Динитрофенол – взрывоопасное похудание

Динитрофенол (DNP, 2,4-динитрофенол) – относительно непопулярное средство для похудания. И довольно опасное. Хочется сказать о нём то, что не сказал в прошлый раз.

DNP, немного истории

Динитрофенол очень близкий родственник тринитротолуола (тролила) и тринитрофенола. Как вы понимаете, DNP также является взрывчаткой. Соединения нитрогруппы и углеводородных связей обладают большой потенциальной энергией. При этом энергия активация, необходимая для протекая этой термодинамически выгодной (с выделением энергии) реакции, незначительна – достаточно потрясти. У DNP на 1 нитрогруппу меньше, поэтому молекула чуть менее взрывоопасна, чем TNT и TNP, хотя транспортировать ее лучше влажной.

У DNP есть и был ряд коммерческих применений, но влияние на людей было протестировано во время Великой (Первой мировой) войны французской армией, которая активно использовала динитрофенол в своей амуниции.

Динитрофенол

Динитрофенол – желтая пыль, при контакте с молекулой рабочие на заводах начинали терять вес, постоянно чувствовали усталость, боль и животе, слабость, затруднение дыхания. Самое примечательное – у них поднималась температура на фоне потери веса. Иногда после смерти у них была температура тела 42-43 градуса. Желтая жидкость выделалась с потом на лице и ладонях. Вскрытие не показывало явных  нарушений работы органов.

С 1933 по 1938 год динитрофенол использовался в США как средство для похудания. Итог – ряд смертей от теплового шока и один из самых громких случаев отзыва лекарств с рынка.

Дининитрофенол, механизм действия

Для начала я хочу вам напомнить основы выработки энергии (в данном случае АТФ) в дыхательной цепи митохондрий.

Молекулы с высокой энергией NADH и FADH2 начинают своей путь в дыхательной цепи, запуская цепочку окислительно-восстановительных реакций (передача электрона). NADH восстанавливает комплекс I, превращаясь в NAD+. Комплекс I восстанавливает коэнзим Q. Коэнзим Q восстанавливает комплекс 3, затем тоже самое происходит с цитохромом С и комплексом IV. В конце наш электрон ждёт кислород как терминальный акцептор электрона – образуется вода и путешествие электрона по дыхательной цепи на этом заканчивается.

Все реакции в цепи не только окислительно-восстановительные, но и экзергонические. Выляющаяся энергия расходуется (самое важное) на выкачку протонов (H+) в межмембранное пространство и в меньше степени на теплопотери в процессе реакций. H+ градиент формируется в межмембранном пространстве. В матриксе (напомню) концентрация H+ значительно ниже. Разница градиентов H+ впоследствии вращает АТФ-синтазу (иногда обозначают комплекс V), в результате образуется АТФ.

Без электрохимического градиента у нас нет АТФ. Нет АТФ – нет поддержания гомеостаза живого организма.

Диниторфенол обладает примечательными свойствами:

  1. DNP может быть как акцептором так и донором H+;
  2. DNP может свободно пересекать внутреннюю мембрану митохондрий.

Итог довольно трагичный. Протоны из межмембранного пространства переносятся в матрикс. Разницы градиентов в матриксе и снаружи матрикса больше нет – АТФ-синтаза не вращается – нет синтеза АТФ.

При разобщении H+ градиента организм начинает активнейшим образом его восстанавливать за счёт сжигания топлива (в первую очередь жиров) в дыхательной цепи. Также имеющиеся молекулы АТФ могут быть использованы для помощи в этом процессе (хотя это уже другая история).

При подобной активации дыхательной цепи организм резко сжигает запасы топлива и при этом увеличиваются теплопотери – это секрет как действия DNP, так и нашего термогенеза, не связанного с мышечной дрожью.

Динитрофенол будет рассеивать образующийся заново H+ градиент и мешать синтезу АТФ.

Культуристам неплохо бы помнить, что для поддержания работоспособности их крупных мышц как раз нужен АТФ.

Либо митохондрии хоть как-то смогут поддержать функцию синтеза АТФ на период выведения DNP, либо DNP убьёт нас быстрее за счет истощения организма и теплового шока.

При этом неплохо принять во внимание:

  • Чем выше температура окружающей среды, тем проще DNP нас убить;
  • Период выведения в литературе различается: от нескольких часов до нескольких дней;
  • Смертельная доза индивидуальна, зависит от ваших митохондриальных возможностей и ряда других параметров.

К сожалению, это лучшее из картинок, что удалось найти.

Динитрофенол, термогенин, метиленовый синий

DNP не одинок среди «митохондриальных» ядов и неядовитых разобщителей протонового градиента.

Термогенин. Он же разобщающий белок 1 (UCP1). То, что помогает нам согреваться на холоде. Нюанс его работы в том, что он выражен преимущественно в жировой ткани (особенно в бурой). И активируется при воздействии стресса холода. Это наша внутренняя молекула, которая действует в основном локально (в жире), может регулироваться организмом и наше телом может к ее активации (холоду) морфологически адаптировать клетку (бурение жира: больше митохондрий в клетке, больше жировых капель в клетке – и многое другое, бонусы закаливания мы не раз обсуждали). Но это же

Цианид. Блокирует комплекс IV (самый критичный в выкачке протонов), связываясь с рецепторами кислорода. Комплексы дыхательной цепи «встают», так как цепочка окислительно-восстановительных реакций нет может протекать, нет синтеза АТФ. В целом для токсичных веществ и ядов митохондрии – одна из возможных целей.

Метиленовый синий. Донор/акцептор электрона, может их переносить с 1 на 4 комплекс. Но при этом не пересекает мембрану. Если мы переносим электрон с 1 сразу на 4 комплекс, то тоже теряем в выкачке протонов, но это может быть в какой-то степени полезно пациентам, которым это может помочь хоть как-то наладить окислительное фосфорилирование.

Выводы:

  • DNP – взрывчатка;
  • Динитрофенол убивает за счет рассеивания H+ градиента и последующей остановки выработки АТФ;
  • Сжигание жира и рост скорости метаболизма – это отчаянная попытка организма восстановить H+ градиент;
  • Период выведение и смертельная доза индивидуальны и с довольно большой вариабельностью;
  • При этом, все всякого сомнения, DNP эффективно усиливает метаболизм и способствует жиросжиганию.

Источники:

  1. 2,4-Dinitrophenol (DNP): A Weight Loss Agent with Significant Acute Toxicity and Risk of Death
  2. Dinitrophénol: Hasta la Vista… I’ll be Back !
  3. Transport systems in the inner mitochondrial membrane
  4. THE USE OF 2:4-DINITROPHENOL AS A METABOLIC STIMULANT
Поделиться:

DPP4, диабет и вред молочной продукции

DPP4, дипептидилпептидаза-4, фермент. Цель так называемых ингибиторов DPP4. Альтернативная бигаунидам и инсулину группа фармакологических препаратов на борьбе с диабетом 2 типа.

Молочная продукция горячо мною любима. «Сократ друг, но…» – поэтому закончу тем, почему молочная продукция может быть поводом для размышлений.

DDP4 (депептидилпептидаза-4) – гликопротеин размером 110 кДа, мембранный белок, но может быть откреплен от мембраны. Растворимый DDP4 – адипокин, эндокринный гормон.

DPP4, структура и функции

DPP4

Что мы видим в структуре? Это трансмембранный белок. Цитоплазмический домен – самый «короткий», но фермент может «коммуницировать» с эндоплазматическим ретикулумом и инициировать различные процессы в клетке. Трансмембранный домен с ожидаемыми пролиновыми остатками (не образуют конформационных связей, что важно для трансмембранных белков). «Отщепляемая» часть: гликозилированный отдел, богатый цистеином отдел, каталитический отдел. В целом получаем фермент, с большим [и как следствие по большей части неизвестным] набором потенциальных действий.

DPP4 катализирует широкий спектр субстратов: факторы роста, хемокины, нейропептиды, вазоактивные пептиды.

К этому же добавим эндокринную (адипокин) активность, взаимодействие с аденозиндеаминазой. Последнее говорит о том, что ДПП-4 связан и с пуриновым метаболизмом (синтез компонентов нуклеиновых кислот).

Я не буду останавливаться подробней даже на основных пептидах, которые расщепляет ДПП4. Остановимся на том, то DPP4 активно катализирует инкретины.

На всякий случай я позволю себе напомнить, что значит «катализирует». Любая химическая реакция, даже термодинамически выгодная (напр, окисление дерева во время сжигания) зачастую требует энергии активации (дерево надо поджечь). Функция ферментов состоит как раз в том, что они изменяют необходимую для старта/скорости реакции энергию активации.

DPP4, инкретины и диабет

Инкретины – это гормоны, чья секреция связана с поглощением еды. Нас в разрезе диабета больше всего интересуют глюкагонный пептид 1 (ГПП1, GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, GIP). Их секреция связана с едой, подавлением глюкагона и повышенной секрецией инсулина.

GLP-1 и GIP катализирует DPP4. Блокирование этого фермента значительно усиливает действие этих пептидов, что позволило появиться ДПП-4 ингибиторам как перспективным лекарствам в борьбе диабетом 2-го типа.

Как итог мы имеем лекарства, которые усиливают чувствительность к инсулину. Но так как DPP4 «большой» фермент с наборов функций, то его подавление не ограничивается секрецией инсулина и повышением чувствительности к нему.

ДПП-4 связан с пролиферацией Т-клеток в адипоцитах. Во время ожирения мы гарантированно имеет аутоиммунное воспаление в жировой ткани [2]. DPP4 в данном случае действует как иммунодепрессант и снижает аутоиммунное воспаление в жировой ткани. И многое другие механизмы действия.

Эффект DPP4 на различные органы

Рисунок контр-интуитивный, поэтому прокомментирую. Текстовые блоки над зелеными линиями это [иногда предположительно] те дисфункции, с которыми позволяют бороться ДПП-4 ингибиторы.

У поджелудочной железы усиливается пролиферация β-клеток (в том числе за счет подавление апоптоза). С остальными органами ясности еще меньше, так как причинно-следственные связи (особенно это касается печени и сердечно-сосудистной системы) не совсем очевидны.

DPP4 и молочная продукция

Если помните, то есть 2 распространенные причины не переностимости молочной продукции: дефицит лактазы и дефицит DPP4, который катализирует β-казоморфин 7 (BCM-7) из А1 молочных β-казеинов.

Также систематическое потребление молочной продукции приводит к апрегуляции синтеза этого фермента [1, 5].

И вот непереносимость молочной продукции выходит на новый уровень. Потенциально молочная продукция (у некоей группы риска и большой концентрации) может способствовать метаболическим заболеваниям. И запивать ДПП-4 ингибиторы литрами молока уж точно неразумно.

Лично для меня это не будет поводом отказываться от тех же сыров. Но еще немного информации к размышлению получено.

Критика DPP4 ингибиторов

Схема «невосприимчивость инсулина – диабет» уже дала течь, только у 20% людей с невосприимчивостью к инсулину и подавленной чувствительностью β-клеток к глюкозе развивает диабет [6]. И, возможно, бета-амилоидный клеточный «мусор» на почве мисфолдинга – более точный паттерн болезни. Тем более травма/воспаление – мисфолдинг белков – нарушение структуры приводит к нарушению функции – гормональный дисбаланс – большая эндокринологическая тема последних лет 15.

Ослабление апоптоза – также неоднозначный момент. С апоптозом много ситуационных моментов. Даже с раком, как мы ранее обсуждали, апоптоз может быть и защитным механизмом, и онкогенным. К пролиферации β-клеток это относится в той же мере.

Пациенты с диабетом могут быть нечувствительными к инкретинам [7].

И любые телодвижения с ЖКТ и поджелудочной чреваты нежелательными явлениями со стороны ЖКТ (а при leaky gut и всей системы) и панкреатитом. Что в общем и целом соответствует списку подобных явлений лекарств.

DPP4 на этом нам отвечает тем, что функции этого фермента (и эффект от его подавления) выходят за рамки катализации инкетинов. Что тоже является во многом terra incognita, где мы полноценно эффекты от активации/подавления не понимаем.

Выводы

  • DPP4 не только катализирует инкретины и другие пептиды; этот фермент может проявлять себя как адипокин (гормон), связан с синтезом ядерных кислот и обладает еще рядом функций; расщепляет огромное количество пепдитов, нейрогормонов, цитокинов и так далее;
  • Это интересное направление противодиабетических средств, но малоисследованное, могут быть как дополнительные риски, так и дополнительные бонусы;
  • Избыток молочной продукции для некоторых людей может означать повышение активности DPP4 и как следствие снижение чувствительности к инсулину. Не повод бояться молочки, но повод подумать еще раз о своей индивидуальной диете.

P.S. Почему всё таки метформин – первая линяя защиты от диабета?

В Японии, например, первая линия защиты – DPP4 [2]. И метформин подавляет комплекс 1 дыхательной цепи и снижает тестостерон (фертильность, ремонтные возможности организма).

Односложный ответ – деньги.

У метформина сложный производственный цикл. Ни одна фарм-компания не сможет производить весь метформин. Соответственно, у нас будет много игроков на рынке, что само по себе дает возможность для активностей (отгрызания чужой доли).

С прошлого года у нас формально врачи должны выписывать лекарства по международному непатентованному наименованию (МНН). Что открывает большие рыночные возможностей для дженериков, особенно российского/индийского производства, где издержки меньше и где не было изначально ни дорогих исследований, ни поддержки sales force, которых надо отбивать, повышая цену упаковки.

И последнее – рынок. В России это более 4 млрд рублей, а если считать с комбинированными метформиновыми препаратами, то более 5 млрд. И рынок растет на 8-10% в упаковках в год.

Это топ-20 категорий продаж антидиабетиков в России за 1-11 месяцы 2017. Выгрузка из Quintiles IMS. Самый продаваемый ДПП-4 ингибитор – это меньше 3% метформина. Нужно тратить уйму денег на переключение выписки с бигуанидов на ДПП-4 ингибиторы. А это клинические исследования в России и уйма денег на образование врачей. В этом плане стратегия Новартиса с Галвум Мет (строчка 3, метформин + ДПП4 ингибитор) видится успешной и оправданной.

Источники:

  1. DPP4 in Diabetes
  2. Discovery of Actions, so far Unknown, of DPP4 Inhibitors, a Drug for Diabetes
  3. Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4)
  4. Milk Intolerance, Beta-Casein and Lactose
  5. Dietary A1 β-casein affects gastrointestinal transit time, dipeptidyl peptidase-4 activity, and inflammatory status relative to A2 β-casein in Wistar rats
  6. Diabetes: Protective role of autophagy in pancreatic β cells
  7. Meal test for glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) in obese and type 2 diabetic patients
Поделиться:

Депрессия, метилирование и нутриенты

Депрессия – самая распространенное психическое расстройство [1, 2, 4].

Текущий подход к ее лечению – комбинация психофармакологических препаратов и [в лучшем случае] поведенческой терапии [2, 3, 4]. Фармакологические средства – интерес очень небольшой группы специалистов, пока не вижу смысла их освещать.  Сейчас я хочу сконцентрироваться на патофизиологии и некоторых функциональных способах борьбы с этим заболеванием.

Для понимания текущего материала обязательна к чтению моя заметка «Метилирование и психическое здоровье». Брайан Уолш – американский психопатолог и исследователь, который с 70-х годов тестировал дисбаланс нутриентов у психически нездоровых людей. Изначально это были убийцы. После ряда тщетных попыток Уолш обнаружил, что у них понижен цинк и есть переизбыток меди.

Итоговый список дисбалансов нутриентов, коррелирующих с психическими расстройствами оказался не такой большой: метилирование, B6, глутатион, цинк, медь, пирролурия, отравление тяжелыми металлами и другие. Метилирование – отдельная очень большая тема с набором переменных внутри этой темы. Эти нутриенты влияют на синтез нейтротрансмиттеров и активность рецепторов нейронов.

Кроме этого Уолш и со своей командой провели десятки тысяч тестирований на уровни нейтротрансмиттеров и ключевых нутриентов.

По сути это первая полновесная попытка создать функциональную классификацию психических расстройств, где виден не только дисбаланс биомаркеров, но и ясны пути [вспомогательной] терапии.

Именно по этой причине я считаю книгу Уолша Nutrient Power обязательной для прочтения всех психопатологов и интересующихся темой психического здоровья.

Депрессия в истории человечества

Отсылки к заболеванию есть в Ведах, в Ветхом Завете (король Саул) и прочих древних текстах. Депрессия с нами давно.

Гиппократ объяснял депрессию приливом желчи к мозгу. У Платона депрессию вызывали мистические силы. Цицерон считал депрессию результатом определенного опыта человека и рекомендовал подобие терапевтических бесед.

За полторы тысячи лет прогресс понимания болезни не преуспел, но ХХ век прошел под флагом весьма значимых открытий. К середине ХХ века стали считать, что депрессия – результат химического дисбаланса работы мозга. К этому выводу пришли, так как резерпин и изониазид меняли концентрацию нейтротрансмиттеров мозга и влияли на депрессивную симптоматику [2].

Постепенно наука в 70-х подошла к пониманию сниженной активности серотонина и в меньшей степени норэпинефрина в мозгу. Затем появились трициклические препараты, МАО-ингибиторы и в дальнейшем СИОЗС, которые помогали улучшить симптоматику в рамках этой парадигмы.

Депрессия сегодня. Диагностика и лечение

Депрессия и другие психические расстройства на текущий момент диагностируются по набору симптоматики. У нас есть 6-15 критериев, 2/3 которых должны проявляться в течение шести и более месяцев. Далее в «ручном» режиме подбираются препараты. Обычно по цепочке СИОЗС{Н} – три(тетра-)циклические антидепрессанты – МАО-ингибиторы [3]. У всех групп значимые побочные явления. Например, первые две делают человека «роботизированным», снижая возбудимость его лимбической системы, и почти всегда значимо портя человеку половую жизнь [3]. При этом действие препаратов очень различно. Вот несколько примеров.

Флуоксетин (Прозак) снижает обратный захват не только серотонина, но и дофамина. Искусственное повышение концентрации нейтротрансмиттеров снижает со временем чувствительность рецепторов к серотонину и дофамину. Снижение дофамина еще более опасно, чем серотонина. Это стимулирует человека к импульсивному поведению, которое может способствовать быстрому выбросу дофамина. Уже притчей во языцех стала анекдотическая (при этом реальная) способность флуоксетина склонять мужчин к гомосексуализму. Это классическая дофаминовая история.

Бупропион работает не через серотониновые (5-HT), а через дофаминовые (DA) и норадреналиновые (NE) рецепторы. При этом повышение чувствительности NE-рецепторов означает кратное увеличение рисков со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тразодон кроме подавления обратного захвата серотонина, этот препарат блокирует 5-HT2 рецепторы. Что снижает нежелательные явления, связанные с тревогой и сексуальной дисфункцией, но вносит ненужный хаос в работу коры мозга, где 5-HT2R и распространены. И в долгосрочной перспективе это только угнетает общую функцию мозга.

Если мы коснемся тетрациклических препаратов, то Миртазапин кроме всего прочего является антагонистом H1 гистаминовых рецепторов. Это в том числе антигистаминное (противоаллергическое) средство.

Антидепрессанты у нас получаются довольно мозаичным нагромождением препаратов с разным фармакологическим действием и целевыми рецепторами. При этом все они сумели доказать свою эффективность в клинических исследованиях. То есть в разных случаях воздействие на 5-HT рецепторы, или на DA рецепторы, или NE рецепторы, или на гистаминовые рецепторы приводило к значимому улучшению симптоматики. Это я еще не упоминаю «альтернативные» варианты: псилоцибин, MDMA, кетамин, CRFR-1, пептид P, NMDA-агонисты и даже ФНО-α блокаторы и многие другие направления исследований.

В итоге депрессия у нас получается нагромождением симптомов и вариантов лечения, сквозь которые врач должен «на ощупь» пробираться с пациентом. Подбирая под него препарат без каких-либо четких ориентиров.

Это всё равно, что в травматологии у нас была бы только боль, без возможности сделать снимок или даже «открыть и починить» пациента. На основе характеристик боли мы должны были бы выписать мазь и ждать, поможет она или нет. Не смотря на огромный прогресс психофармакологии, этот архаичный подход, – примерно то, что мы имеем в психопатологии. Мы не можем взять кровь, фМРТ только в трети случаев нам чем-то значимо поможет, мы на основе симптомов выписываем препараты, ожидая выздоровления, но при этом недостаточно хорошо представляя то, что происходит в организме пациента и как это можно исправить.

Иногда у нас есть ярко выраженный гормональный дисбаланс (половые гормоны, гормоны щитовидной железы) и вторичная депрессия. Исправление гормонального дисбаланса автоматически убирает депрессивную симптоматику. Но это далеко не бОльшая часть клинических случаев.

В этой связи классификация Уолша на основе дисбаланса нутриентов делает типологию депрессий более осмысленной с функциональной точки зрения. И самое главное, дает рекомендации по лечению конкретного пациента и маркеры «обратной связи», по которым мы можем отслеживать прогресс терапии.

Депрессия. Классификация по Уолшу

Депрессия

Депрессия по Уолшу разделятся на пять фенотипов:

  1. Undermethylation (недостаточная функция цикла метиловых групп CH3); 38%
    Сниженные серотонин и дофамин
  2. Дефицит фолата; 20%
    Повышенные серотонин и дофамин
  3. Переизбыток меди; 17%
    Повышенный норэпинефрин
  4. Pyrrole disorder (пирролурия); 15%
    Сниженные серотонин и дофамин
  5. Отравление токсичными металлами (5%)

Исследования Уолша подтверждают то, что депрессия – набор схожей симптоматики у различных заболеваний. И необходимы различные подходы в лечении различных фенотипов депрессии.

Немного биохимических вводных

Фолиевая кислота – очень мощный стимулятор метилирования. При этом люди с недостатком метаболизма метиловых групп зачастую плохо на них реагируют. А пациенты с избытком функции метилирования (overmethylation) прекрасно себя чувствуют, употребляя фолаты. Вопрос: почему?

Фолиевая кислота активирует ферменты ацетилаз, которые изменяют «хвостики» гистонов и как следствие меняют экспрессию генов, увеличивающих активность транспортного белка SERT.

То есть фолиевая кислота способствует обратному захвату серотонина и как следствие снижает концентрацию 5-HT. Депрессия при этом усиливается у undermethylated, и ослабляется у overmethylated.

Таким образом для пациентов с недостатком метилирования риски принятия фолиевой кислоты значительно превышают пользу улучшения метилирования благодаря ней же.

SAMe (Гептрал, S-аденозилметионин), меняет функцию гистонов, блокирует синтез транспортных белков, что повышает концентрацию серотонина и дофамина. Кроме нормализации функции метилирования этот препарат таким образом может помочь при депрессии.

Повышают концентрацию серотонина: SAMe, метионин, триптофан (прекурсор серотонина);

Снижают нейтротрансмиссию дофамина: Фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, DMAE/холин, марганец.

Снижают концентрацию норэпинефрина: ГАМК, фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, пантотеновая кислота, цинк.

Депрессия. Undermethylation фенотип

Физиологические признаки:

  • Повышенная концентрация гистаминов;
  • Низкое SAMe/SAH соотношение;
  • Низкая концентрация базофилов;
  • Низкая активность серотонина

Черты:

  • ОКР тенденции;
  • Сезонное аффективное расстройство;
  • Соревновательные / перфекционисты;
  • СИОЗС как правило эффективны;
  • Внешне спокойны, внутренне напряжены;
  • Сильная воля;
  • Высокое либидо;
  • Сезонные аллергии

Используются в лечении:

  • SAMe;
  • Метионин;
  • Кальций;
  • Магний;
  • Цинк;
  • Триметилглицин;
  • Витамины B6, C, E;
  • Инозитол

Депрессия. Низкофолатный фенотип

Физиологические признаки:

  • Низкая концентрация фолатов;
  • Низкая концентрация гистаминов;
  • Повышенное SAMe/SAH соотношение;
  • Повышенные NE/DA.

Черты:

Тенденции к тревоге, панике;

Несоревновательны;

  • Нет дыхательных аллергий;
  • Чувствительны к еде / химикатам;
  • Нежелательная реакция на СИОЗС;
  • Высокие музыкальные и артистические способности;
  • Расстройство сна;
  • Низкое либидо

Используются в лечении:

  • Фолиевая кислота;
  • B-12;
  • Цинк;
  • ГАМК;
  • DMAE;
  • Марганец;
  • Ниацин/Ниацинамид;
  • Витамины А, B-6, C, E;

Депрессия. Фенотип избытка меди

Физиологические признаки:

  • Повышенная концентрация меди;
  • Пониженный церулоплазмин;
  • Пониженный цинк;
  • Пониженная активность металлотионеина;
  • Повышенные NE и адреналин (медь – один из кофакторов синтеза NE из DA)

Черты:

  • 95% женщины;
  • Невозможность выводить излишки меди;
  • Высокая тревога;
  • Склонность к послеродовой депрессии;
  • Острая фаза болезни во время гормональных изменений (пубертат, гормональные контрацептивы, беременность, менопауза);
  • Непереносимость эстрогена;
  • Тиннитус (звон в ушах);
  • Чувствительная кожа

Используются в лечении:

  • Цинк; Повышается постепенно до пределов переносимости;
  • B6;
  • Нутриенты, активизирующие металлотионеин (цинк, глутатион, ацетилцистеин, селен);
  • Марганец (не нельзя тем, у кого недостаток метилирования);
  • Селен;
  • Витамин С;
  • Витамин Е

Депрессия. Фенотип избыток пирролов

Физиологические признаки:

  • Пирролурия;
  • Дефицит цинка;
  • Дефицит B6;
  • Чрезмерный оксидативный стресс;
  • Низкие серотонин и ГАМК

Черты:

  • Резкие скачки настроения;
  • Плохо переносят стресс;
  • Очень сильная тревога;
  • Плохая краткосрочная память, нарушения чтения, плохо помнят сны;
  • Чувствительность к свету, шуму;
  • Плоха иммунная система;
  • Плохой аппетит с утра;
  • Ненормальное распределение жира;
  • Плохо загорают

Используются в лечении:

  • Цинк;
  • B6, P-5-P
  • Омега-6 (масло примулы, масло буры);
  • Биотин

Депрессия. Фенотип отравления токсичными металлами

Физиологические признаки и черты:

  • Отсутствие травмы или эмоциональных триггеров;
  • Дистресс ЖКТ;
  • Неумолимая депрессия;
  • Умственная недостаточность (у детей);
  • Металлический вкус во рту, неприятный запах изо рта;
  • Раздражительность, гнев;
  • Чувствительность к пище;
  • Повышенный оксидативный стресс

Используются в лечении:

  • Цинк;
  • Марганец;
  • Глутатион;
  • Селен;
  • Нутриенты, активизирующие металлотионеин;
  • Кальций (при отравлении свинцом);
  • Витамин С;
  • Витамин Е.

Вместо выводов будут предположительные сроки терапии:

  • Недостаточность метилирования: первые 2 месяца без результата, 6-12 месяцев на курс;
  • Пирролурия: 1-4 недели до полноценного эффекта;
  • Низкие фолаты: Явное улучшение 4 неделе; 3-6 месяцев на курс;
  • Избыток меди: без улучшений на 3 недели; 60-90 дней на нормализацию уровня меди.

Источники:

  1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition: DSM-5
  2. Nutrient Power: Heal Your Biochemistry and Heal Your Brain
  3. Руководство по клинической психофармакологии
  4. Oxford Textbook of Psychopathology
  5. https://www.walshinstitute.org/researchstudies.html
  6. https://www.walshinstitute.org/uploads/1/7/9/9/17997321/depression_pp_2.pdf

 

Поделиться:

Миметики физической нагрузки

Миметики физической нагрузки – это различные молекулы, чьи применение отчасти имитирует эффект физических упражнений.

Exercise Mimetics: Impact on Health and Performance

Вводная часть немного пересекается с заметкой про рак как метаболическую болезнь.

Физические упражнения известные своей способностью предотвращать и смягчать метаболические проблемы: диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания. Иногда нагрузка дает результат, превышающий по эффективности лекарства.

Механизм действия в данном случае – гормезис. Незначительный вред, который вызывает адаптацию организма к нагрузкам, что положительно сказывается на метаболической функции организма в целом.

Самый примечательный эффект физкультуры – биогенез митохондрий в мышцах (чтобы обеспечить их возросшую энергетическую потребность) и для аэробных нагрузок – это сдвиг метаболизма в сторону окисления жиров. Это перекликается с подходом Силуянова (и далеко не только его): гликолитическими и окислительными волокнами, где в последних значительно больше митохондрий.

Миметики физической нагрузки – это молекулы, принятие которых позволяет отчасти сымитировать подобные процессы мышечной адаптации.

Миметики могут быть полезны: людям с ограниченной подвижностью и [потенциально] для соревнующихся спортсменов.

Миметики физической нагрузки и сигналы клеточной адаптации к нагрузкам

миметики физической нагрузки

Во время упражнений мы расходуем АТФ. При переносе электрона с комплекса 1 NADH конвертируется в NAD+, что само по себе способствует насыщению клетки кислородом, а заодно и активирует метаболические стресс-сигналы. Допустим, АМФ-активируемую протеинкиназа (AMPK) и Сиртуин 1 (SIRT1), которые фосфорилируют и деацетилируют целевые белки, способствующие окислительной «трансформации» мышц. Не менее важный эффект имеют в этом процессе реактивные виды кислорода.

PCG1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) – регулятор биогенеза митохондрий и окислительного метаболизма, наиболее выражен в тканях с повышенной потребностью в энергии (мышцы (в том числе сердце), бурый жир). Физические нагрузки активируют этот белок.

Другие ко-факторы – транскрипторные подавляющие регуляторы RIP140 (receptor-interacting protein 140) и NCOR1 (nuclear receptor co-repressor 1). Во время физической нагрузки RIP140 перемещается из ядра в цитоплазму, тем самым снижая подавление транскрипции целевых генов этим белком. NCOR1 одинаково выражен как в окислительных, так и в гликолитических волокнах. Физическая нагрузка вызывает удаление NCOR1 из мышц, что способствует их «преображению». PCG1α и RIP140/ NCOR1 синергичны в своем воздействии на мышцы.

Мы получаем схему: стресс физической нагрузки – изменения ключевых белков – выраженность генов, способствующих окислительному ремоделингу мышц.

Транскрипторные факторы, влияющие на изменения мышц, PPARδ (peroxisome proliferator-activated receptor δ) и ERRα/γ ((estrogen-related receptor α/γ). PPARδ влияет на метаболизм жирных кислот. Чрезмерная выраженность этого фактора приводит к окислению жиров и митохондриальному биогенезу. Действие эстрогено-подобных рецепторов альфа и гамма подобно PPARδ.

Миметики упражнений воздействуют на те или иные белки. С картинкой и теорией закончили.

Миметики физической нагрузки. Примеры

Активаторы AMPK. Например, AICAR. AMPK – стресс-сигнал для клетки, означающий «голод». Способствует забору глюкозы клетками и запуску бета-оксидации.

Проблем с AICAR я вижу две. Очевидная – это допинг-список WADA. Второе – сигнал клеточного «голода», который противоречит анаболическим процессам (синтеза белка). В теории AICAR может мешать росту мышечной массы. Подтверждение нашлось. Activation of AMP-Activated Protein Kinase by AICAR Prevents Leucine Stimulated Protein Synthesis in Rat Skeletal Muscle. AICAR мешает лейцину стимулировать mTOR (рост мышц), и мешал росту мышц, где нагрузка имитировалась электростимуляцией.

PPARδ лиганды. Самый известный и скандальный – GW501516, на котором WADA ловила нашу Олимпийскую сборную по легкой атлетике (спортивной ходьбе). Эта молекула, действительно, заметно способствует окислению жирных кислот. Однако у этой молекулы проблемы с клиренсом (выведением) из мышц и печени, она слишком сильнодействующая, имеет свойство системно аккумулироваться – получаем действенный, но опасный препарат. PPARδ лиганды – действенный способ активировать окислительный ремоделинг мышц, но пока у нас нет безопасной молекулы, позволяющей это сделать.

SIRT1 активаторы. Ресвератрол. Замечательная молекула, бонусы для здоровья которой освещены в научной литературе. Как пример Resveratrol and exercise. Проблема, которую я вижу, это эффективная дозировка и последующая «цена курса». Эффективная дозировка у животных начиналась с 10 мг на 1 кг веса, а иногда доходила до 100 мг на 1 кг веса. Возьмем, допустим, 20 мг на 1 кг веса. Получим 1,6 грамма ресвератрола в день для мужчины 80 кг. В районе 3,5 тысяч рублей за 1 месяц употребления ресвератрола.

SIRT1 также активирует FOXO-гены, способствующие долголетию. Другие эффекты SIRT1: расширение сосудов для доставки нутриентов, генерация ацетил ко-А из ацетата (стимуляция цикла Кребса), стимуляция аутофагии, усиливает клеточной дыхание, способствует глюконеогенезу, адаптации к недостаточности нутриентов и так далее. Подробнее можно прочитать в статье Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?.

Как вы уже поняли, NAD+ (продукт переноса электронов с комплекса 1 на комплекс 3) – также способ активировать SIRT1. NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications. Снижение концентрации NAD+ – маркер гипоксии и клеточного «старения». Молекула в том числе способствует митофагии (аутофагии поврежденных митохондрий).

К NAD+ я вернусь к отдельной заметке. Применительно к этой заметке, это безопасные миметики физической нагрузки, чьи положительные эффекты выходят за пределы модуляции упражнений.

REV-ERBα лиганды. Выражены в окислительных волокнах, упражнения усиливаю их выраженность, что делает подобный класс молекул перспективными и интересными. Два самых известных вещества SR9009 и SR9011. Данные по ним положительные и интересные, но эффект и безопасность должны быть тщательно освещены, чтобы можно было рекомендовать эти молекулы.

ERRγ лиганды. Молекула GSK4716 заметно апрегулировала биогенез митохондрий, цикл Кребса. При полном отсутствии in vivo экспериментов и исследований говорить о потенциальных эффектах стоит крайне аккуратно.

Выводы:

  • Миметики физической нагрузки – потенциально очень полезные молекулы, которые могут в том числе сымитировать окислительный ремоделлинг мыщц; что потенциально очень важно для пациентов с ограниченной подвижностью, спортсменов и против возрастной медицины;
  • На текущий момент SIRT1 активаторы ресвератрол и NAD+ видятся мне наиболее безопасными и действенными имитаторами физических упражнений;
Поделиться:

Редуксин или Википедиа на борьбе с глупостью

Редуксин – средство для похудания, чуть менее сохмнительное, чем динитрофенол (DNP).

Сегодняшний вопрос звучал как “Что можно посоветовать 27-летней девушке с избыточным весом вместо редуксина”? Ответом было: “мозг”.

РедуксинРедуксин и путь любопытного пациента

https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_35856.htm

Первое, что стоит сделать, это залезть в Реестр Лекарственных Средств: уточнить состав и внимательно прочитать инструкцию.

В первой же линии любопытства стоить погуглить активное вещество на русском и английском языках.

https://en.wikipedia.org/wiki/Sibutramine

Мы сразу же увидим, что Редуксин (МНН – сибутрамин, международное название молекулы) отозван из оборота в ряде стран.

Со своей стороны я хочу заметить, что клинические исследования не заканчиваются при выпуске лекарства на рынок. При обороте лекарства начинается 4-й фаза клинических исследований. После одобрения лекарственного средства регулирующим органом, начинаются его продажи и сбор информации о потенциальных нежелательных явлениях. Лекарства исследуются на тысячах, а применяют их затем миллионы человек. Поэтому отзыв “обнадеживающего” лекарства, оказавшегося вредным, не является чем-то невиданным.

Если Редуксин был отозван, значит было за что.

Редуксин. Фармакология

Субтрамин повышает синаптическую (место передачи нейронами электро-химической информации другому нейрону) концентрацию моноаминов: серотонина, дофамина и норадреналина.

Схожий механизм действия есть у трициклических антидепрессантов.

https://en.wikipedia.org/wiki/Monoamine_reuptake_inhibitor

Вещества, подавляющие обратный захват моноаминов: серотонина, норадреналина и дофамина.

Большую часть списка составляют антидепрессанты и стимулянты.

Наш замечательный препарат повышает в основном концентрацию норадреналина, серотонина и чуть в меньшей степени дофамина.

Норадреналин – стрессовый гормон. То есть у нас больше стресса, а серотонин и дофамин помогают сделать так, чтобы это было “в кайф”.

Механика похудания:  стресс – гормоны –  адренорецепторы – активация термогенина (разобщающего белка 1, UCP1) – разобщение Н+ протонового градиента в митохондриях – нарушение окислитиельного фосфорилирования (выработка энергии) – сжигание жира на тепло.

Закаливание работает также. Но оно полезно, и в натуральном процессе у организма не подавлены механизмы обратной связи, которые не позволят стать процессу патологичным. Тут обстоятельства несколько иные.

Если в этой формуле жиросжигание слишком сильно выражено, то у нас две опасности:

  • смерть от теплового шока (как в случае с DNP);
  • повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, как будет, если применять Редуксин.

Поэтому Редуксин и отозвали в ряде стран. Если целый класс лекарств от давления, которые называются бета-блокаторами. Они блокируют бета-адренорецепторы. Редуксин же их чрезмерно активирует. Отсюда и повышенный риск сердечных приступов и инсультов.

Выводы

Быстрого пути к подуханию нет. Ожирение влияет на фертельность (особенно у девушек). Но придется долго и муторно ковыряться в своем здоровье и образе жизни.

Редуксин (мнн сибутрамин) – крайне сомнительный препарат, запрещенный в ряде стран. Он способствует патологиям сердечно-сосудистой системы, а со стороны психики может привести к неврозам и приступам мании.

 

Поделиться:

Антибиотики, митохондрии и кето

Антибиотики спасают жизни. С этим сложно спорить. Однако все заметные фармакологические эффекты имеют свою «биологическую цену». Сейчас я провожу свой кето-эксперимент и одновременно вынужден был пропить 10-дневный курс джозамицина (макролид). Простудами, ОРВИ и гриппом я не болею очень давно, но нашел бессимптомную и потенциально оппуртунистическую бактерию и решил на всякий случай ее пролечить. Антибиотики не употреблял с 2004 года, за последние года я заметно улучшил свою микробиоту, ЖКТ работал образцово, поэтому несколько раз обдумал решение.

Волей-неволей получился эксперимент «влияние антибиотиков на кетогенную диету».

Что получилось:

  • менее стабильная функция ЖКТ (ожидаемо);
  • утренние кетоны в крови упали с 2,6 до 1,6;
  • сил стало на порядок меньше.

Самые главные субъективные бонусы кето-диеты: всегда ясность и четкость сознания (mental sharpness), постоянно присутствие сил и постоянное хорошее настроение.

Антибиотики в этом плане приглушили радость жизни: сил почти всегда нет, настроение обычно-нейтральное или даже слегка меланхоличное, избытка умственных сил тоже нет. Апатии нет, все функции выполняю, но контраст «было-стало» причем не в лучшую сторону очевиден.

Моя догадка – антибиотики сильно портят жизнь моим митохондриям. Потому что «на лицо» снижение митохондриальной функции.

Формально макролиды действуют на митохондриальные рибосомы бактерий [2]. Люди имеют другую структуру рибосом. Принято считать, что макролиды селективно уничтожают бактерии (при этом не вредят части энтеробактерий) и щадят наши митохондрии. Но мои ощущения и анализ крови на кетоны говорят о другом. Благо сейчас почти на любой чих есть исследования.

Антибиотики (макролиды) и их влияние изолированные митохондрии сердца [и печени] [1]

У исследователей было 2 типа изолированных митохондрий: из кардиомиоцитов и из гепатоцитов. Митохондрии гепатоцитов почти не сталкивались с нежелательными явлениями, которые были у митохондрий кардиомиоцитов. Макролиды могут быть гепатотоксичными [1], но именно на функции митохондрий печени это не отражалось. В дальнейшем я буду говорить только о влиянии макролидов на функции митохондрий сердечных клеток. Считаю это наглядным примером, так как в норме сердечная мышца «питается» на 70-80% за счет бета-оксидации жиров, поэтому эта ткань чувствительна к изменениям бета-оксидации (заодно и митохондрий в целом, так как сердечная мышца постоянно работает).

Со стороны сердца антибиотики макролиды могут (особенно при наличии имеющихся патологий) приводит к увеличению QT-интервала, то есть к аритмии. Увеличение циклов деполяризации/реполяризации напрямую говорит о нарушении энергетического обмена в клетках.

Исследователи сравнивали эффекты эритромицина, азитромицина и кларитромицина. Я ограничусь только эритромицином для простоты изложения. Его негативные эффекты как правило были более выражены, чем у аналогов.

Митохондрии гепатоцитов (крыс), митохондрии кардиомиоцитов (крыс) – эффекты разных дозировок эритромицина на: комплекс 2 митохондрий, уровень реактивных видов кислорода, потенциал мембраны митохондрий, количество отеков митохондрий (mitochondria swelling), концентрации цитохрома c (цэ).

антибиотики

Рисунок 1. Сукцинат дегидрогеназа (комплекс II)

Мы видим дозозависимое подавление сукцинат дегидрогеназы.

Сукцинат дегидрогеназа – это комплекс 2 дыхательной цепи переноса электронов. С комплексом 2 связан метаболизм жира (электроны с FADH2). Как мы уже разбирали: углеводы больше используют комплекс 1, жиры больше комплекс 2. На кето происходит обратимое подавление комплекса 1 митохондрий, что дополнительно сдвигает метаболизм в сторону оксидации жиров и кетонов.

Антибиотики макролиды подавляют в некоторой степени сукцицант дегидрогеназу (комплекс 2) митохондрий, что вполне объясняет мои субъективные ощущения «упадка сил».

Рисунок 2. Реактивные виды кислорода

Реактивные виды кислорода увеличивались в дозозависимой и время-зависимой манере. Что говорит об аккумуляции кислородных радикалов в митохондриях. Это, на мой взгляд, более серьезный признак потенциальной патологии клеток. Реактивные виды кислорода – палка от двух концах: они нужны для запуска процессов восстановления (redox), но их избыток будет разрушать белковые структуры митохондрий, что может закончиться метаболическими проблемами. Авторы измеряли концентрацию пероксида водорода (H2O2).

Рисунок 3. Потенциал мембраны митохондрий

Потенциал мембраны митохондрий создается АТФ и одновременно нужен для синтеза АТФ. Снижение потенциала мембраны говорит о серьезном энергетическом кризисе в клетке.

На графике мы видим время-зависимое снижение потенциала мембраны митохондрий. Этот эффект более выражен у кларитромицина, чем у эритромицина, но не будет мешать «яблоки с апельсинами». Также исследователи заметили, что циклоспорин (иммунодепрессант) нивелировал этот эффект. В инструкции макролидов обычно написано, что они могут усиливать эффект циклоспорина. Мне это кажется интересным, так как я сейчас принимаю циклоспорин топически (капли в глаз).

Рисунок 4. Отек митохондрий

Отек митохондрий (mitochondria swelling) – классический признак «начала конца» и серьезных проблем в функционировании этих органелл. Как то, что лежит на поверхности, – белки дыхательной цепи переноса электронов удаляются друг от друга, общая энергоэффективность митохондрий падает. Логично, что это может коррелировать с увеличением QT-интервала.

Рисунок 5. Высвобождение цитохрома С

Вот и сам конец. Высвобождение цитохрома  с (ц) из межмебранного пространства – это активатор (не всегда, но чаще всего) апоптоза, программы клеточной смерти.

Выводы и рекомендации:

  • Антибиотки макролиды подавляют функцию митохондрий сердечных клеток в целом и бета-оксидацию в частности;
  • Снижается активность сукцинат дегидрогеназы (комплекса 2), которая так важна для нас в кето;
  • Начинается аккумуляция чрезмерного количества реактивных видов кислорода;
  • Снижается потенциал мембраны митохондрий;
  • Митохондрии кардиомиоцитов отекают;
  • Увеличивается высвобождение цитохорома С, что может запускать апоптоз (смерть клетки)

Защита. Кишечник:

  • saccharomyces boulardii (у нас ТМ Энтерол, но я буду брать с iHerb) – эти грибы абсорбируют токсины и выводят их с калом – отличное средство от поноса и нормализации микрофлоры;
  • комплекс пробиотиков и пребиотиков в течение месяца после курса антибиотиков – мнения на этот счет есть разные, но сейчас мне эти вещи определенно помогают нивелировать нежелательные явления со стороны ЖКТ;
  • благо я на кето – буду растить снова нужную микрофлору;
  • период – месяц, чтобы поддержать ЖКТ в

Защита. Митохондрии:

  • CoQ-10 (улучшим перенос электронов с 1 и 2 комплекса на 3);
  • PQQ (биогенез митохонрий);
  • Ацетил-L-карнитин (проще жирам попадать в матрикс митохондрий); возможно брать не буду, так как бета-оксидация жиров имеет механизм обратной связи в виде малонила КоА; то есть организм сам «тормозит» разогнавшуюся бета-оксидацию, чтобы сохранить жиры во время голодания на более долгий срок; или буду брать для ощущения прилива сил – еще не решил;
  • R-липолевая кислота (иногда помогает обратить деградацию митохондрий, синергия с q10 и карнитином);
  • Период – 2 месяца

Литература:

  1. Toxicity of macrolide antibiotics on isolated heart mitochondria: a justification for their cardiotoxic adverse effect
  2. Mitochondrial Ribosome as the Target for the Macrolide Antibiotic Clarithromycin in the Helminth Echinococcus multilocularis
  3. Мои заметки про митохондрии
Поделиться:

Милдронат. Обзор и критика препарата

Милдронат, не смотря на известную медийность, лично для меня оставался загадочным препаратом.

Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications.

Милдронат

Длинноцепочные жировые кислоты должны стать эфирами L-карнитина, чтобы они могли попасть в матрикс митохондрий. Милдронат блокирует выработку L-карнитина, тем самым сдвигая метаболизм в сторону глюкозы.

Ишемия – нарушения кровообращения и гипоксия отдельно взятой ткани/органа. Вспомните мою старую «загадку» про молекулу глюкозы, стеариновой кислоты, кислород и АТФ. У глюкозы перед жиром есть ровно одно преимущество (как продолжение недостатков) – для ее метаболизма нужно меньше кислорода, так как изначально это более окисленная форма углерода, чем жира. Также инфаркт миокарда может быть связан с нехваткой кислорода.

Поэтому ситуационное переключение на глюкозу как источник энергии (+ общеукрепеляющие капельницы), вероятно, может иметь положительный эффект на пациентов с ишемией. Милдронат в таком случае надо сравнивать с антикоагулянтами и тромболитиками.

На 153 странице журнала, где была опубликована вышеуказанная статья, написано, что милдронат в дозировке 120 мг/кг в течение часа дважды снижал концентрацию NO в коре и мозжечке мозга, но на 162 странице говорится, что милдронат в дозировке 50 мг/кг приводил к волнообразному рост концентрации NO в коре и мозжечке мозга через 30 минут. Я так понимаю, что статью не рецензировали перед прочтением. Позор автору статьи, в общем.

Если верить инструкции с сайта препарата, то пониженное давление – один из возможных нежелательных явлений. Предполагаю, что сосуды всё же расширяются.

Милдронат повышает чувствительность бета-адренорецепторов в кольцах аорты. Напомню, что есть целый класс лекарств от гипертонии, который называется бета-блокаторами. Логично было бы проверить взаимодействие милдроната с бета-блокаторами и проверить как влияет милдронат на рост артериального давления во время стресса (в том числе физических нагрузок).

Последнее интересное – это то, что милдронат в паре метилирование/ацетилирование ДНК сдвигает эти качели в сторону метилирования. Кето, напомню, в сторону ацетилирования. Так что милдронат может влиять на экспрессию ДНК.

Стимулирующий эффект препарата объясняется элементарно – связь глюкозы и глутамата. Глутаминовая кислота имеет «возбуждающее» действие на нервную систему. Это эффект глюкозы.

В статье написано, что потребление препарата приводило к повышению концентрации жира в печени. Но на функциональные параметры печени это не влияло. Стеатоз печени с нормальными анализами? Смешно же.

После прочтения латвийского обзорного исследования, я рад, что WADA от греха подальше запретила милдронат. Задача спортсмена – выдавать максимум человеческих возможностей. При этом переключать организм с бета-оксидации на окисление глюкозы – в тех же циклических видах спорта как минимум неразумно.

И напоследок хочу вам напомнить клетки, которые обожают глюкозу и недолюбливают кислород. Называются раковыми клетками. Так что весь этот милдронат – очень сомнительный препарат с точки зрения лечения ишемии и еще более странный для роста результатов при аэробных нагрузках. Препарату в первую очередь не хватает качественных исследований, а не этого «не пойми чего» под авторством специалистов факультета медицины Университета Латвии.

Выводы:

  • Препарат блокирует синтез L-карнитина. Длинноцепочные жировые кислоты должны стать эфирам L-карнитина, чтобы попасть в митохондрии. Милдронат подавляет бета-окисление жиров, сдвигая метаболизм в сторону глюкозы.
  • На кето не применять ни в коем случае.
  • Плюсы: меньше надо кислорода, что можем быть плюсом для тканей с ишемией, где есть гипоксия, они смогут сохранить часть кислорода; судя по всему, милдронат всё же расширяет сосуды (но это неточно, как сейчас пишут);
  • Минусы: стеатоз печени, возможная стимуляция онкогенеза, чрезмерная стимуляция ЦНС и бета-клеток поджелудочной глюкозой (эпилептикам милдронат ни-ни, также вопрос по ряду психических расстройств, вроде ОКР/СДВГ);
  • Улучшение чувствительности бета-адренорецепторов тоже сложно назвать плюсом для людей с гипертонией;
  • Для аэробных нагрузок в переключение на глюкозы вижу большим минусом: от жиров энергии больше, их запасы (в отличие от гликогена) истощить значительно сложнее.
  • Препарату не хватает качественных исследований для подтверждения эффективности даже по основным показаниям.
  • Пока это еще один странный препарат с просторов бывшего СССР.
Поделиться:

Ацетилцистеин, глутатион, мозг и кето

Ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC) – известное муколитическое (разжижающее мокроту) средство. Потенциал молекулы, как всегда, зачастую выходит за пределы написанного в графе «показания». Коснемся в том числе и психики, и кето, и бактериальной микрофлоры.

Ацетилцистеин создали в 60-х годах, и его изначально использовали как муколитическое вещество для больных цистическим фиброзом. Цистеин нарушает дисульфидные связи гликопротеинов мукозы. Сложность была в том, что цистеин слишком быстро окислялся и пероральные формы чистого L-цистеина были неэффективны. Ацетилирование N-терминала цистина сделала молекулу более стабильной.

Также ацетилцистеин является лекарством для борьбы с токсичностью ацетоминофена (парацетамола). Ацетоминофен [в больших дозировках] приводит к истощению распространено (ммоль) клеточного антиоксиданта глутатиона (GSH). И положительный эффект NAC связан с тем, что он помогает восстановить уровень глутатиона.

Как видно из рисунка выше, не только уровень цистеина ограничивает синтез глутатиона. Еще 2 важных элемента: ферменты, синтезирующие аминокислоты, и общие процессы окисления-восстановления клетки, которые регулируют синтез глутатиона. Сам по себе трипептид глутатиона почти не проходит сквозь ЖКТ, поэтому ацетилцистеин – косвенное решение проблемы истощения GSH.

Напомню, что глутатион – один из основных клеточных барьеров в борьбе с реактивными видами кислорода [и азота]. Ацетилцистеин сам по себе довольно слабый антиоксидант. Его антиоксидативные свойства объясняют восстановлением GSH.

NAC соединяется с тяжелыми металлами, например, с ртутью. Затем эти хелаты ртути попадут в почки, где могут нанести вред. Потенциал NAC в борьбе с токсичностью металлов еще не был представлен в исследованиях в достаточной степени.

Ацетилцистеин снижает аффинитивность рецепторов TNF провоспалительным цитокинам (TNFα, IL-1β, IL-6). Хотя подобные данные были in vitro и в больших концентрациях NAC, поэтому потенциал вещества в аутоиммунных историях не до конца ясен.

Принятие диабетиками 2 типа NAC вместе с аргинином снижало артериальное давление на 5.

Ацетилцистеин и мозг[2]

Глутатион (синтезируется в печени), судя по всему, не пересекает гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и не попадет в мозг напрямую. GSH высвобождают астроциты. Синтез нейронами глутатиона принято считать моделируемым выбросом GSH астроцитами. Клетки нейроглии содержат большую концентрацию глутатиона, чем нейроны.

Ацетилцистеин успешно проникает через ГЭБ, поэтому логично изучить его потенциальную роль в различных патологиях, связанных с работой ЦНС (психические заболевания, зависимости как самые очевидные кандидаты).

ацетилцистеин

Сверху вниз рисунка. Повышается активность цистеин-глутамат антипортера, что приводит к активации части глутаматовых рецепторах, отвечающих за процессы торможения, и приводит к высвобождению дофамина. Ацетилцистеин, как уже упоминалось выше, снижает активность провоспалительных цитокинов и является прекурсором глутатиона. Принято считать, что эти действия приводят к пролиферации клеток (что для нейронов особенно важно), стимулируют синтез факторов роста и способствуют прорастанию аксонов.

Ацетилцистеин способствует регуляции клеточного и внеклеточного уровня глутамата. Когда мы читаем глутамат и модулирование глутаматергической системы, то сразу надо думать об эпилепсии. В небольших дозах NAC имеет эффект антиконвульсанта, в случае передозировки – проконвульсанта. Поэтому эпилептику надо быть аккуратнее с приемом NAC.

Глутатион самом по себе усиливает реакцию NMDA-рецепторов на глутамат.

Ацетилцистеин способствует к выбросу дофамина нейронами базальных ганглий (полосатого тела). В огромных дозах NAC эффект обратный. Глутатион тоже способствует выбросу NAC.

Следующее, что мы должны подумать, когда слышим глутамат, NMDA-рецепторы и дофамин – это зависимости и обсессивно-компульсивный спектр расстройств. Так как все описанные качества должны способствовать избавлению от зависимостей. Исследования есть по никотину, марихуане, кокаину. Там нам ацетилцистеин в дозировках в среднем 2400 мг в день способствовал улучшению симптоматики.

Из компульсивных расстройств есть данные по пристрастию к азартным играм, трихотилломании / навязчивому прихорашиванию. Дозировки в районе 1800 мг в день также приводили к улучшению симптоматики.

С шизофрениками всё несколько сложнее. У них в одних отделах мозга гиперактивные дофаминовые рецепторы и повышенная концентрация дофамина, в других (особенно в коре) пониженная. Также у них как правило снижена концентрация глутамата в коре. Также у шизофреников как правило снижен уровень глутатиона. В двух имеющихся исследованиях по теме NAC приводил к улучшению симптомов шизофрении.

Ацетилцистеин, бактерии, митохондрии и кетогенная диета [3, 4, 5]

С бактериями и грибами Candida все просто. NAC подавляет их биопленку (клеточную стену) и/или не дает ей формироваться. Что делает их более уязвимыми.

С митохондриями и кето куда интереснее. Как помните, кетоз приводит к росту (в данном случае это хорошо) производства реактивных видов кислорода и к обратному подавлению комплекса I дыхательной цепи митохондрий. Страдают при этом в первую очередь цистеиновые белки[5].

Поэтому ацетилцистеин – это способ поскорее адаптироваться из кетоза обратно на углеводную диету. Также NAC в какой-то мере поможет противостоять зависимости от быстрых сахаров.

Если мы говорим о продуктах, то источник NAC – свинина, в первую очередь.

Выводы:

  • Ацетилцистеин – эффективный способ доставлять цистеин до клеток (в том числе мозга);
  • Основное применение сейчас: разжижение мокроты и борьба с токсичность парацетамола;
  • NAC способствует восстановлению уровня основного клеточного антиоксиданта глутатиона;
  • NAC может проникать через ГЭБ и способствовать выработке астроцитами глутатиона;
  • Ацетилцистеин обладает потенциалом в лечении зависимостей и психических расстройств;
  • В конце кето-диеты NAC поможет вам восстановить цистеиновые белки подавленного комплекса I дыхательной цепи переноса электронов, то есть вы быстрее адаптируете к углеводной пище;
  1. Existing and potential therapeutic uses for N-acetylcysteine: the need for conversion to intracellular glutathione for antioxidant benefits
  2. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of action
  3. N-acetylcysteine Inhibits and Eradicates Candida albicans Biofilms
  4. N-Acetyl-L-Cysteine Affects Growth, Extracellular Polysaccharide Production, and Bacterial Biofilm Formation on Solid Surfaces
  5. Cysteine-mediated redox signalling in the mitochondria

 

Поделиться:

Актовегин. Обзорно-аналитическая заметка

АктовегинАктовегин – общеукрепляющий препарат, который используется как в медицине, так и в спорте для ускорения восстановления. Давайте разбираться что это такое.

Чтобы сразу убрать «фарм-часть» в сторону, скажу, что Актовегин – препарат компании Takeda (изначально австрийской Nycomed, которую Takeda относительно недавно приобрела). Формы выпуска Актовегина – раствор для инъекций, таблетки. Аналог – Солкосерил компании Meda. Формы выпуска: раствор для инъекций, паста для ротовой полости, глазной гель, крем для местного применения. Когда я буду писать для собственного удобства Актовегин, то подразумеваю и Актовегин и Солкосерил.

Оба препарата по составу представляют примерно одного и тоже – депротеинизированный  экстракт телячьей крови. Это, как вы понимаете, мало что объясняет.

Если мы посмотрим показания в инструкциях по применению всех форм выпуска, то получим общеукрепляющие свойства, препарат помогают питать клетки. В том числе при инсульте, гипоксии, травмах, диабетической полинейропатии и так далее – все это можно подвести под плохое снабжение отдельных клеток/тканей энергией и нутриентами, на энергетический кризис локального масштаба.

Actovegin–Cutting-edge sports medicine or “voodoo” remedy? Это обзорное исследование, надеюсь, поможет пролить свет хоть на что-то. По Солкосерилу исследований значительно меньше, поэтому ориентируемся на японо-австрийский продукт.

«Актовегин содержит физиологические компоненты, электролиты, эссенциальные микроэлементы, аминокислоты, нуклеозиды, и промежуточные продукты метаболизма углеводов и жиров составляют примерно 30% органических компонентов Актовегина. Активные ингредиенты смеси еще предстоит идентифицировать». За последние 60 лет по разным причинам точный состав так и не уточнили.

Все компоненты с молекулярной массой свыше 6000 дальтон (для солкосерила 5000 дальтоны) отфильтровываются. Соответственно Актовегин не содержит белков, факторов роста и гормон-подобных субстанций. Для меня это очень важно, так как это делает препарат более безопасным.

Актовегин способствует оксидативному метаболизму in vitro. Загадку препарата осложняет то, что уровень лактата при этом не различается в контрольной группе и группе, которой ставили Актовегин.

Инозитолфосфатные олигосахариды (IPO) один из предполагаемых компонентов препарата. IPO обладают инсулиноподобным эффектом на глюкозу, хотя не стимулирует ферменты рецепторов инсулина. IPO активируют транспортные белки глюкозы на уровне 50% максимального эффекта инсулина. Также IPO могут стимулировать комплекс пируват дегидрогеназы, ключевой фермент цикла Кребса.

Другие исследования говорят, что Актовегин состоит из негативно заряженных сульфированных олигосахаридов молекулярной массы примерно 3000 дальтонов.

Актовегин способствует пролиферации клеток, и, судя по всему, стабилизирует клеточную мембрану. Негативно заряженные частицы смещают метаболические процессы в сторону окислительных.

Безопасность препарата неплохо рассмотрена в исследовании Treatment of Symptomatic Polyneuropathy With Actovegin in Type 2 Diabetic Patients. 281 пациент в течение 20 дней получал 1,800 мг актовегина (в одной ампуле 200 мг, «золотое» исследование), остальные плацебо. Через 120 дней побочные эффекты для плацебо и актовегина были идентичны.  В этом же исследовании говорится о том, что Актовегин не повлиял на мышечную силу и мышечные рефлексы пациентов.

Our experience on Actovegin, is it cutting edge? Это исследование говорит о том, что Актовегин сокращал время восстановление атлетов после травм мышц.

Исследование заканчивается тем, что Актовегин что-то среднее между «волшебным» лекарством и «змеимым маслом».

Выводы, которые можно сделать из исследования:

  • За 60 лет состав Акговегина до конца не ясен;
  • Фильтрация на 5-6 тысячах дальтонов говорит о том, что в препарате нет белков, факторов роста и прочих около-стероидных около-пептиодных компонентов;
  • Идентифицировали негативно заряженные олигосахариды как компоненты состава;
  • Препарат, если коротко резюмировать действие, очень хорош для поврежденных тканей (от травм мышц/глаза до диабетической нейропатии и инсульта);
  • Препарата стимулирует окислительным метаболизм, при этом не приводит к росту лактата;
  • Актовегин, не смотря на загадочный состав, довольно безопасен для применения.

Дальше мое мнение.

В заметке Потенциал мембраны митохондрий, цикл Кребса, HIF-1 и реактивные виды кислорода я транслировал важный вывод исследования, что потенциал мембраны создает АТФ. Это очень важный вывод, так как традиционно считалось, что потенциал мембраны определяется балансов ионов внутри клетки;

Я уже использовал эту иллюстрацию в заметке от безнодиазепинах.

У мембраны (на картинке нейрона) есть негативный потенциал (который создает АТФ). Снижение потенциала (или он даже становится положительным), приводит к деполяризации [и “гиперактивности”] клетки.

Обычный негативный потенциал мембраны будет скорее отталкивать негативно заряженные олигосахариды. Но поврежденная и как следствие (деполяризованная) клетка будет значительно более проницаема для отрицательно заряженных частиц, которые могут помочь ей восстановить нормальную функцию.

Поврежденная клетка скорее всего имеет нарушенный синтез АТФ по той или иной причине. Отчасти получается ситуация замкнутого круга: для синтеза АТФ на нужна нормальная функция клетки, для нормальной функции клетки нужна АТФ. В момент кризиса из положительного заряда мембраны в момент деполяризации – отрицательно заряженным частицам проще проникать в цитозоль клетки, тем самым улучшая ее функцию. Что показывают исследования Акговегина.

Отрицательно заряженные частицы влияют на белки примерно как изменения pH – меняются конформации белка, изменяются электростатические взаимодействия зарядов аминокислоты/белков.

По моей оценке, Актовегин – это помощь «утопающим» клеткам. Без стероидно-пептидной истории, имеющей свою биологическую цену. Наш организм так устроен, что клетки в кризисном состоянии сами впитают в себя то, что им нужно.

Поделиться:

Фосфолипиды. Влияние на анализы функции печени

Фосфолипиды – известный гепатопротектор. Давайте разбираться с примером на личном опыте.

фосфолипиды

1,2-Dilinoleoylphosphatidylcholine. Он же polyenyl PC или полиенил фостатидилхолин, который мы получаем из соевого лецитина.

Фосфолипиды улучшают мембранные функции клеток печени. Дальнейшие бонусы следуют из этого.

Гепатопротекторы – это падающий сегмента фармацевтического рынка. В 2016 по отношению к 2015 сегмент (по данным IMS) упал на 10% в упаковках и остался почти неизменным в рублях. В этом году (предположительно) будет незначительно падение в упаковках и рост в рублях. Но год еще не закончен и всё может измениться.

Тем не менее есть 2 препарата, которые демонстрируют положительную и довольно впечатляющую динамику: Гептрал компании Abbott и Фосфоглив компании Фармстандарт. Причины успеха препарата простые: хорошее продуктовое предложение (эффективные препараты) и грамотное в первую очередь врачебное продвижение. Но и тот и другой не являются обычными фосфолипидами.

Гептрал – это SAMe, S-аденозилметеоин. Интересная молекула. Кроме гепатопротекторных свойств, это еще и мощный агент метилирования. Поэтому может влиять и на психику и на экспрессию генов. Но об этом в другой раз.

Фосфоглив (в данном случае будем рассматривать Фортэ версию) – не только фосфолипиды, но и натрия глицирризинат).

Глицирризиновая кислота экстрактируется из корня солодки (лакрицы), глицирризин дает лакрице ее сладость. Глицирризин как и фосфолипиды обладает гепатопротекторными свойствами, снижая апоптоз и некроз гепатоцитов, а также имея противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства.

Решил проверить на себе. Конечно, это не двойное слепое исследование, у меня нет анализов, чтобы сравнить фосфолипиды сами по себе и фосполипиды с глицирризином, но это хотя бы что-то.

Принимал:

Jarrow Formulas, Mega PC-35, 120 желатиновых капсул  – 1 утром, 1 вечером

Now Foods, Корень солодки, 450 мг, 100 капсул  – 2 утром.

Курс: 50 дней + сейчас допиваю оставшиеся фосфолипиды.

Сравним с Фосфогливом Фортэ

Фосфотидилхолин Глицирризин Цена курса
(50 дней)
Фосфоглив
Фортэ
300 мг 65 мг 2 000
iHerb 420 мг 125 мг* 1 000

Расчет количества глицирризина в банке с тертым корнем солодки сделал по 3-ей ссылки, количество этого вещества примерно 14% (от 900 мг порции). Но на самом деле концентрация “гуляет” от 2 до 25% массы корня. И форма в Фосфогливе может быть более биодоступной. + на стороне фосфоглива есть сертификация в России и исследования.

Но по мне фосфолипиды за 600 рублей на 2 месяца перевешивают эти преимущества. На всякий случай напомню, что двухмесячный курс Эссенциале Фортэ Н выйдет в районе 12 000 рублей.

Дальшее вопрос только в том, работает ли собранный аналог с iHerb.

19 июня стал анализы функции печени в CMD, в 6 сентября (через 50 дней) повторил.

Обратите внимание на заметное снижение АЛТ и АСТ, что говорит о том, что препараты с iHerb рабочие и вполне себе. Повышение АЛТ и АСТ означало было больший катаболизм гепатоцитов, так что их снижение в пределах референтных значений – как раз показатель эффективности.

Билирубиновая история – это мой синдром Жильбера, я с этим ничего поделать не могу. Моя печень от рождения не совсем напоминает норму.

Вывод: да, за 600/1000 рублей можно пропить курс гепатопротектора, у которого есть реальный эффект. Лично меня смущает состав тертого корня солодки, так как я до конца не знаю какие алкалоиды и другие соединения там могут быть. PC-35 продолжу употреблять соло пару раз в год.

Фосфоглив и Гептрал рекомендую в инъекционной форме. В зависимости от целей/показаний.

  1. Polyenyl PC. Презентация
  2. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update (Gundermann et al 2016)
  3. Enrichment of the Glycyrrhizic Acid from Licorice Roots (Glycyrrhiza glabra L.) by Isoelectric Focused Adsorptive Bubble Chromatography 
  4. Glycyrrhizic Acid in the Treatment of Liver Diseases: Literature Review 

P.S. Благодарность Д.С. за наводку на эту банку лецитина. Она работает)

Поделиться: