецепторов содержат α1-изоформу

BZ2 (α2 изоформа) – рецепторы, отвечающие за анксиолитические (транквилизирующие) и с миорелаксирующие эффектами; находятся в лимбической системе, моторных нейронах, дорсальных ядрах спинного мозга.

Перед финализацией критериев оценки BZD, хочется упомянуть, что условно безопасной считается повторная доза через 5 периодов полувыведения молекулы. Более частое назначение должно быть тщательно взвешено, так как будет приводить к аккумуляции вещества.

Большая часть бензодиазепинов выводятся через окисление ферментами цитохрома P450 (первая фаза), затем конъюргируются с глюкоронидом (вторая фаза) и выводятся с мочей. Некоторые бензодиазепины имеют активные метаболиты, что тоже нужно учитывать.

Бензодиазепины, критерии оценки:

  • Аффинитивность BZ1 и BZ2 рецепторам (определяем фармакологический эффект и его силу);
  • Липофильность молекулы (скорость действия);
  • Период полувыведения и наличие активных метаболитов (продолжителность действия, время между приемами)

Для анестезии больше подходит липофильный препарат, аффинитивный BZ1, где потеря краткосрочная памяти будет желаемым эффектов; для начала лечения тревожного расстройства (как препарат первого выбора): неаффинитивный BZ1, слабо аффинитивный BZ2, которого действия, средней или высокой липофильности.

 

Думаю, что не стоит пока писать о конкретных препаратах. Тем более, что описанная схема торможения нейронов подходит вообще для всех анксиолитиков.

Тогда еще раз о том как ГАМК приводит к торможению нейронов

Присоединение ГАМК к ГАМК-А рецепторы приводит к открытию Cl- ионного канала. Это влечет за собой гиперполяризацию нейрона (рост отрицательного заряда потенциала его мембраны), что снижает возможность нейрона передавать возбуждение, таким образом играя тормозящую функцию.

Различные фазы поляризации нейрона в картинке для наглядности.

Benzodiazepine Pharmacology and Central Nervous System–Mediated Effects

Поделиться:

Моклобемид и лечение депрессии

Моклобемид – антидепрессант, относящийся к [обратимым] ингибиторам моноаминоксидазы (MAOI).

Мои мысли о флоуксетине органично вылились в поиск альтернативы.

Принятие антидепрессанта – это всегда взвешенный выбор ВРАЧА, сравнивающего потенциальные бонусы и риски. Современное «офисное» увлечение антидепрессантами, бензодиазепинами и барбитуратами я не понимаю. Если мы говорим про «бензо», то только 20% продаж относятся к врачебной выписке. Все остальное – личное применение людей, которые не представляют возможные риски принятия той или иной молекулы. Любой сильнодействующий фармакологический эффект имеет свою биологическую цену. Что я ранее показывал на примере СИОЗС и в частности флоуксетина: их принятие эмоционально притупляет людей, в долгосрочной перспективе снижает чувствительность рецепторов серотонина/дофамина.  Это можем спровоцировать импульсивное поведение – просто посмотрите статистику процента «школьных стрелков» в США, которые были на антидепрессантах.

Со слоном в комнате закончено. Не портите себе здоровье сами – дайте сделать это врачу. Депрессия может быть не связана с низким уровнем серотонина.

Механизм действия трициклических антидепрессантов таков, что эти молекулы блокируют транспортные белки серотонина/норадреналина и в меньшей степени дофамина, что повышает синаптическую концентрацию этих аминов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI) делают тоже самое, но только с транспортными белками серотонина (реже, как флоуксетин, и дофамина). SSRI появились позже, они считаются столь же эффективными, но значительно более безопасными при длительном применении. Хотя более безопасными, чем трициклические, не значит совсем безопасные. SSRI работают в основном через 5HT1A рецепторы, связанными с лимбической системой, эмоционально притупляя человека, делая его менее чувствительным ко внешним и внутренним раздражителям.

Есть и другие механизмы повышения концентрации серотонина. Моноамины, в частности серотонин, расщепляет фермент моноаминоксидаза (MAO), который можно подавить. Плюс такого механизма – это отсутствие эмоционального притупления. Важно сразу же оговориться, что для пациентов с депрессией такое «притупление» эмоций может быть спасительным и возвращающим к полноценной жизни. Поэтому это всегда cost-to-benefit вопрос для лечащего врача.

Моклобемид является ингибитором МАО. Причем обратимым. Это важно по той причине, что МАО расщепляет в том числе такой амин как тирамин, находящийся в большом количестве продуктов: ферментированные продукты (сыр, ферментированное мясо, квашеные овощи), шоколад, кофе, сметана, йогурт, азиатские пасты (паста из креветок, мисо, соевый соус) и другое. Необратимое подавление МАО может привести к отравлению тирамином. Моклобемид вплоть до очень высоких дозировок не вызывает такой проблемы.

Теперь мы подобрались к клинической эффективности и нежелательным явлениям. В этом нам поможет обзорная статья 2003 года: Моклобемид: терапевтическое применение и клинические исследования.

моклобемид

Как видим, моклобемид также эффективен как имипрамин (один из основных трициклических антидепрессантов) и менее эффективен, чем кломипрамин. Но последний очень мощный препарат с более сильным не только действием, чем у имипрамина, но более серьезными нежелательными явлениями.

Как видим, моклобемид особенно хорош для дистимии (более легкая форма депрессии) и для двойной депрессии (когда более тяжелая форма депрессии сменяет более легкую, хотя термин устаревший).

Относительно процента эффективности вопросов в общем то нет. В виду того, что депрессия – совокупность симптомов, зачастую имеющих разную этиологию. Эффективность вполне сравнима с SSRI.

На отмену пациенты реагируют как и при плацебо (у 28% «синдром отмены).

Серотонинового синдрома, используя моклобемид, сложнее добиться, чем при использовании СИОЗС и трициклических антидепрессантов.

По данным производителя, нежелательные клинические явления наблюдаются лишь у 0,2% пациентов (выбора из 780 тысяч). На практике НЯ в легкой форме встречаются до 50% случаев.

Моклобемид, как и другие антидепрессанты, проконвульсант.

Также крайне важно отметить, что нарушение половой функции не характерно для моклобемида, в отличие от того же флоуксетина. В частности, аноргазмия – частый побочный эффект СИОЗС.

Более того, одно из исследований говорило о гиперсексуальности и полиоргазмии у пациентов, принимающих моклобемид.

Выводы о моклобемиде:

  • Моклобемид не менее эффективен, чем SSRI и трициклические антидепрессанты;
  • Тираминовая токсичность возможно только при регулярных дозировках от 900 дважды в день (обычно это 150/300);
  • Моклобемид не притупляет эмоционально людей, так как у него нет избирательной аффинитивности 5HT1A рецепторам и работает он по другому принципу;
  • В целом нежелательные явления менее серьезные, чем у SSRI и трициклических антидепрессанты;
  • Отдельно стоит напомнить про то, что моклобемид не подавляет сексуальную функцию и не приводит к аноргазии; в некоторых случаях препарат может привести к гиперсексуальности и полиоргазмии.

Предлагаю вернуться к российской действительности. У нас этого препарата на полках аптек нет. Подробностей не знаю.

Завершить заметку я хочу составлением своего ТОП-3 антидепрессантов выбора:

  • Солнце. Терапия светом подавляла активность SERT (транспортный белок серотонина) без какой-либо фарм-поддержки. Депрессию можно рассматривать как реакцию нашего мозга на раздражения внешней среды. И смена среды (на большее количество солнце) кажется мне решением №1.
  • Псилоцибиновые грибы или [реже] MDMA вместе с поведенческой терапией. Оба вещества запрещены в России. Идет 3-я фаза клинических исследований (дальше уже продажа). Пока результаты очень впечатляющие.
  • Мягкий антидепрессант МАОИ-ряда. Например, моклобемид.

Из моего топ-3: 1 — только юга России или заграница, 2 — это у нас уголовно наказуемое, 3 — нет в продаже в аптеках, только если из Европы по почте заказывать (легально); Такой вот топ-3 без особой привязке к местной реальности.

P.S. Моклобемид (чаще всего под брендом аурорикс) офф-лейбл используется для фармахуаски («химической» аналогии айваски), где моклобемид используется как МАО-ингибитор, не дающий МАО расщеплять N,N-диметилтриптамин (DMT), тоже запрещенная у нас молекула, не смотря на ее эндогенное наличие.

Поделиться:

Флоуксетин и дофамин. Неочевидная связь

Флоуксетин – селективный ингибитор обратного захвата сетонина, СИОЗС, SSRI. Американцы знают препарат под торговой маркой Prozac. Довольно известное средство для лечения депрессии. Мой интерес к взаимодействию флоуксетина и дофамина возник около недели назад. Знакомая, которая 2 года принимает флоуксетин, прислала картинки, которые ей нравятся. Давайте посмотрим.

флоуксетин

Мне эти картинки показались статичными и безжизненными.  Если помните мою заметку про дофамин, чувство времени и базальные ганглии, то там я говорил, что у шизофреников жизнь часто сливается в серую застывшую картину. Тогда я разобрал почему сниженный дофамин приводит в застывшей картинке, а сейчас давайте порассуждаем на тему того, почему к серой.

Также хорошо помнить работы Волша. Что депрессия – коллекция симптомов, которые проявляются длительное время. За этими симптомами необязательно стоит низкий серотонин, как показал Волш. К типологии депрессий по Волшу я вернусь позже. Для нас сейчас важно то, что не одним серотонином «жива» депрессия.

Оказалось, что флоуксетин повышает экстраклеточную концентрацию дофамина в префронтальной коре. На самом деле, это никак не противоречит низкому дофамину. Скорее это похоже на алкоголизм. Мы получаем резкое высвобождение дофамина, а затем попадаем в «дофаминовую яму» и нарушаем работу дофаминергической системы.

Не удивительно, что довольно быстро я нашел подтверждение своей догадки. Флоуксетин снижает способность D2-рецепторов связываться с дофамином.

Теперь давайте сложим 2 + 2. SSRI работают через 5HT1A рецепторы. Через лимбическую систему («мозг рептилий»), притупляя эмоциональную чувствительность. Низкий дофамин способствует проявлению поведения, которое приводит к высвобождению дофамина, dopamine seeking behavior. Например, случайный секс. Что, в общем то, с данной пациенткой и происходит.

С цветом я тоже нашел косвенные подтверждения. Шизофреники (читайте низкий дофамин) хуже различают цвета. И прямое доказательство. Дофамин играет одну из ключевых ролей в различении цветов.

Более того, мужчину флоуксетин может сделать гомосексуалистом. Но это уже совсем другая история.

Вопрос ко врачу в следующем: достоин ли флоуксетин с такими серьезными побочными эффектами быть хронически принимаемым лекарством от депрессии? Для меня ответ: скорее нет, чем да.

Поделиться:

Псилоцибин и СИОЗС. Сравнение эффектов

Псилоцибин — запрещенное к обращению в России галлюциногенное вещество, содержащееся в псилоцибиновых грибах.

С фармакологической точки зрения оно относится к так называемым серотонергическим галлюциногенам, связывается в основном с серотониновыми 2А рецепторами (5HT2AR, где 5HT — серотонин, 2А — наименование, R — рецептор).

Хочу обратить ваше внимание на статью Кархарта-Харриса The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs: Past, Present, and Future. Кархарт-Харрис небольшая рок-звезда этой части научного сообщества он смог в Имперском колледже Лондона провести исследования по эффектам псилоцибина и ЛСД на различные отделы мозга.

Псилоцибин проходит разные стадии исследования для лечения депрессий терминальных больных (раковых), зависимостей (алкоголь, табак) [1, 2]. Исследования славятся очень интересными результатами и очень маленькой выборкой. Последнее — следствие того, что подобные исследования во многом финансируют частные лица (обычные люди), а не государственные гранты.

В данной статье Кархарт-Харрис сравнил эффекты пост-синаптического функционирования 5HT2A и 5HT1A рецепторов. Первые активно задействуют серотонергические галлюциногены, вторые — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI), стандарт в фармакологическом лечении депрессии. Мы помним скрининги Волша, что только у части депрессивных людей низкий серотонин. У некоторых он даже избыточный. И что SSRI нельзя давать людям с избытком метиловых групп в организме. Заметная часть стрельбы в американских школах была открыта overmethylated подростками под SSRI.

псилоцибин и сиозс

Рисунок, как говорят американцы, self-explanatory. СИОЗС работают через лимбическую систему, псилоцибин через кору. СИОЗС притупляют отклик лимбической системы, псилоцибин вносит энтропию (хаос) в работы коры, подавляя гиперактивные отделы-фильтры, в частности Default Mode Nework.

Принятие псилобицина приводит к более свободному и нетривиальному мышлению (в том числе за счет эффекта «смерти эго»), SSRI снижают стресс, агрессию и тревогу.

В итоге СИОЗС эмоционально притупляют человека, в то время как псилоцибин повышает эмоциональную связь человека с окружающим миром и облегчает высвобождение эмоций. Потому что это кора со своими «современными» функциями обратной связи, а СИОЗС — лимбическая «древняя» система.

Завершаю заметку цитатой самого Кархарта-Харриса: «На мой взгляд, если науке будет разрешено прогрессировать без вмешательства политики, что мешало ей в прошлом, псилоцибин с психиатрической поддержкой будет ранним лечением депрессии».

В конце хочу еще раз напомнить, что псилоцибин запрещен к обращению на территории России и что его нельзя смешивать с SSRI, можно получить серотониновый синдром.

Ссылки по теме:

 

  1. Potential Therapeutic Effects of Psilocybin
  2. Therapeutic Applications of Classic Hallucinogens
Поделиться:

Депрессия и гормоны щитовидной железы

Депрессия — одно из самых распространенных психических расстройств. Мой домашний DSM-V (диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам) подсказывает, что в США распространенность порядка 7% населения. Женщины болеют в 1,5-3 раза чаще мужчин. Молодые люди 18-29 болеют в 3 раза чаще, чем пожилые люди 60+

В современном мире депрессия лечится смесью фарм-поддержки и поведенческой терапии. Отдельно продвинутые граждане вроде MAPS пытаются испытывать псилоцибин для лечения депрессии терминальных раковых больных. И это всё очень логично. Поведенческая терапия (ваши регулярные терапевтические сессии с лечащим врачом) — классический инструмент в психиатрии. Не дает быстрых результатов, долго кормит доктора, все довольны. Открытие нейротрансмиттеров закончилось изобретением фармакологических способов воздействия на них и их рецепторы.

Для психиатра будет логично искать проблему: в генетике, в окружении, в привычках, в самом человеке, физиологических и психосоматических особенностях работы его мозга, в образе жизни. Но попытка найти ответы на эти вопросы и антидепрессанты могут не помочь. Особенно продвинутый врач будет знать о вспомогательной терапии нутриента Волша или об положительных эффектах некоторых серотонергических галлюциногенов. А в друг и это не поможет, потому что проблема совсем в другом. Например, в гормонах, особенно в щитовидных.

На помощь я хочу призвать себе исследование Рассела Джоффе «Гормональное лечение депрессии«.

Следующие гормоны используются для помощи в лечении депрессии:

  • щитовидные гормоны;
  • гонадальные гормоны;
  • мелатотин;
  • гормоны надпочечников;

Распространенные признаки гипотиреоза:

  • повышенная мерзливость;
  • сухая кожа;
  • повышенная усталость, сонливость, отсутствие сил

Последнее, как вы понимаете, является одним из классических симптомов депрессии. Проблема в том, что депрессия — это набор симптомов, за которыми могут стоять разные причины. В том числе дисбаланс тех или иных гормонов.

Одно из самых выписываемых рецептурных лекарств в США — synthroid (мнн — левотироксин) компании Abbvie (больше 20 млн рецептов у врачей в месяц, если что, это гигантское количество), из них 48% off-label для лечения депрессии.

Логика в лечении депрессии синтетическими гормонами щитовидной железы есть, решил закопаться в исследования.

У ТРГ очнеь быстрое время действия. По ТТГ только одно исследование из 20 человек без повторных исследований. Поэтому фокус идет на Т3 и Т4. Чаще всего используется для лечения депрессии как раз Т3. Как вы помните, Т3 синтезируются во много переферийно из Т4, и делает это особенно усиленно в присутствии большого количества углеводов в диете.

Т3 используется для:

  • в начальных неделях терапии, чтобы ускорить эффект антидепрессантов;
  • повышения чувствительности к антидепрессантам там, где этого нет;
  • усиления эффекта антидепрессантов;

По этом трем направлениям есть неплохой пул исследований, хотя и далеких от идеала по своему качеству. Речь идет в первую очередь о селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (SSRI), и того как Т3 помогает их эффекту.

Т4 используется примерно также + для стабилизации настроения у больных биполярным расстройством с быстрой сменой фаз мании и депрессии (обычно месяцами).

Если быстро пробегаться по другим гормонам. Низкий тестостерон усиливает депрессию. Исследования о влиянии экзогенного тестостерона есть, но довольно непоследовательные. Дальше автор ударяется в ПМС и говорит о частичной эффективности агонистов гонадолиберина для снятия депрессивных симптомов ПМС. Мелатонин, неудивительно, улучшал сон, но не влиял на депрессию. С антагонистами кортиколиберина тоже ничего интересного нет.

Вывод:

Если у вас функциональные признаки гипотиреоза (мерзнете, усталость, сухая кожа итд), то занимайтесь своим здоровьем, это может кончиться куда хуже, в том числе затяжной депрессией.

Поделиться: