Окситоцин. Состояние как после секса за 30 рублей

Окситоцин – это нейропептид, синтезирующийся супраоптическими и паравентикулярными ядрами гипоталамуса выделяемый задней долью гипофиза.

Нейротрансмиттеры реабсорбируются, а нейропептиды секретируются, чтобы оказать прямое действие, а затем и посредством своих метаболитов.

Окситоцин – огромная тема, которой я уделю лишь частичное внимание и больше сконцентрируюсь на аспекте практического применения.

У нас в стране этот гормон выделяется для стимулирования родовой деятельности и лактации [1]. Я буду в дальнейшем говорить об интраназальном применении. В такой форме побочные эффекты не обнаружены (или не изучены, как угодно). За исключением, разве что, подозрения на связь гинекомастии и окситоцина при хроническом применении [2].

Окситоцин и психика

Исследования давно отмечают важность окситоцина в различных видах социального поведения: от эмпатии [3] до моногамии [4].

Окситоцин снижает уровень кортизола и уровень субъетивно воспринимаемого стресса [5].

Повышает уровень доверия в отношениях [6, 7].

Окситоцин и аутизм

Если ряд направлений, где окситоцин может быть полезен:

  • Навыки социального взаимодействия;
  • Повторяющееся поведение;
  • Эмпатия и распознание эмоций.

Текущие данные исследований несколько непоследовательны: часть говорят о бонусах, часть об их отсутствии [8].

Учитывая короткое время действия нейропептида (около полутора часов) не очень ясно, как «пшики» утром и вечером должны улучшить симптомы. По идее применение окситоцина должно быть вместе с какой-то поведенческой терапией, где цель окситоцина — усилить эффект этой терапии.

У части людей с аутизмом есть генетические дефекты выработки окситоцина [9]. Рискну предположить, что окситоцин мог бы быть очень полезным для эти людей, не будь у него такой короткий срок действия.

Окситоцин и шизофрения

Кроме самостоятельного действия, окситоцин взаимодействует с нейротрансмиттерными системами дофамина, глутамата и серотонина [10]. Частично приводя к эффектам антипсихотиков.

Проблема шизофрении в том, что фармакологически мы кое-как умеем работать с позитивными симптомами болезни (галлюцинации, бред, скачущие мысли итд), но негативным симптомам шизофрении (апатия, ухудшенная социализация, когнитивные нарушения итд) уделяется куда меньше времени. И окситоцин улучшал ситуацию с часть негативных симптомов [10].

Проблема дальнейших исследований видится мне в необходимости монотерапии, чтобы точно определиться с эффектами.

Окситоцин и расстройства настроений

Связь с этиологий депрессий и улучшением симптомов есть [11]. Я хочу заметить, что вижу окситоцин отличным инструментом психологической консультации. Особенно когда депрессии вызваны, не нейрологическими проблемами, а жизненными ситуациями. Например, разводом.

В этом ключе окситоцин может быть ценным помощником психолога (в идеале трансперсонального), который может пациенту быстрее переосмыслить свой травматичный опыт и правильным образом его воспринять.

Также есть исследования о помощи при тревожных расстройствах, ОКР, расстройствах личностей [4].

Окситоцин и метаболизм

окситоцин

При всей наглядности картинки не все так однозначно [12].

Окситоцин пытаются активно исследовать в расстройствах пищевого поведения и ожирении [13]. Принято считать, что окситоцин делает еду менее важной [14].

Окситоцин и рак

Исследователи [15] дают богатый и глубокий полет мысли. Увязывая как известные эффекты: усиление анаболического действия эстрогена, актвация протеин киназы А и повышение уровня цАМФ итд. До роли эмоциональной притупленности как надежных предикторов некоторых онкологических проблем.

На окситоцине и сексе, думаю, внимания заострять не надо.

Личный опыт

В США продаются спреи 11-24 МЕ. В Россию их напрямую не отсылают.

Но у нас есть ампулы окситоцина. 5 ампул по 5 МЕ стоят 30 рублей. И их даже как есть можно принимать интраназально (смотрите инструкцию).

Остается лишь взять спрей для носа (пустой из дорожного набора) или любой самый дешевый спрей из аптеки с морской водой или чем-то еще куда мене нужным, чем окситоцин.

В первый раз я употребил 5 МЕ в каждую ноздрю вместе с другом. Прямо из ампул, сильно занюхивая. Можно смотреть и свои эффект, и наблюдать за другим человеком.

Эффекты: легкое чувство опьянения, приятная расслабленность, большей включенности в происходящее нет, но происходящее воспринимается с большим позитивом. Сложно говорить на сексуальные нотки в мужской компании. Но пару раз я ловил себя на мысле, что несколько прохожих девушек меня интересовали больше, чем это было бы уместно.

Эффект длился примерно 1,5 часа. Состояние в целом я могу описать как легкую пьянящую негу. Можно сравнить с состоянием после хорошего секса.

На интеллектуальную работу это никак не провоцировало, само собой.

У меня сложилось впечатление, что отличная вещь для социализации и для поведенческих терапий. В сексе не пробовал)

  1. https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1056.htm
  2. Oxytocin and Gynecomastia: Correlation or Causality?
  3. The role of oxytocin in empathy to the pain of conflictual out-group members among patients with schizophrenia
  4. The role of oxytocin in psychiatric disorders: a review of biological and therapeutic research findings
  5. Social support and oxytocin interact to suppress cortisol and subjective responses to psychosocial stress
  6. Oxytocin increases trust in humans
  7. A sniff of trust: meta-analysis of the effects of intranasal oxytocin administration on face recognition, trust to in-group, and trust to out-group
  8. Oxytocin and Autism Spectrum Disorders
  9. Genomic and epigenetic evidence for oxytocin receptor deficiency in autism
  10. Potential of Oxytocin in the Treatment of Schizophrenia
  11. Oxytocin and Major Depressive Disorder: Experimental and Clinical Evidence for Links to Aetiology and Possible Treatment
  12. Two Birds with One Stone: Possible Dual-Role of Oxytocin in the Treatment of Diabetes and Osteoporosis
  13. Oxytocin and potential benefits for obesity treatment
  14. Oxytocin reduces reward-driven food intake in humans
  15. Oxytocin has therapeutic effects on cancer, a hypothesis
Поделиться:

Глюконеогенез и другие недостатки кето-диет

Глюконеогенез – процесс превращения амино-кислот и глицерина в глюкозу. С ростом популярности кето-диеты хочется уделить время тому, почему кето – не волшебная диета, а имеет ряд ограничений.

Если сумма потенциальных энергий конечных продуктов реакции сильно меньше чем изначальных реактантов, то реакцию принято считать необратимой. У нашего организма есть обходные пути синтеза нужных молекул, но это энергонеэффективный процесс. Для восстановления молекулы глюкозы организм затратит заметно больше энергии, чем может извлечь из нее. Зачем же нам тогда глюкоза?

Я уже касался этой темы более подробно в заметке про глюкозу и мозг. Жировые кислоты могут быть использованы только для получения энергии и ее запасания в виде жира. Глюкоза – это еще и строительные углеродные блоки для поддержания целостности белкового тела, и источник (через пентозо-фосфатный путь) NADPH для восстановительных реакций и рибозы (строительного блока нуклеиновых кислота).

Наивно думать, на мой взгляд, что склонять организм к энергонеэффективному процессу продолжительное время можно без последствий.

Глюконеогенез и катехоламины

Оксалоацетат – промежуточное звено цикла Кребса. Проблема в том, что оно истощается не только самим циклом лимонной кислоты, но и глюконеогенезом, и синтезом амино-кислот.

Еще в 1946-м году Ленингер (Lehninger) показал, что рост кетоновых тел обратно-пропорционален уровню оксало-ацетата [1].

Глюконеогенез

Больше кетонов значит ниже глюкоза, значит активнее должен протекать глюконеогенез.

Преобразование пирувата в оксалоацетат (ступенька восстановления глюкозы, сам пируват несложно получить из амино-кислот и других компонентов цикла Кребса) катализирует пируват карбоксилаза. Пируват карбоксилазу а кортикостероиды, глюкагон (считайте дефицит глюкозы) и катехоламины.

Катехоламины – это дофамин, адреналин, норадреналин. Сигналы, посылаемые нервной системой. В принципе это способ нашей нервной системы «поддать газу» на глюконеогенез.

Кето-диета имитирует голод. На молекулярном уровне в том числе. Она активирует симпато-адренальную систему [3, 4]. Проще говоря, активируется часть нервной системы, отвечающая за стресс.

Предполагаю, что своеобразное и очень интересное ментальное состояние на кето – результат работы не только кетоновых тел, но и катехоламинов. Также напрашивается частичная аналогия с некоторыми антипичными антидепрессантами вроде бупропиона.

Глюконеогенез и цАМФ

Хронический глюконеогенез будет связан с цАМФ. Циклические молекулы в биохимии являются частью системы second messengers. При недостатке глюкозы поджелудочная будет выбрасывать вместо инсулина глюкагон. Гормон – экстраклеточный сигнал. А second messengers – это клеточные молекулы, активируемые внешним сигналом, которые амплифицируют (усиливают) изначальный сигнал и проделывают еще какую-то работу.

цАМФ связана с модулированием функции Т клеток [5].

Циклические молекулы (цГМФ и цАМФ) приводят к высвобождению гладкой мускулутарой кальция. И в последующем к эрекции. Повышенный уровень цАМФ на кето могут помочь людям, чья невозможно поддержать эрекцию связана с функцией цГМФ. Анекдотические случаи уже есть на кето.

Однако циклические молекулы имеют и обратную сторону. Они могут при некоторых обстоятельствах приводить к сужению сосудов [6] (а не только способствовать их расширению и улучшению микроциркуляции).

В целом роль цАМФ скорее положительная. Например, сдвиг митохондрий в сторону окислительного метаболизма [7]. Но роль цАМФ многогранна, а в рамках дилеммы плохо/хорощо двояка.

Метформино-подобный эффект кето и тестостерон

В свое время я показывал, что кето-диета приводит к обратимой деградации комплекса I митохондрий. Что схоже с эффектом метформина и даже имеет с ним синергетичный эффект.

Это может быть полезно для ряда метаболических заболеваний. Но довольно вредно для фертильности и уровня анаболических гормонов. Снижение тестостерона на метформине – известная проблема.

Отсюда большое противоречение про кето и тестостерон. «Больше холестерина – больше тестостерона» — несколько нерабочий слоган. Клетки Лейдига с подавленным 1-ым комплексом будут производить больше тестостерона или меньше? Даже при избытке холестерина.

Про митоходрии, близость и работу комплексов и важности всего этого для фертильности я уже писал.

Нормальные клетки с эффектом Варбурга и кето

Эффект Варбурга – это предпочтение гликолиза даже в условиях избытка кислорода – один из метаболических признаков рака.

Проблема в том, что ряд нормальных клеток полностью или в основном гликолитичны: клетки Мюллера (глаза), стволовые клетки, лейкоциты, часть клеток выделительной системы.

При избытках кислородных радикалов стволовые клетки дифференциируются (+/- контекстуальны). И отчасти по этой причине есть известное противоречие кето и рака почек / мочевыводящих путей.

Значит эффект Варбурга то, что к кето надо подходить осмысленно. Четко понимая каких целей мы хотим достигнуть и какие риски нас могут ждать.

Кето и выведение метаболических кислот

Кетоны – метаболические кислоты. Кислотность (водород) от углеводов выводится легкими за минуты. Кетонов и жиров – почками в течение недель. Подробнее в одной из прошлых заметок.

Опуская то, что вы можете прочитать в другой заметке, кето снижает pH почти. В 30х (до эры антибиотиков) кето использовали для снижения pH мочи, для эрадикации бактерий урогенитального тракта [9].

В России нет теста крови на бикарбонат. Мы не может контролировать Anion Gap и метаболический ацидоз через кровь (организм от него будет восстанавливаться неделями). Нужно контролировать pH мочи. При необходимости добавляя источники бикарбонатов.

Кето и ЖКТ

Желчь выбрасывается при поедании жирной пищи. С удаленной желчью кето – норма. Такая глубина анализа подходит, если у вас сектантское мышление или если вам недавно провели интернет, но еще не научили искать информацию и критически ее анализировать.

Кето – метаболическая кислота. Гастроэнтерологи советуют завтрак овсянкой как способ уменьшить химический урон стенках желудках, на которые и придется основной урон от дисфункций связки печень – желчный пузырь.

Кето ухудшает симптоматику ГЭРБ.

Кето приводит к росту билирубина. Привет людям с болезнью Жильбера

И многое другое. Суммировал информацию традиционно Джон Бриссон.

When Excess Fat in the Diet Can Cause Digestive Issues and How to Improve Fat Digestion

Ketogenic Diets, Effects On Your Gut and Health and How To Follow Them

Кето, выводы и примеры виртуальных пациентов

Кето-диета имитирует голодание. На очень многих уровнях. И всегда ли долгосрочное псевдо-голодание хорошо? Конечно же нет.

  • Кето (глюконеогенез) приводит к росту катехоламинов; Может привести к симпатическому тонусу.
  • Роль цАМФ (глюконеогенез) неоднозначна;
  • Кето приводит к обратимому подавлению комплекса I и метформино-подобному эффектов, в том числе снижению тестостерон;
  • У нас есть ряд почти гликолитичных клеток, чью функцию кето не улучшит, но за счет сдвига в сторону окисления жиров и за счет снижения pH может иметь негативное влияние;
  • Кетоны – метаболические кислоты, снижают pH мочевыделительной системы, увеличивают на нее нагрузку на недели вперед;
  • Кетоны – метаболические кислоты, что является дополнительным фактором риска при целом ряде проблем с ЖКТ.

Виртуальные примеры

Пример 1. У нас пациент с депрессией после развода, который не реагирует на СИОЗС, но хорошо реагирует на бупропион (поднимает дофамин и норадреналин). Кето-диета может полноценно заменить антидепрессант. При дополнении кето поведенческой терапией и другой поддерживающей терапией (d3, окситоцин интраназально итд) может спасти пациента от нежелательных явлений/

Пример 2. У нас пациент с явными митохондриальными дефектами. У нас в арсенале кето и гипер/гипо окситерапии, который помогут уничтожить дефектные митоходрии. Но нам обязательно нужно дополнить подобную терапию интервенциями, которые приведут к росту митохондрий (PQQ. Тренировки тела/ума на это итд). Или мы можем рассмотреть молекулы переносящие электрон с 1 на 3 и с 1 на 4 комплексы (ибеденон, метиленовый синий).

Пример 3. Пациент с 4-й месяц кето говорит о симптомах симпатического тонуса. Плюс пациент начинает быстрее свирепеть. При курильщиках, например. Возможно, проблема в сужении сосудов из-за катехоламинов.

Пример 4. У пациента семейная история болезней желчного пузыря и синдром Жильбера. На кето вырастит билирубин и появятся/усилятся симптомы синдрома. Кето может усилить/актуализировать проблему «перетяжки» желчного пузыря, приведя к ГЭРБ и повреждению желудка. Вероятно, стоит продумать поддерживающие терапии или отказаться от кето (в зависимости от целей/пациента).

Пример 6 Мужчина с хроническим простатитом. Кето снизит pH в мочевыделительной системе, делая простату менее доступной для иммунных клеток (которые тоже белковые тела и их функция зависит от pH), кето может негативно повлиять на симптоматику за счет сужения сосудов и, возможно, неоднозначной роли на гликолитичные клетки.

Пациент 7. Девушка до 30, которая хочет забеременеть в первую очередь, во вторую – немного улучшить метаболическое здоровье. Скоро поедет отдыхать. Кето ей не нужно. Есть альтернативные стратегии.

Источники:

  1. Role of Free Oxaloacetate in Ketogenesis;
  2. Structure, function and regulation of pyruvate carboxylase;
  3. Effect of low-carbohydrate-ketogenic diet on metabolic and hormonal responses to graded exercise in men
  4. 34-day total fast in an adult man
  5. Cyclic adenosine monophosphate is a key component of regulatory T cell–mediated suppression
  6. cGMP and cAMP cause pulmonary vasoconstriction in the presence of hemolysate
  7. Cyclic AMP signaling in cardiac myocytes
  8. Long-term High Fat Ketogenic Diet Promotes Renal Tumor Growth in a Rat Model of Tuberous Sclerosis
  9. The Ketogenic Diet in Bacilluria
Поделиться:

Астаксантин как средство для загара

Астаксантин – каротиниод, который можно использовать вместо довольно спорных «подмазок» для загара. Идею подсмотрел у Дмитрия Захарова в 2017-ом, если не раньше. Успешно опробовал в этом году.

Заметку можно будет разделить на 3 очень условных блока:

  • Астаксантин как антиоксидант и противо-воспалительное средство;
  • Астаксантин и подавление MMP-1;
  • Личный опыт;

Астаксантин и каротиноиды

Каротиноиды – сотни различных молекул, создающихся фотосинтезирующими микроорганизмами [1, 5]. Эти пигменты либо участвуют в фотосинтезе, либо помогают уменьшить урон солнечной радиации [1].

Каротиноиды могут выполнять функцию антиоксидантов и, при определенных обстоятельствах, прооксидантов [5].

астаксантин

Астаксантин как антиоксидант в 10-раз мощнее других каротиноидов, таких как лютеин, зеаксантин и в 100 раз мощнее α-токоферола [1]. Прооксидативной активностью неизвестен.

Иммунная система. Мнения расходятся. Консенсус есть в том, что астаксантин повышает концентрацию INFγ и IL-6 (интерферон гамма) [7, 8]. Этот цитокин секретируется Th1 клетками и помогает фагоцитам уничтожать микробы внутри фагоцитов. Что полезно как для активации адаптивной иммунной системы в целом, так и для некоторых коварных бактерий, которые умеют избегать фагоцитоза иммунными клетками (туберкулез, например). Интерлейкин-6 также про-воспалительный и связан с иммунным ответом бактериям (в частности необходим для эффективной защиты от бактерий пневмонии) [8].

Также принятие 2 мг астакстантина в течение 8 недель увеличивало выраженность белков LFA-1 молекулами лейкоцитов (помогают лейкоцитам попадать в воспаленную ткань) [8]. На общую популяцию иммунных клеток астаксантин не влиял, но усиливал активность NK-клеток и увеличивал субпопуляции T и B-клеток [8].

Противовоспалительный эффект. Очевидно, что астаксантин снижает окислительный урон ДНК, помогая сохранять ее целостность. Также он снижал концентрацию С-реактивного белка [8]. Антиоксидативный эффект астаксантина предотвращает активацию про-воспалительного транскрипторого фактора NF-kB (nuclear factor kappa B) [7]. Nf-kB связан с цитокинами IL-1β и TNF-α. Снижает ли астаксантин TNF-α и IL-2 – по исследованиям информация противоречивая [7, 8, 9]. Я предположу, что в исследованиях, где отмечали инактивацию NF-kB наблюдали снижение TNF-α, когда речь не шла о NF-kB, то TNF-α не снижался.

Астаксантин в довольно большой дозировке (40 мг), снижает болевые симптомы и воспаление ЖКТ при диспепсии и инфекции H. Pylori. [10]. Также астаксантин усиливал барьерную функцию слизи (mucus), что мешало этой бактерии расплодиться [5].

На боль в мышцах после тренировок и уровень креатин-киназы астаксантин, естественно, не повлиял [11]. Не очень понятно, что исследователи хотели увидеть. Энергетический кризис ткани антиоксидантом не снимается.

У одного из производителей на упаковке есть заявление, что астаксантин помогает при боле в суставах, но при этом их исследования самой компании сложно назвать качественными [12]. Тем не менее мне кажется, что этот эффект имеет место быть. У меня в поездке довольно сильно болели плечи из-за многочасового ношения отягощения 19-20 кг без возможности размять плечи. Плечи болели при поднятии рук выше плеча. Не было перекладин для виса (отличная профилактика и лечение некоторых травм плеча), но боль при возобновлении плаванья на море и примерно 20 мг астаксантина в день перестали болеть всего за 2 дня (обычно это около недели). Астаксантин снижает уровень кислородных радикалов, количество ЦОГ-2 и выраженность NF-kB [13]. При этом в отличии от НСПВП астаксантин не является competitive inhibitor фермента ЦОГ-2. Исследование [13] также говорит о том, что астаксантин подавляет формирование NO и работу iNOS (фермента, синтезирующего NO). Последний факт можно интерпретировать и со знаком «+» и со знаком «-» в зависимости от контекста.

Фертильность. В одном из исследований астаксантин улучшал параметры спермы у мышей-диабетиков [6]. Предположительно за счет уменьшения количества кислородных радикалов. Учитывая информацию выше о подавлении NO/iNOS, в теории можно ожидать снижение качества эрекции (сам не сталкивался).

Астатаксантин и матрикс металлопротеиназа 1 (MMP1)

Астаксантин эффективно снижает концентрацию ферменов MMP [1, 2, 4, 5, 18]. Другое название MMP-1 – fibroblast collagenase или interstitial collagenase. Это критически важный фермент для морфогенеза эпителия [14], также катализируются реакции «распада» ряда экстраклеточных молекул: коллагена (понятно из названия), IGFBP-3, IGFBP-5, IL-1β, L-селектин, овостатин, ФНОα и ряд других [14].

С точки зрения патогенеза MMP-1 чрезмерно выраженная интерстициальная коллагеназа и полиморфизмы, это вызывающие, связаны с атриальной фибриляцией [4, 15], ХОБЛ [16], некоторыми видами рака [4, 16], ревматоидным артритом [14, 17] и так далее.

Другие MMP ферменты имеют схожие функции и могут деградировать коллаген и эластин.

Астаксантин, MMPs и фотостарение

Солнечный ожог приводит к повышенной выраженности MMP-ферментов, которые деградируют коллаген и эластин кожи [2, 3].

Во время загара мы хотим получить UVA-излучение (например, для эффективого лечения анемии) или UVB-излучения для сульфатной формы витамина D3. Крема от загара блокируют УФ-спектр. Что защищает нас от загара, но во многом делает присутствие на солнце бесполезным.

Возможность астаксантина подавлять выраженность MMP-1 и родственных коллагеназ снижает урон кожи от УФ-излучения. Урон зависит от интенсивности УФ-излучения [2] и вашего цвета кожи. Поэтому надо знать пределы своих возможностей, иначе никакой астаксантин вам не поможет.

Астаксантин, немного практических рекомендаций и личный опыт

Астаксантин считает условно безопасным в дозировке до 40 мг в день. Дело в том, что исследований с большими дозировками просто не было. И в принципе, как видите по информации выше, количество и глубина исследований молекулы пока довольно зачаточное.

О побочных эффектах ничего не известно. Пока принято считать, что их нет в рекомендуемых дозировках.

Я загорал с 10 до 12-13 часов и с 17 до 18:30, за час до первого похода на пляж (где цеплял полуденное Солнце) употреблял 12-16 мг астаксантина, перед вечерним походом на пляж – 4-8 мг. В следующий раз буду брать капсулы сразу по 12 мг.

У меня от природы белая и тонкая кожа, которая на солнце быстро краснеет и сгорает. В этом года я ни разу серьезно не обгорел, даже когда позволял себе чуть больше, чем положено. При хождении днем астаксантин оказался прекрасным помощником – лицо краснело, но ощущений ожога для же при 2-3 часа на дневной жаре не было.

Загар также ложился как будто бы быстрее, но сходит, к сожалению, тоже привычно быстро.

В целом я остался очень довольным опытом. Ранее загар без кремов в виду моей белой и тонкой кожи всегда приводит к ожогам, а иногда и необходимости «подмазываться». В этот раз все было прекрасно, но еще раз хочу напомнить, что я хорошо чувствую солнечные ожоги и понимаю, когда без последствий уже не позагораешь.

Астаксантин. Выводы

  • Астаксантин –каротиноид, обладающий рядом полезных функций:
    • Мощный антиоксидант (в 10 раз сильнее других каротиноидов);
    • Иммуномодулирующий (активация про-воспалительных цитокинов, что будет полезно при некоторых бактериальных инфекциях) и противо-воспалительный эффект (снижение количества ЦОГ-2 / COX-2 фермента, снижение уровня про-воспалительных цитокинов);
      • Так как астаксантин снижает воспаление в целом, а не блокирует функцию ЦОГ-2 как НСПВП, то у него нет минусов этих лекарств;
    • Подавление MMP-коллагеназ, что имеет ряд терапевтических эффектов;
  • Отдельно из которых стоит отметить возможность использовать астаксантин как натуропатическое средство снижения вреда УФ-излучения коже, при этом получая все плюсы УФ-излучения. Кремами от загара / для загара я больше пользоваться не собираюсь.

Источники:

  1. Neuroprotective mechanisms of astaxanthin: a potential therapeutic role in preserving cognitive function in age and neurodegeneration;
  2. Astaxanthin attenuates the UVA-induced up-regulation of matrix-metalloproteinase-1 and skin fibroblast elastase in human dermal fibroblasts;
  3. Matrix-degrading Metalloproteinases in Photoaging;
  4. Astaxanthin: A Potential Therapeutic Agent in Cardiovascular Disease;
  5. Astaxanthin: a review of its chemistry and applications;
  6. Dietary supplementation with astaxanthin may ameliorate sperm parameters and DNA integrity in streptozotocin-induced diabetic rats;
  7. Multiple Mechanisms of Anti-Cancer Effects Exerted by Astaxanthin;
  8. Astaxanthin decreased oxidative stress and inflammation and enhanced immune response in humans;
  9. Anti-inflammatory effects of astaxanthin in the human gingival keratinocyte line NDUSD-1;
  10. Efficacy of the natural antioxidant astaxanthin in the treatment of functional dyspepsia in patients with or without Helicobacter pylori infection: A prospective, randomized, double blind, and placebo-controlled study;
  11. Astaxanthin supplementation does not attenuate muscle injury following eccentric exercise in resistance-trained men;
  12. BioAstin Helps Relieve Pain from Rheumatoid Arthritis;
  13. Protection against oxidative stress, inflammation, and apoptosis of high-glucose-exposed proximal tubular epithelial cells by astaxanthin;
  14. MMP-1: the elder of the family;
  15. MMP-1 and MMP-3 polymorphism and arrhythmia recurrence after electrical cardioversion in patients with persistent atrial fibrillation;
  16. Collagenolytic Matrix Metalloproteinases in Chronic Obstructive Lung Disease and Cancer;
  17. Matrix metalloproteinases: role in arthritis;
  18. Astaxanthin reduces matrix metalloproteinase expression in human chondrocytes
Поделиться:

Кломифен. Необходимое дополнение

Кломифен как анти-возрастное лекарство — эта относительно недавняя моя заметка требует важных уточнений.

Заметка была написана исходя из того, что кломифен — эффективный блокатор эстрогеновых рецепторов, что позволяет простимулировать ось гипоталамус-гипофиз-гонады и как следствие повысить уровень ЛГ / тестостерона / некоторых параметров спермы.

Две новых вводные:

  • личный опыт;
  • уточнение научных данных;

Кломифен. Личный опыт

Я употреблял Клостилбегит компании EGIS по 25 мг (полтаблетки) через день, 3 употребления до отмены. Как оказалось, можно и нужно было начинать с 12,5 мг (четверти таблетки).

Общий уровень сил и жизнерадостности повысился. Не очень сильно, но достаточно, чтобы я это заметил. Девушки стали гораздо притягательнее и так далее. Традиционный набор субъективных изменений, характерных для повышения уровня тестостерона.

Незамеченным вначале минусом оказалась слабость эрекции. Либидо (желание) было повышенным, утренние эрекции были стабильными, чувствовал себя прекрасно. Но как «дошло до дела» — столкнулся с «полувялой» эрекцией и сниженной чувствительностью полового органа.

Моя личная особенность в том, что я очень чутко ощущаю всё, что влияет на потенцию, эрекцию, ощущения от полового акта. Например, у многих моих знакомых основной эффект каберголина ноотропный. Для меня же каберголин был ознаменован «чудовищными» (в хорошем смысле) эрекцией и оргазмами.

Симптомы «вялой» эрекции хорошо бьются с нарушением баланса эстрогенов в организме. Анекдотические данные из интернета косвенно подтвердили то, что у части мужчин реакция на кломифен, подобная моей.

Кломифен и его изомеры

Самая общая литература по эндокринологии несколько невнятно описывала ситуацию: кломифен может быть как агонистом, так и антагонистом эстрогеновых рецепторов.

Более специфическая литература (например, Differential effects of isomers of clomiphene citrate on reproductive tissues in male mice) показала, что кломифен обладает двумя активными изомерами:

Энкломифен, Т 1/2 = 7 часов, мощный антагонист эстрогеновых рецепторов, как раз стимулирует ось ГГГ по вышеописанной схеме;

Зукломифен, Т 1/2 = 14 дней, агонист (а не антагонист) эстрогеновых рецепторов, повреждает тестикулярную ткань, вредит производству спермы. Как раз может вызывать симптомы подобные мне.

кломифен

Эта картинка отлично бьется и с моими симптомами, и с тем, что после отмены препарата качество спермы может снизиться ниже изначального уровня, а затем восстановиться.

Я отменил кломифен, добавил 30 мг цинка в день (200% нормы, слабый ингибитор ароматазы). Через неделю вернулся в норму.

Кломифен. Обновленные выводы:

  • У кломифена есть 2 активных изомера, действие которых нужно учитывать при терапии:
    • Энкломифен — антагонист рецепторов эстрогена, связан с положительными эффектами кломифена;
    • Зукломифен — агонист рецепторов эстроген, связан с эстрогено-подобными возможными нежелательными явлениями;
  • Эстрогены мужчины получают из тестостерона. Повышение уровня тестостерона за счет стимуляции ГГГ само по себе может сместить баланс тестостерона/эстрогена, что может (как в моем случае) отразиться на силе эрекции.
    • Можно ли было в моем случае смодулировать ситуацию ингибиторами ароматазы — вопрос без ответа. Лично мне придется искать другой путь борьбы с возрастным снижением тестостерона.
Поделиться:

Тадалафил. За пределами эрективной дисфункции

Тадалафил (Сиалис) – лекарство от эрективной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Рынок ФДЭ-5 ингибиторов основан на трех китах: силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра). Тадалафил отличен долгим периодом полувыведения (Т ½) – в среднем 17,5 часов [8], полный клиренс в течение в среднем 5 дней [8].

Фосфодиэстеразы. Необходимая вводная

Фосфодиэстеразы – это ферменты, катализирующий гидролиз цАМФ и цГМФ. Это “second messenger” молекулы, играющие критичную роль в физиологии мочевого пузыря и мочеполовой системы в целом [9]. цАМФ, если помните физиологию глюконеогенеза, помогает печени «переключаться» с гликолиза на глюконеогенез.

Рисунок выше. Схематическое изображение сигнальных путей циклических нуклеотидов. Стимул растяжения или высвобождение ацетилхолина приводит к росту внутриклеточной концентрации Ca2+ в NOS-эндотелиальных клетках. Синтаза оксида азота (NOS) создает оксида азота (NO), который модулирует клетки детрузора (гладкую мышечную оболочку мочевого пузыря). NO (при посредстве циклических молекул) приводит к расслаблению мышц и снижению активности афферентных нервов мочевого пузыря [5, 9].

Фосфодиэсрераза-5 (ФДЭ-5, PDE-5) катализирует гидролиз цГМФ. Соответственно подавление этого фермента приводит к расслаблению гладкой мускулатуры (и полового члена, и простаты, и мочевого пузыря). В плане эрекции, нам будет проще ее достичь при наличии стимула, так как пенису проще стать наполненным кровью.

Тадалафил и простатит / LUTS [1, 3, 4]

LUTS – lower urinary tract symptoms, по сути симптомы простатита. Субъективно воспринимаемый дискомфорт в области нижнего мочевого тракта, различные симптомы мочеиспускания (слабое, частое, ночное итд) и другие симптомы простатита.

Тадалафил

Тадалафил, как видите, обладает довольно многогранной ролью в этом процессе. Пункты на рисунке выше на самом деле довольно сильно накладываются друг на друга, поэтому невозможно разбить повествование по этим же пунктам.

Тадалафил и эффекты подавления Rho-associated protein kinase (ROCK) [2]:

  • Снижение вреда хронической гипертонии;
  • Возможно, активация рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARs), что способствует утилизация жировых кислоты, окислительному метаболизму в целом;
  • Повышение целостности гемато-энцефалического барьера;
  • Активация эндотелиальной синтазы оксида азота (endothelial nitric oxide synthase, eNOS), снижение ишемии тканей;

Важно понимать, что эти эффекты распространяются за пределы мочеполовой системы, я неслучайно привел в пример исследование с болезнью Альцгеймера [2].

Тадалафил и NO (оксид азота)

Мне кажется, что подавления гидролиза цГМФ, а соответственно и усиление действия оксида азота, это самое очевидное свойство ФДЭ-5-блокаторов.

Тадалафил и противовоспалительный эффект

Тадалафил (но не другие ФДЭ-5 ингибиторы) потенциально имеют противовоспалительный эффект на клетки эндотелия [7].

Пролиферация гладких мышечных волокон эндотелия простаты – это хронический простатит согласно текущей догме. Тадалафил снижает пролиферацию этих клеток [1], снижая объем простаты.

Также тадалафил способствует насыщению кислородом (читайте энергий) простаты [1, 6]. Речь идет о снижении ишемии данной ткани.

Применение в клинической практике [1, 4]

Очевидно, что препарат применяется далеко не всегда и не во всех случаях.

Критерии назначения:

  • Нет показания к операции;
  • Исключена неврологическая этиология;
  • Есть беспокоящие симптомы (с или без ухудшения потенции);
  • Нет частого ночного мочеиспускания;
  • Нет огромного количества остаточной мочи (Post Void Residual, PVR); и этих проблем как основной симптоматики.

Если мы говорим об итоге, то вне общего облечения мы получаем:

  • Потенциально рост тестостерона (возможно, за счет ожидания секса и лучшей жизни) [10];
  • Снижение количества остаточной мочи [1];
  • Улучшение анализов урофлоуметрии;
  • Улучшение результата опросников по эрективной дисфункции и простатиту;
  • Улучшение качества жизни пациента

Выводы:

  • Сиалис способствует расслаблению гладких мышц эпителия простаты, полового члена и мочевого пузыря; что не только усиливает эрекцию, но и заметно снижает симптомы простатита;
  • Тадалафил способствует укреплению целостности ГЭБ;
  • Тадалафил потенциально снижает воспаление и ишемию простаты (можно экстраполировать на другие ткани);
  • Препарат усиливает действие оксида азота (NO);
  • Эффект системный, а не только локализован ниже пояса;
  • Для ежедневного приема применяются дозировки 2,5 мг и 5 мг;

Источники:

  1. A review of the use of tadalafil in the treatment of benign prostatic hyperplasia in men with and without erectile dysfunction;
  2. Rho-associated protein kinases as therapeutic targets for both vascular and parenchymal pathologies in Alzheimer’s disease;
  3. Tadalafil for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a review of clinical data in Asian men and an update on the mechanism of action;
  4. EAU guidelines on the treatment and follow-up of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction;
  5. Afferent Nerve Regulation of Bladder Function in Health and Disease;
  6. Phosphodiesterase type 5 expression in human and rat lower urinary tract tissues and the effect of tadalafil on prostate gland oxygenation in spontaneously hypertensive rats;
  7. Effects of phosphodiesterase inhibitors on the inflammatory response of endothelial cells stimulated by myeloperoxidase-modified low-density lipoprotein or tumor necrosis factor alpha;
  8. TADALAFIL (ТАДАЛАФИЛ);
  9. The role of phosphodiesterases in bladder pathophysiology;
  10. Effects of taking tadalafil 5 mg once daily on erectile function and total testosterone levels in patients with metabolic syndrome
Поделиться:

Кломифен как анти-возрастное лекарство

Кломифен (среди прочих показаний) – лекарство от вторичного гипогонадизма и в какой-то мере эрективной дисфункции.

Уровень тестостерона снижается у зрелых мужчин каждый год на 10-15% [1]. Интервенционная эндокринология – медицина будущего и настоящего. Однако, гормон-заместительная терапия имеет некоторые известные побочные эффекты: частичная или полная стерильность с тестикулярной атрофией. Тестикулам не нужно вырабатывать эндогенный тестостерон при избытках экзогенного.

Когда мы говорим о сниженном тестостероне, речь не только о сниженной потенции, но и о больших рисках сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, остеопороза – у организма меньше ресурса «починки».

Существует 2 вида гипогонадизма:

  • Первичный. Нарушение выработки половых гормонов яичками;
  • Вторичный. Нарушение работы оси Гипоталамус-Гипофиз-Гонады (ГГГ ось / HPG axis).

Если нам еще нужна фертильность, то тестостерон заместительная терапия нам не подойдет. Тогда у нас останется по крайней мере два варианта:

  • Кломифен;
  • Хорионический гонадотропин

О первом варианте и поговорим.

Кломифен. Механизм действия

Кломифен

Кломифен – селективный модулятор рецепторов эстрогена. Он является слабым антагонистом эстрогена на уровне гипоталамуса, чем стимулирует секрецию гонадолиберина (ГнРГ, GnRH), который воздействуют на гипофиз, который высвобождает лютеинизирующий гормон и фоликулостимулирующий гормон. Последние стимулируют тестикулы синтезировать больше тестостерона и больше спермы. Таким образом кломифен эффективно стимулирует ось ГГГ [1, 4, 5]

В официальных показаниях в России как раз обозначено лечение олигоспермии [4] (один из несильно обсуждаемых бичей современного Мира).

Кломифен. Эффект в течение трех лет [1]

К исследованиям есть типичные претензии: мало человек, недостаточно долго, методологические ошибки (и допущение). Последнее зачастую неизбежно при раздувании числа пациентов в исследовании. Тем не менее многолетнее наблюдение группы людей с «чистой» методологической частью – один из золотых стандартов клинических исследований. Что мы и видим в случае с работой Moskovic et al [1]

Moscovic et al выбрали 46 пациентов (в среднем 44 года) в двумя последовательными тестами утреннего тестостерона (до 10 утра) ниже 300 нг/дЛ (для России это 10,3 нмоль/дл).

У них изменяли раз в год: Общий тестостерон, Лютеинизирующий гормон, эстрадиол, ADAM опросник [3], Индекс массы тела.

Целевыми значениями тестостерона были 550 +- нг/дЛ (19,1 нмоль/дЛ).

Пациентов, естественно, выбирали не только по общему тестостерону, а по совмещение симптоматики гипогонадизма с подтверждением этого в анализах. Кроме низкого тестостерона, соответствующих результатов опросника, у пациентов должен был быть низкий ЛГ. В следующих блоках я более подробно коснусь критериев диагностики.

Изначально пациенты получали 25 мг кломифена через день, при необходимости дозировку поднимали до 50 мг, исходя из целевых значений тестостерона.

Как видим у пациентов в течение трех лет был прирост ЛГ и тестостерона. Эстрадиол вырос, масса тела упала, но для научного пуризма P value хотелось бы поменьше.

Прошу вас также обратить внимание на проседание тестостерона в середине первого года. Дозу для повышения общего результата не регулировали.

Побочных эффектов в течение 3 лет не было.

Авторы уходят в дебри сравнения терапии кломифеном с экзогенным тестостероном. Для меня очевидно, что терапия была эффективной. 75% пациентов так и оставались на дозировке 25 мг (полтаблетки) через день, остальным 50% дозировку увеличили до 50 мг через день.

Кому и когда стоит назначать кломифен?

Разобраться с этим вопросом нам поможет исследование Guay et al [2].

По их данным 52% мужчин США от 40 до 70 лет сталкиваются с эрективной дисфункцией. От 18 до 59% мужчин эта проблема касается 31% пациентов.

Острая болезнь может снизить работу оси ГГГ и выработку тестостерона, независимо от возраста. Хронические болезни также могут стать причиной гипогонадизма.

По информации от Guay et al [2], на 1000 с проблемой эрективной дисфункции:

  • 6% с первичным гипогонадизмом;
  • 30% со вторичным гипогонадизмом.

Авторы пишут о том, что смотреть надо свободный тестостерон, а не общий. ГСПГ с возрастом растёт, что приводит к ложно-высоким результатам общего тестостерона у пожилых мужчин.

Guy at al не забывают упоминать, что гипогонадизм и эрективная дисфунция – два разных заболевания.

В этом исследовании пациенты получили 50 мг кломифена каждые понедельник, среду и пятницу в течение 4 месяцев.

По итогам мы получили увеличение ЛГ на 100%, и тестостерона не менее, чем на 75%.

Авторы пытались анализировать какие заболевания способствовали лучшему отклику на кломифен как средство борьбы с эрективной дисфункцией, какие мешали. Если придираться к P value и требоваться не 5%, а 0,05%, то выводы сделать сложно. Но вроде бы те, у кого ЛГ-тесто падали от стресса и тревоги лучше реагировали на лечение. А пациенты с диабетом, сердечной недостаточностью и молодые пациенты с высоким давлением хуже реагировали на кломифен как лекарство от эрективной дисфункции. Возможно из-за комбинации лекарств. Тестостерон и ЛГ росли у всех.

Нежелательных явлений не упомянуто (значит значимых не было).

Кломифен. Выводы

  • Кломифен – эффективное средство лечения вторичного гипогонадизма:
    • Повышает ЛГ;
    • Повышает тестостерон;
    • Повышает сперматогенез
  • В отличие от анаболических стероидов не угнетает сперматогенез и не приводит к тестикулярной атрофии;
  • Критерии диагностики вторичного гипогонадизма:
    • Симптомы (ADAM score [4];
    • Сниженный тестостерон;
    • Сниженный и реже нормальный ЛГ (в первичном гипогонадизма будет по-другому);
  • Если эрективная дисфункция вызвана вторичным гипогонадизмом (30% случаев, если верить [2]), то кломифен может помочь с этой проблемой;
  • В перспективе 3 лет препарат не терял эффективности и не требовал увеличений дозировки;
  • Эффективными дозировками были: 25 мг через день, 50 мг через день, 50 мг 3 раза в неделю;
  • Хотя в инструкции указаны нежелательные явления, в исследованиях [1,2] их не было (в том числе в трехлетнем).
  • Если мы двигается от меньшей инвазивности к большей, то кломифен, на мой взгляд, первый этап поддержания уровня тестостерона на подобающем активному мужчине уровне. При этом препарат не только сохраняет, но и усиливает фертильность, что будет очень важно для молодых пациентов со вторичным гипогонадизмом.

Источники:

  1. Clomiphene citrate is safe and effective for long-term management of hypogonadism
  2. Clomiphene increases free testosterone levels in men with both secondary hypogonadism and erectile dysfunction: who does and does not benefit?
  3. The quantitative ADAM questionnaire: a new tool in quantifying the severity of hypogonadism
  4. КЛОМИФЕН (CLOMIFENE) инструкция по применению
  5. Switch to restoration therapy in a testosterone treated central hypogonadism with erythrocytosis

P.S. Если после известных проблем, мой уровень ЛГ и тестостерона не оживут и не начнут бодро возвращаться от начала референса к середине, то буду употреблять. Возможно и быстрее, так как мои результаты после отпуска тоже не особо впечатляли (ЛГ 3,8, общий Т 17,5).

Поделиться:

D-рибоза или сахар на борьбе с усталостью

D-рибоза – это пятиуглеродный моносахарид. Очень простое и эффективное средства поддержания общего уровня «энергии».

В заметки про глюкозу и мозг я упоминал, 3 принципиальных пути расхода глюкозы (еще точнее глюкозы-6-фосфата):

Гликолиз (синтез пирувата с выделением АТФ и NADH):

Синтез различных амино-кислот и белков;

Синтез ацетил Кофермента А:

Окисление ацетил КоА в цикле Кребса;

Синтез жировых кислот из ацетил КоА для запасания энергии;

Синтез гликогена в печени и мышцах;

Пентозо-фосфатный путь:

                Синтез 5-углеродных сахаров;

                Синтез NADPH;

D-рибоза, роль в клетке

D-рибоза

 

D-рибоза и Деокси-D-рибоза являются структурными компонентами нуклеодитов РНК и ДНК соответственно.

Заметка для увлеченных. Как интересный варианта «размятия мозгов» на почве рибозы [11 и подобные статьи в помощь]:

  • Почему в ДНК деокси-рибоза, а в РНК D-рибоза?
  • Почему именно D-рибоза является неотъемлемой частью нуклеодитов (а не C6 глюкоза/фруктоза/галактозу и не C4 эритроза, например)?
  • Что наличие рибозы в нуклеотидах говорит нам об эволюционном прошлом генетического аппарата?

К счастью или к сожалению данные вопросы в рамках этой заметки не требуют фокуса.

Одна важная нуклеиновая кислота, частью которой является D-рибоза, это АТФ, аденозин-трифосфат, энергетическая «валюта» всего организма.

Также важно упомянуть NADPH – мощный клеточный восстановитель. Дегидрогеназы, ферменты, катализирующие реакции окисления/восстановления используют NADPH как кофермент реакций восстановления. Фермент окисляет NADPH, чтобы восстановить какую-либо нужную молекулу.

Восстановление NADPH происходит в ходе пентозо-фосфатного пути и с использованием 5-углеродных моносахаридов.

D-рибоза и синтез АТФ

С экзогенной рибозой мы сразу получаем структурный компонент пентозо-фосфатного пути.

Восстановление АТФ зависит от количества фосфорибосил-пирофостафа (PRPP на картинке выше) и D-рибоза напрямую способствует восстановлению PRPP и уровня АТФ.

Данные [1, 5] говорят о том, что D-рибоза способствовала ускоренному восстановлению уровня АТФ при обратимой ишемии миокарда.

Вся статья [1] о рибозе и сердечно-сосудистых заболеваниях построена на логике: ишемия (недостаток кровоснабжения и, как следствие, питания клеток) миокарда – сниженное количество АТФ, которое помогает восстанавливать D-рибоза.

Другие области применения рибозы

D-рибоза не смогла ничего добавить спортивным результатам здоровых и/или тренированных людей [2, 4]. Проблема в том, что наши спортивные достижения физиологически ограничиваются способностью организма доставлять кислород и способностью клеток его утилизировать. Это работа сердечно-сосудистой системы, митохондрии, а у элитных спортсменов уже и возможность легких может стать «бутылочным горлышком». Не очень понятно, как 5-углеродные основы должны были улучшить результаты тренировок. Мне кажется, что путаница между восстановлением уровнем АТФ и спортивной физиологией в целом.

Зато D-рибоза показала неплохие результаты у людей с хронической усталостью и фибромиалгией [8, 9].

D-рибоза. Безопасность применения

У молекулы высокая абсорбция в ЖКТ (88-100%) [1]. За биодоступность беспокоиться не приходится.

Перорально побочные эффекты (со стороны ЖКТ: тошнота, жидкий стул итд) были при повышении дозировки в 200 мг на 1 кг веса (обычная дозировка всего 2 грамма) [1].

Внутривенно не было побочных эффектов даже при дозировке в 222 мг на 1 кг веса [1, 10].

Возможные побочные эффекты:

  • Заметная стимуляция со сложностью уснуть (у меня этой проблемы нет при принятии даже в 21-22);
  • Легкая временная гипогликемия через некоторое время после принятия (не ощущал, но при приеме с декстрозой [1] эта проблема устранялась);
  • Давайте оставить возможность дистресса ЖКТ для особо чувствительных

В одном из исследований [9] рибоза поднимала уровень гликизированного гемоглобина в 3 раза выше, чем глюкоза. Но это in vitro (пробирочное) исследование. У моносахаридов в пробирке не было возможности абсорбироваться иначе.

D-рибоза. Личный опыт

D-рибоза обладает для меня явным тонизирующим эффектом. Влияния на результаты тренировок нет. Но ощущения прилива сил помогают, конечно же, настроиться на тренировки.

Для меня в паре с Ежовиком (Lion’s Mane) на текущий момент — это стандартная комбинация, когда я хочу морально и физически взбодриться перед важным заданием. Не физическим, скорее интеллектуальным.

Jarrow Formulas, Порошок D-рибозы, 200 г – применяю порошок от Jarrow (в ссылке кодов нет, не аффилирован); этот производитель есть в cGMP списках (независимый контроль всех этапов производства) FDA. Можно быть уверенным в содержимом.

D-рибоза. Выводы

  • D-рибоза – это 5-углеродный моносахарид, который мы синтезируем из глюкозы в процессе пентозо-фостатного пути;
  • D-рибоза позволяет:
    • (с некоторой степенью спекуляции) поддерживать целостность ДНК/РНК, так как это структурный компонент нуклеиновых кислот;
    • Наличие рибозы может быть rate-limiting step в восстановлении уровня АТФ, D-рибоза ускоряет восстановление уровня АТФ, что может помочь тканям с ишемией; кардиология, неврология;
    • Восстанавливать NADPH, который “тратят” дегидрогеназы во время реакций восстановления;
  • С практической точки зрения:
    • Явный тонизирующий эффект;
    • Высокая биодоступность, в рекомендованных дозировках почти полное отсутствие нежелательных явлений;
    • На спортивные результаты не повлияет, но для каждодневной жизни даст дополнительный приток сил.

Источники:

  1. The patented uses of D-ribose in cardiovascular diseases;
  2. The influence of D-ribose ingestion and fitness level on performance and recovery;
  3. Adenosine: A Key Link between Metabolism and Brain Activity (книга);
  4. Effects of oral administration of caffeine and D-ribose on mental fatigue (нет эффекта);
  5. D-Ribose as a supplement for cardiac energy metabolism;
  6. The Adenosine triphosphate (слайды);
  7. d-Ribose as a Contributor to Glycated Haemoglobin
  8. The use of D-ribose in chronic fatigue syndrome and fibromyalgia: a pilot study
  9. D-Ribose: Energize Your Heart, Save Your Life
  10. Serum levels of glucose, insulin, and C-peptide during long-term D-ribose administration in man
  11. Why ribose was selected as the sugar component of nucleic acids
Поделиться:

Иммунная система и агонисты серотониновых рецепторов

Иммунная система – непочатая поляна в рамках этого блога. Есть огромный пласт заболеваний, требующих модуляции ответа иммунной системы: от ревматоидного артрита до ALS и с рядом оговорок даже рака.

Серотонин – энигма нейротрансмиттеров, с чем мы успешно ознакомились еще в прошлый раз. Он много где задействован, но сложно вычленить его точную роль.

Клетки иммунной системы обладают рецепторами нейтротрансмиттеров, в том числе серотонина.

Иммунная система и серотонин. Действующие лица

Аббревиатуры на английском языке.

MAPK (митоген-активируемая протеин киназа) – комплексный клеточный «сигнальный путь», связанный с реакцией клетки на ряд факторов, в том числе провоспалительные цитокины. Влекущий за собой изменение выраженности ген, пролиферацию, митоз, выживание клетки, апоптоз и так далее.

NF-κB (эн-эф-каппа-би) – комплексный транскрипционный фактор, связанный с выработкой цитокинов, транскрипцией ДНК и выживанием клетки.

RIG-1 подобный рецепторы (RLRs) – внутриклеточные рецепторы, которые определяют паттерны поведения вирусов, запуская соответствующую реакцию клетки.

Толл-подобные рецепторы (TLRs) – рецепторы клеток иммунной системы, позволяющие им обнаруживать вредоносных «гостей».

Классические психоделики: ЛСД, псилоцибин, DMT, МДМА и ряд других – в представлении не нуждаются, но запрещены законом. Это одни из самых изученных агонистов 5HT-рецепторов 2-го типа, поэтому разговор про серотонин неизбежно перерастает в разговор в том числе про эти молекулы.

Sigma-1 receptor (σ1R) – тип рецепторов эндоплазматического ретикулума. Модулируют высвобождение Ca2+ и ряд более общих функций. На эти рецепторы могут воздействовать некоторые амины, в том числе некоторые психоделики, в том числе эндогенный DMT.

Если очень коротко и простыми словами, то это всё про активацию иммунной системы и возможность модулировать этот ответ за счет воздействия на рецепторы серотонина. Легенда выше может немного помочь рассматривать рисунок ниже.

За счёт вышеназванных сигнальных путей и рецепторов иммунная система может быть смодулирована на уровне транскрипции отдельных генов (IFN type I) и комплексных сигнальных путей (NF-kB, MAPK). В том числе это повлияет на концентрацию про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Более интересующиеся молекулярными деталями серотониновой модуляции советую статью Psychedelics and Immunomodulation: Novel Approaches and Therapeutic Opportunities. Я же позволю себе ограничиться общими моментами.

Рецепторы серотонина 5-HT1 и 5-HT2 групп сильно выражены в лимфоидной ткани млекопитающих и задействованы в ряде иммунных процессов. В том числе противовирусных и противоопухолевых ответах организма. Нейроэндокринная регуляция воспаления при помощи серотонина – важный фактор регуляции иммунного гомеостаза.

Иммунная система. Распознание и действие

Специфические рецепторы опознания паттернов (PRRs) опознают вредное воздействие на клетку и вызывают ответ иммунной системы и ядра клетки. На текущий момент известно пять классов PRRs, как минимум два из них связаны с серотонергическим модулированием:

  • Толл-подобные рецепторы, выраженные на мембранах клеток;
  • RIG-1 подобный рецепторы, находящиеся в цитозоле;

Присоединения лиганда к этим рецепторам приводит к каскадам сигналов с противовирусным и противоопухолевым эффектом. Меняется экспрессия некоторых генов и снижается концентрация воспалительных цитокинов и белков: IL-1β, IL-6, TNF-α. Активация генов и цитокинов важна для борьбы организма с непрошенными гостями, но может быть причиной нежелательного аутоиммунного воспаления.

Многие классические психоделики могут подавлять воспалительные ответы и антигены за счет специфичной регуляции функции и пролиферации некоторых типов лимфоцитов, например, цитотоксичных Т-лимфоцитов (CTLs) и NK-клеток (естественных убийц).

Психоделики (рецепторы серотонина) и иммунная система взаимодействуют на разных уровнях.

Внутриклеточное взаимодействие за счет воздействия на концентрацию цитокинов. Активация 5-HT рецепторов приводит к снижению секреции TNF-α и росту секреции IL-1β периферийными мононуклеарными клетками, дендритными клетками и моноцитами.

Серотонин стимулирует производство про-воспалительных IL-16, IFNγ, активируя цитотоксичные Т-лимфоциты и естественных убийц (NK-клетки). Таким образом агонизм рецепторам серотонина контролирует воспалением воздействием на концентрацию цитокинов. Негативной обратной связью (negative feedback) является стимул синтеза противовоспалительных IL-10 и TGFβ.

Другим уровнем регуляции является влияние активации 5-HT рецепторов на выраженность генов и транскрипцию ДНК, задействуя NFkB, type I IFN и MAPK пути. Рецепторы серотонина – это рецепторы, сопряжённые с G-белком, (G-protein-coupled receptors, GPCRs), которые связаны в том числе с этими комплексными сигнальными путями, точно настраивающими воспаление.

Например, серотониновые сигналы связаны с тип-I IFN вызванной депрессией у больных гепатитом C.

Иммунная система

Иммунная система и триптамины

Триптамины – это моноамины с индольным кольцом, родственники аминокислоты триптофана. В принципе серотонин – это 5-гидрокси-триптофан, отсюда и сокращение до 5-HT.

Триптаминовые галлюциногены – это подкласс серотонергических галлюциногенов. Псилоцибин, псилоцин, DMT, 5-Meo-DMT воздействуют как на рецепторы серотонина, так и на иммунную систему.

Например, DMT (синтезируется в том числе эндогенно) вызывал значительную цитотоксичность для клеток глиомы. DMT и 5-Meo-DMT способны снижать концентрацию про-воспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α и хемокина IL-8/CXCL8. В то же время эти молекулы повышали секрецию противовоспалительного IL-10. Вместе  этим повышая противовисурный эффект за счет увеличения NK-клеток.

Иммунная система и лизергамиды

ЛСД снижала производство антител у кроликов. Также ЛСД приводит к повышенной концентрации триптофана, вероятно воздействия на трансляцию.

100 мкг ЛСД in vitro значительно снижали пролиферацию IL-2, IL-4, IL-6 и активировати CTL, одновременно снижая активность NK-клеток. Также ЛСД активирует противоопухолевые эффекты.

Иммунная система и фенэтиламины

Фенэтиламины – разношерстная группа веществ, родственных одноименной молекуле.

DOI блокировал секрецию TNFα и IL-1β PBMC-клетками. Небезызвестный David E. Nichols показал, что DOI является мощным ингибитором TNFα.

МДМА в низких концентрациях in vitro повышал активность NK-клеток и Т-помощников. Также снижая производство TNFα, и повышая концентрацию IL-10.

МДМА показывало себя как иммунодепрессант, снижая концентрацию Т-лимфоцитов, параллельно усиливая функцию NK-клеток. Хотя долгосрочное потребление МДМА ассоциируется со снижением общего числа лимфоцитов.

Иммунная система и рецепторы серотонина. Выводы

  • Иммунная система может быть тонко смодулирована воздействием на серотониновые рецепторы иммунных клеток:
    • В одной плоскости у нас есть специфическое воздействие на про-воспалительные и противовоспалительные цитокины и хемокины;
    • В другой – влияние на ряд комплексных сигнальных путей, связанных с воздействием на гены и транскрипцию ДНК клетки.
  • Как обычно с серотонином мы имеем двоякий эффект:
    • Про-воспалительный эффект характеризуется увеличением естественных убийц (NK-клеток) и цитотоксичных лимфоцитов (CTLs), что позволяет говорить противоопухолевом и противовирусном эффекте воздействия на 5-HT рецепторы;
    • Противовоспалительный эффект характеризуется снижением концентрации TNFα и повышением концентрации IL-10 и TGFβ, что может быть крайне полезно при аутоиммунных заболеваниях.
  • Агонисты 5-HT рецепторов типа 2 – потенциально очень мощные инструменты воздействия на иммунную систему.
Поделиться:

Серотонин. История двух рецепторов

Серотонин (5HT) – это загадка среди нейромедиаторов, он очень много где участвует, но ни за что не отвечает (Перефразирование Барри Якобса, исследователя серотонина. В заметке про каберголин мы уже сталкивались с тем, что серотонин одновременно замедляет наступление оргазма, с другой – оргазм без него невозможен.

Попытался пролить свет на серотониновую загадку небезызвестный нам Кархарт-Харрис в одноименной заметке Serotonin and brain function: a tale of two receptors.

Основная идея Кархарта-Харриса построена на антагонизме роли различных типов 5-HT рецепторов: 1A-рецепторы (далее 5HT-1AR, 1AR) отвечают за пассивную кооперацию со внешним раздражением, а 2А-рецепторы (далее 5HT-2AR, 2AR) отвечают за активную кооперацию со «стрессом».

Серотонин

Рисунок выше. ПЭТ снимки здоровых людей. 1AR (слева) и 2AR (справа) с использованием радио-лигандов, селективных для каждого вида рецепторов.

Мы знаем 14 видов рецептора 5HT, но для целей противопоставления ограничимся двумя.

5HT-2A рецепторы наиболее выражены в ассоциативной части коры, так называемой Default Mode Network, также известной как сеть пассивного режима работы мозга. В рамках структурной локализации 2А-рецепторы наиболее выражены на дендритах возбуждающих глутаматергических пирамидальных нейронов.

5HT-1A рецепторы наиболее выражены в среднем мозге, лимбической системе и корковой области. Агонизм 1А-рецепторам вызывает гиперполяризацию клетки (тормозящая функция).

Только структурный анализ показал нам, что:

5HT-2A – кора, Default Mode Network, возбуждающая роль;

5HT-1A – в основном лимбическая система, тормозящая роль.

Серотонин, импульсивность и агрессия

Точная роль 5НТ нам пока неизвестна, но мы определенно можем связать дефицит/избыток этого нейромедиатора с различными психическими отклонениями и патологиями.

Серотонин в низкой концентрации тесно связан в исследованиях с импульсивностью, агрессией, суицидальным поведением. Все субстраты, после которых серотонин усиливают свою функцию (триптофан, МДМА, фенфлурамин итд), снижают проявление подобной симптоматики.

1А агонисты снижают агрессию и импульсивность, на счет 2А-агонистов исследований меньше, но применение псилоцибина или ЛСД (2А-агонисты) не связано с агрессивным поведением.

В данном случае рецепторы дополняют друг друга.

Тревожные расстройства, серотонин и стресс

На текущий момент распространена гипотеза, что серотонин смягчает нежелательные психические состояния, способствует терпению – негативно модулирует тревогу. Снижение 5НТ в переднем мозге усиливало тревожное поведение, хронический прием СИОЗС снижает общую тревожность.

5HT-1AR сконцентрированы в основном в лимбической системе, преимущественно в гиппокампе. Стимуляция этих рецепторов оказывает тормозящее воздействие на пирамидальные нейроны. Негативная регуляция активации 1А рецепторов вполне объясняет применение СИОЗС и прямых 1А агонистов (как буспирон) как анксиолитических лекарств.

Сюда же хочется добавить наказание. Самый эффективный способ высвободить серотонин – наказание. Серотонин смягчает психологический дистресс в подобных обстоятельствах, способствует релизиентности (способности вынести стресс). Можно утверждать, что серотонин с 1А рецепторными сигналами снижает гиперактивность связанных со стрессом «цепей» во время незначительного и умеренного стресса, таким образом обеспечивая пассивную кооперацию.

Активация 2А рецепторов, напротив, имеет возбуждающее воздействие: усиливает пластичность, эмоциональную и психическую вовлеченность в стрессовой ситуации. Окно пластичности, эмоциональной вовлеченности в окружающий мир открывает значительные возможности для поведенческих терапий и работы с пациентом.

Экстрафармакологическую модель антагонизма 1А и 2А рецепторов можно продемонстрировать на примере поедания кактуса. Для чистоты аналогии допустим, что чем дольше едим, тем больнее колются иголки. Вначале стресс неприятен, но терпим, — организм пытается «собрать волю в кулак» «малой кровью», активируя в основном лимбическую систему и тормозя нашу панику и тревогу. Когда процесс становится воистину нестерпимым, то активируется серотонин в коре с 2А рецепторами, и мы можем прийти к мысли, что были созданы для поедания кактуса, параллельно активно минимизируя урон за счет усилившейся когнитивной функции и пластичности.

Серотонин и обучение

Есть (хоть и несколько противоречивые) сведенья, что хронический прием СИОЗС усиливает нейрогенез в гиппокампе и способность к обучению. С другой стороны, довольно много доказательств, что активация 1А рецепторов снижает когнитивные способности и ухудшает обучение. «За уши» это можно притянуть за счет основной нозологии СИОЗС – депрессии. Пациент, которому СИОЗС снимают симптомы депрессии, будет учиться лучше аналогичного пациента без курса лечения.

Активация 2А рецепторов связана с повышенной способностью к обучению, с когнитивной гибкостью. Серототиновые нейроны коры активируются у животных в фазе активного обучения, когда их предположение о причинно-следственных связях оказывается неверным, и им приходится оперативно «переучиваться» на месте. Что говорит о роли 2А рецептов в познании окружающего мира, вовлечения в него, если хотите.

Настроение, депрессия и серотонин

Серотонин был открыт в 40-ые (в кишечнике), в мозге был найден в 50-ые. Воздействие на серотонин и его рецепторы было значительным фармакологическим прорывом в лечении депрессии. Текущая парадигма предполагает дисбаланс (как правило снижение) серотонина у больных депрессий. Не смотря на критику этих устоев, психофармакология прошла по пути: МАО-ингибиторы > Трициклические антидепрессанты > Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – то есть была связана с увеличением концентрации 5HT и разрабатывала агонисты его рецепторов.

Большой нюанс антидепрессантов заключается в том, что они воздействуют в основном на 1A рецепторы (лимбическую систему), помогая тем самым более безболезненно продолжать «есть кактус». Что снижает стресс, агрессию, тревогу, но и оказывает общий тормозящий эффект. Отсюда мы получаем аноргазмии, роботизированность общения людей на антидепрессантах.

Активация же 2А рецепторов дает нам эмоциональную лабильность, пластичность и когнитивную гибкость, которые позволяют нам переоценить факторы стресса и с наибольшей выгодой для себя изменить свое поведение в стрессовой ситуации.

Из последнего факта и выходит терапевтический потенциал серотонергических психоделиков и более чем впечатляющие результаты текущих исследований в депрессии, где псилоцибин добрался в США уже до 3-ей клинической стадии.

Серотонин и 2 его рецептора. Итоги:

5HT-1А рецепторы:

  • в основном лимбическая система;
  • тормозящая функция;
  • функция пассивной кооперации: повышается способность противостоять незначительному и среднему стрессу;

5HT-2А рецепторы:

  • в основном в коре, особенно агрегирующей Default Mode Network;
  • возбуждающая функция;
  • функция активной кооперации: усиливается пластичность, когнитивная гибкость, эмоциональная лабильность – повышается способность к активной адаптации в неблагоприятной ситуации.
Поделиться:

Каберголин — лекарство или сексуальный ноотропик?

Каберголин (мнн) – производное алкалоида спорыньи, лекарство для снижения уровня пролактина.

Агонист дофаминовых (D-2 тип) рецепторов. Стимуляция D2-рецепторов лактропных клеток гипофиза приводит к снижению секреции пролактина [20]. Торговые марки в России: оригинальный Достинекс (Пфайзер), дженерики: Агалатес (ТЕВА), Берголак (Верофарм/Эбботт).

План заметки:

  • Основные вводные по молекуле, официальные показания и распространенный off-label;
  • Структурный анализ молекулы;
  • Каберголин как off-label препарат для улучшения сексуальной жизни;
  • Каберголин как ноотропик;

Основные показания:

  • прерывание лактации во время беременности;
  • ряд других показаний, связанных с повышенной секреций пролактина в гипофизе (в том числе пролактиномы);

Off-label

  • болезнь Паркинсона (с рядом оговорок);
  • акромегалия [18];
  • болезнь Кушинга [16, 17];
  • диабет 2-го типа [19];
  • расстройства мужского оргазма [1, 5, 7];
  • для улучшения своей сексуальной жизни;
  • в качестве ноотропика (мое смелое предположение);

Невозможно охватить всё и сразу в рамках поверхностной заметки в интернете, поэтому фокус будет на секс и мозг.

Клиренс и дозировка [20]

Период полувыведения – 61-68 часов, у некоторых людей до 100. Полное выведение – примерно 4 недели.

Учитывая долгий клиренс (печень/почки) и нежелательные явления, о которых поговорим ниже, речь будет идти о разовом эффекте минимальной дозировки 0,25 мг (полтаблетки, разламывать удобно в виду наличия засечек), повторять которую чаще раза в месяц можно только по рекомендации врача.

Побочные эффекты [9, 10, 13, 14, 15, 20]

  • Незначительное снижение давления;
  • (Обсуждаемо) клапанные пороки сердца; агонисты рецепоторов серотонина 2B (5-HT-2B) при постоянном и долгосрочном применении могут в теории приводить к клапанным порокам сердца [14, 15]. На счет нашего препарата мнения расходятся [14], в виду не самой большой аффинитивности 5-HT-2B рецептором. В исследовании Drake et al. [приведено в 14, стр. 2], у 192 пациентов с кумулятивной дозой свыше 1000 мг (в 4000 раз больше рекомендуемого тут) не было приобретенной клапанной недостаточности;
  • Снижение пролактина ниже референсных значений может также «убить» либидо, как и превышение этого гормона;
  • Сонливость (пациенты с болезнью Паркинсона могут спонтанно засыпать), утомляемость, головная боль, головокружение;
  • И вмешательство в дофаминовые дела может дать нам: манию [11], импульсивное поведение [13], дефицит внимания [20] –неплохо бы понимать черты и тенденции поведения пациента до вмешательства в его психику лекарством, которое будет выводиться месяц;
  • Тошнота, боли в животе и прочий набор нежелательных явления агонистов серотонина [20];
  • Также я нашел кейс с кровотечением гипофиза на фоне лечение пролактиномы гипофиза нашей молекулой [9].

На что каберголин НЕ влияет

  • Гормоны щитовидной железы [10];
  • Возможно, на женское либидо не влияет или влияет в меньшей степени, чем у мужчин [12];
  • Не влияет на качество спермы [10]

Сахарный диабет 2-го типа

0,5 мг раз в неделю в течение 3 месяцев снижал у пациентов концентрацию гликизированного гемоглобина (Hb1Ac) с 8,6% до 7,5%. Средний индекс массы тела пациентов в районе 31,5.

Это пилотное исследование, из которого сложно делать далеко идущие выводы. Пациентам стало на бумаге чуть лучше, но учитывая значения ИМТ и Hb1Ac – сложно заикаться о значительном эффекте. Возможно, это побочный эффект понижения систолического давления на 10 пунктов.

Каберголин. Структурный анализ

Структура определяет функцию. У нас мало информации о каберголине. Судя по нежелательным явлениям со стороны ЖКТ, мы имеем очевидный агонизм серотониновым рецепторам, но исследований этих эффектов мало или нет. Научная литература в общем и целом ограничивается возможностью нашей молекулы снижать пролактин за счет D2-агонизма в гипофизе и дальнейшим возможным применением молекулы.

Мы же с вами не должны ограничиваться дефицитом информации. Поэтому будем анализировать структуру и проводить параллели с уже изученной и схоже молекулой.

Каберголин

 

Каберголин я предлагаю сравнивать с другой производной алкалоидов спорыньи, где серотонергическая часть изучена лучше дофаминергической, в частности с молекулой ЛСД (справа).

Внизу рисунка приведена молекула серотонина, чтобы вы понимали, что каберголин (слева), как и ЛСД (справа) будут аффинитивны серотониновым рецепторам.

И по самим структурам молекул вы можете видеть, что аналогия будет уместной, хоть и не исчерпывающей.

Я свел воедино аффинитивность молекул [3, 4] рецепторам, позволив себе залить салатовым цветом, рецепторы, связанные с сексуальным удовольствием и оргазмом (правда, забыв D3 рецепторы).

Аффинитивность на рисунке понять очень просто – чем ниже число, тем более аффинитивна молекула указанным рецепторам.

Каберголин, ЛСД и сила оргазма

В итоге у нас 2 схожих молекулы, одна более аффинитивна 5-HT-рецепторам, другая D-рецепторам. Исследования ЛСД во многом лежат в плоскости 5-HT-2A рецепторов (как и все галлюциногены), исследования каберголина лежат в области D-2-рецепторов.

Чтобы не ссылаться на трип-репорты ЛСД, предлагаю рассмотреть какие рецепторы влияют на возбуждение, оргазм и эякуляцию [1], затем найдем место Достинекса в этих переменных [5, 7], предположим эффекты, исходя из аффинитивности рецепторам и поделимся личным опытом.

Сексуальное возбуждение – это стресс, поэтому аффинитивность профильным α-адренергическим рецепторам мешать возбуждению точно не будет [1].

Серотонин играет более сложную роль [1]. С одной стороны, концентрация серотонина приводит к сложности в достижении оргазма. Не зря самым известным лекарством от преждевременной эякуляции является неудачный СИОЗС-антидепрессант (МНН дапоксетин). В то же время замечательный опыт на крысах [6] показал, что способствующие эрекции и эякуляции сигналы задействовали 5HT-2B и 5HT-2C рецепторы. Химическая блокировка этих рецепторов (особенно 5HT-2C) делала наступление оргазма невозможным. Вполне возможно, что серотонин в разных частях нервной системы играет разную роль в плане секса и наступления оргазма.

Ни ЛСД, ни каберголин концентрацию серотонина не меняют. Поэтому наступление оргазма не замедляют. Аффинитивность же 5-HT2-рецепторам говорит о том, что эти молекулы модулируют сексуальное удовольствие, ощущения от процесса и оргазма. Пальма первенства тут у ЛСД, но я не скажу, что каберголин не может ничего противопоставить «двоюродному» брату.

Дофамин также крайне важен для получения наслаждения и оргазма. Все дофаминовые рецепторы условно делятся на 2 типа: D2-подобные и D1-подобные. Стимуляция D2-рецепторов вызывала оргазм даже у анестезированных крыс [1], а D3 (которые забыл подсветить на рисунке выше) агонист 7-OH-DPAT приводил у крыс к эякуляции без возбуждения [1].

В итоге мы получаем усиление оргазма, более глубокие и более «радующие» ощущения во время секса.

Каберголин и рефракторный период

Немаловажная особенность Достинекса, влияющая на секс, это снижение пролактина [1, 5, 7, 20]. Рефракторный период после секса на гормональном уровне сопровождается повышением пролактина [1, 5, 7]. Соответственно снижение пролактина (в рамках референсных значений) уменьшает «период восстановления», и мужчина будет быстрее готов к последующему акту. Важно помнить, что падение пролактина ниже допустимых значений также убьет либидо, как и превышение этого гормона. При подобном использовании молекулы необходимо заранее протестировать свой пролактин, чтобы на месяц не остаться не у дел. ЛСД, к слову, также снижает пролактин, но в силу меньшей аффинитивности D2-рецепторам в сотни-тысячи раз меньше.

Если у мужчины сложности в достижении оргазма связаны с высоким уровнем пролактина, то каберголин ему в этом поможет [7]. Для остальных причин задержек оргазма применение молекулы кажется неоправданным.

При внимательном чтении исследования [7] можно заметить, что каберголин поднимал тестостерон (на 20%) пациентам с повышенным пролактином.

Личный опыт использования

Всей этой красоте не хватает «трип-репорта». Пожалуйста.

Молекула была съедена на ночь в дозировке 0,25 мг (полтаблетки). Уровень пролактина (тестировал в июле) 151,4 мМЕ/л (референс для меня: 73,0 – 407,0. На ночь кушал в виду возможных дофаминовых побочек с головной болью и головокружением и в виду возможных серотониновых побочек, связанных с тошнотой. Дома пережить «пик» концентрации вещества было бы куда удобнее. Что и сделал.

На следующее утро я проснулся со «страшной» эрекцией. Я даже испугался, что она может быть перманентной. И это не фигня вроде ФДЭ-5 блокаторов, когда ты неестественно быстро возбуждаешься, но при этом теряется чувствительность, сразу же болит голова, растет давление и из носа «течет». Тут удивляешься неестественно сильной эрекции.

Побочные эффекты в течение дня: сонливость, легкая головная боль, такое чувство, что реакция немного хуже (привет моторным нейронам от дофамина).

Положительные эффекты: все лица противоположного пола вызывают неподдельный интерес, случающаяся эрекция очень мощная; в работе появляется mental resilience, психологическая резилиентность – тебе плевать на сложности, ты без морально-волевых усилий проходишь через все сложности дня и ночи (в эти дни мой рабочий график был 12-16 часов в день);

Снижения рефракторного периода я не заметил. Между первым и вторым промежуток и так не нужен или минимальный. Надо было сравнивать на длинных дистанциях. Возможности сравнить в таком плане не было.

Скорость достижения оргазма не ускоряет. Скорее тут ярко выраженный «серотониновый» эффект – тебе хочется быть в другом человеке полностью, поэтому появляется некое неистовство. Которое в купе с повышенным либидо привело меня через несколько дней к небольшой травме сосудов полового органа. От ИППП отличить легко: боль не связана с мочеиспусканием, общие анализ мочи и крови при инфекции могут измениться.

Оргазм значительно усиливается. Становится более глубоким, сильным, долгим.

С точки зрения возможности влияния на половую жизнь: круто, фдэ-5 блокаторы нервно курят в сторонке;

Самый неожиданный эффект: ноотропный, mental resilience, способность решать довольно нервные и чувствительные проблемы нон-стоп, морально не угасая. А если угасал физически, то не пытался через это пробиться, а спокойно завершал дела, понимая, что в таком состоянии толку уже не будет от работы, и продолжал с новыми силами на следующий день.

Побочные эффекты: легкая моторная дезориентация первые пару дней, легкая головная боль пару дней, по глупости заработанная травма полового органа (когда потом ой как не надо, но хочется не меньше). Нежелательные эффекты прошли через пару дней. А положительные сохраняются уже 1,5 недели.

Каберголин и ноотропный эффект

Личный опыт подтверждает, как дофаминовые, так и серотониновые эффекты. Исследований нет.

Структурный аналог молекулы (ЛСД) в микродозах известен своим ноотропным эффектом [21-26 + google], многими считается «королем ноотропиков».

Есть серотониновая тема, которую я оставляю для следующей заметки. Это роль 5-HT-1 и 5-HT-2 рецепторов. Первые влияют на реакцию на стресс (притупляют ее), эти рецепторы стимулируют антидепрессанты, глуша “fight-or-flight” ответ пациентов на внешние стрессы (постепенно превращая их в эмоциональных роботов). Можно сказать, что 5-HT1R отвечают за пассивную кооперацию со стрессом. 5-HT-2 рецепторы способствуют активной кооперации со стрессом, что предполагает некую пластичность реакции.

Схожий эффект «вовлечения» в окружающий мир определенно есть у серотонергических галлюциногенов (в том числе, но не только, ЛСД). Был этот эффект в меньшей степени и у Достинекса.

Дофаминовый аспект делает жизнь более радостной (очень грубо), серотонергический более счастливым за счет ощущения единства с окружающим миром.

Выводы:

  • Каберголин – лекарство, эффективно понижающее пролактин;
  • Каберголин – структурный аналог некоторых других производных эрготамина (например, ЛСД);
  • Молекула действует до месяца и обладает рядом значимых побочных эффектов;
  • Достинекс положительно влияет на удовольствие от сексульной жизни, силу возбуждения, удовольствие в процессе, силу оргазма, снижает рефракторный период;
  • Каберголин можно рассматривать на серотонергический и дофаминергический ноотропик.

Источники:

  1. Normal male sexual function: emphasis on orgasm and ejaculation
  2. Lysergic acid diethylamide (LSD) is a partial agonist of D2 dopaminergic receptors and it potentiates dopamine-mediated prolactin secretion in lactotrophs in vitro
  3. https://en.wikipedia.org/wiki/Cabergoline — см аффинитивность рецепторов
  4. The Pharmacology of Lysergic Acid Diethylamide: A Review – см табл 8, аффинитивность рецепторам
  5. Cabergoline in the Treatment of Male Orgasmic Disorder—A Retrospective Pilot Analysis
  6. Ejaculatory response induced by a 5-HT2 receptor agonist m-CPP in rats: differential roles of 5-HT2 receptor subtypes
  7. The drug treatment of delayed ejaculation
  8. Delay of ejaculation induced by SB-277011, a selective dopamine D3 receptor antagonist, in the rat
  9. Pituitary Apoplexy during Treatment of Prolactinoma with Cabergoline – кровотечение гипофиза
  10. Effects of Cabergoline on Thyroid Hormones and Semen Quality of Dog
  11. Cabergoline-induced Mania in a Patient of Pituitary Microadenoma
  12. Lack of Increase in Sexual Drive and Function After Dopaminergic Stimulation in Women
  13. Cabergoline-related impulse control disorder in an adolescent with a giant prolactinoma
  14. Cabergoline for hyperprolactinemia: getting to the heart of it
  15. Evidence for possible involvement of 5-HT(2B) receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications
  16. Therapeutics for Equine Endocrine Disorders
  17. Cabergoline for Cushing’s disease: a large retrospective multicenter study
  18. Cabergoline in acromegaly
  19. Effects of cabergoline on blood glucose levels in type 2 diabetic patients: A double-blind controlled clinical trial
  20. ДОСТИНЕКС® (DOSTINEX®) инструкция по применению (VIDAL)
  21. Dark Classics in Chemical Neuroscience: Lysergic Acid Diethylamide (LSD)
  22. The Effects of Hallucinogens on Gene Expression
  23. Chemistry and Structure-Activity Relationships of Psychedelics
  24. Psychedelic Drugs in Biomedicine
  25. Arc/Arg3.1 Is Essential for the Consolidation of Synaptic Plasticity and Memories
  26. Distinct temporal phases in the behavioral pharmacology of LSD: dopamine D2 receptor-mediated effects in the rat and implications for psychosis
Поделиться: