Тайминг, дофамин и базальные ганглии

Тайминг – чуть более предметное обозначение, чем чувство времени, особенно когда мы говорим о промежутках в миллисекунды и секунды. Упорядоченное представление о времени. Продолжительность действия, вероятность события относительно той или иной временной границы. Измеряемое представление о времени.

Заметка будет строиться на материалах статьи «Нейроанатомические и нейрохимические субстраты тайминга». Важное имя, которое неплохо знать интересующимся нейрофизиологией и нейропсихологией – Warren Meck. Мек большую часть своей карьеры посвятил исследованию психофизиологии тайминга. Во многом благодаря Уоррену Меку мы знаем какие отделы и нейротрансмиттеры влияют на чувство времени.

Начал Мек с очаговых поражений отделов мозга. Так установили супрамодальную (агрегирующую) роль мозжечка в тайминге, а затем и обратную связь с префронтальной коры.

Затем добрались до базальных ганглий. У пациентов с болезнью Паркинсона есть дегенерация производящих дофамин нейронов различных базальных ядер. Вроде бы неплохая физиологическая модель, которая позволила прийти к выводу о том, что базальные ганглии связаны со скоростью внутренних часов. Проблема модели в компенсаторных механизмах мозга, часто получались неоднозначные результаты.

Проблему решила фМРТ мозга здоровых людей. Томография показала, что базальные ганглии постоянно вовлечены при определении продолжительности стимула. И в целом часть базальных ядер играет супрамодальную роль по отношению к таймингу. Для упрощения заметки я не буду вдаваться в детали – какие части базальных ядер отвечают за тайминг, также почти не буду освещать смежные отделы.

Дальнейшие исследования показали, что восстановление уровня дофамина регенерирует чувство тайминга при пораженных базальных ганглиях. Особую роль исследователи уделяли цепям взаимосвязей внутри черного вещества и полосатого тела.

Далее нужно смотреть, что именно в балансе дофамина играет бóльшую роль. При пораженных базальных ганглиях ДОФА (прекурсор дофамина) ни на что не влияла. Галоперидол, антагонист D2-рецепторов, снижал чувство тайминга. Перголид (D1/D2 агонист) улучал тайминг. Ученые пришли к выводу, что на тайминг влияет не столько количество дофамина, сколько то, что происходит на стороне рецепторов. Вывод. Воздействие на дофаминовые рецепторы базальных ядер модулирует чувство тайминга (чувство времени).

Это значит очень много всего. Элементарный пример. Экстраполируйте на спорт. Мы и так уже знаем, дофамин повышает мышечный тонус. Джек Круз высказывал в свое время идею, что темнокожие суператлеты не столько продукт генетической селекции (доплывала половина итд), а сколько продукт солнца (то есть электромагнетизма): дофамин помогает формировать более крупные мышцы, которые проще питать, потому что белки дыхательного комплекса ближе (большая энергоэффективность в целом) и так далее. К этому можно добавить лучшее чувство тайминга.

Перед следующей частью хочу порекомендовать прочитать заметку Круза «Дофамин делает невидимой фрактальную ткань природы». Круз в частности пишет про шизофреников, что у них чувство времени нарушено, и всю жизнь они ощущают замедленной и застывшей. Напомню, что сниженный уровень дофамина часто сопровождает шизофрению. Для иллюстрации фрактальности Круз приводит картину шизофреника. Я бы на его месте привел в пример фрактальных котов Луиса Уэйна. Для меня это очень страшные картины. Потому что это похоже на застывшую (обычно крайне динамичная) триптаминовую галлюцинацию, из которой высосали все эмоции, все смыслы, всю радость жизни, сделали краски менее яркими.

картинка шизофренических котов

Что здоровых людей заставить увидеть «фрактальную природу материи»? Правильно, серотонергические галлюциногены. Их изначально использовали для моделирования и изучения психоза. В обзорном исследовании как раз говорится о воздействии псилоцибина на дофаминовую систему базальных ядер. Неудивительно, псилоцибин вносит временные нарушения в дофаминовую систему базальных ядер, подавляя тайминг на отрезках времени длинной от нескольких секунд. На промежутках до 2 секунд исследователи не обнаружили дисфункцией. Это значит, что руку вы поднимите без проблем и поднимется она куда надо. Или поднять глаза на часы – без проблем, но вот уже 2 минуты могут казаться часами, а нарушенный моторный тайминг будет сильно мешать ходить (или сделает это невозможным);

Интересно, что псилоцибин увеличивает концентрацию дофамина в базальных ядрах. И вышеописанные последствия связаны с абнормальной функцией допаминергической системы, а не с дефицитами. В итоге мы к известным фармакологическим свойствам псилоцибина добавили перезагрузку дофаминовой системы. Возможно, с этим как-то связано с то, что псилоцибин с неплохим успехом используется для лечения депрессий и зависимостей.

Обзорная статья переключается на животных, и исследователи еще раз подчеркивают, что дофамин отвечает за «скорость внутренних часов». Когда крыс делали нечувствительными к дофамину с помощью пагубного пристрастия к метамфетамину, то в добавление к общим нарушениям в поведении сбивался и тайминг. Но когда крысам уже в другом исследовании давали смесь кокаина и NMDA-антагониста (кетамина), то нарушений тайминга не было. Исследователи говорят о связи дофамина и глутамата в формировании пагубной привычки, делающей крыс нечувствительной к дофамину. Глутаматергические входы из коры и таламуса в полосатое тело базальных ядер могут играть роль в формировании зависимостей и к сбоям в интервальном тайминге.

Возвращаясь на нейроанатомический уровень, результат нейронных расчетов в полосатом теле базальных ядер посылается обратно в моторный комплекс лобной доли через таламус. То есть типичная для нашего организма система обратных связей. Напомню, что лобная часть нашего мозга (frontal cortex) – эволюционно самая новая. Она связана со многими морально-этическими качествами, которые мы считаем человечными. У серийных убийц почти поголовно есть нарушения в лобной доле. В рамках нашей заметки это важно тем, что нарушения интервального тайминга связаны с повышенной импульсивностью человека.

Последнее, что хочу упомянуть, это упоминание оптогегенетики в качестве перспектив лечения различных патологий, связанных с таймингом, и критика Круза о том, что Мек начисто забыл про супрахиазматическое ядро и свет. Дофамин высвобождается под действием ультрафиолетовых лучей.

Выводы

Если вы хотите жить яркой жизнью, где будете наслаждаться каждым моментом и где вся ваша жизнь не будет превращаться в растянутое и застывшее во времени серое пятно, то загорайте на солнце без кремов и солнечных очков. А если у вас мало солнышка, то закаливайтесь. Холод также приводит к резкому выбросу дофамина. Кето-диета, к слову, тоже повышает уровень дофамина.

И избегайте плохих привычек, зависимостей, которые сделают вас нечувствительными к дофамину.

Поделиться:

Кето-1. Почему жиры и что такое пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы

Начнем сначала с того, почему жиры.

Пища – это источник, в первую очередь, углерода и энергии. Вспомним эти расчеты.

1 молекула глюкозы дает 38 молекул АТФ;
1 молекула 18-углеродной стеариновой кислоты дает 147 молекул АТФ, притом всего лишь в 2 раза больше калорий.

В данном случае с глюкозой с 1 атом углерода мы получаем примерно 6,3 молекул АТФ; со стеариновой кислотой – 8,2 АТФ.

Это происходит из-за того, что жиры – менее окисленная форма углерода, чем углеводы, как точно заметил Д.С. немного раньше. То есть жиры могут в процессе метаболизма окислиться (что они успешно и делают), дав больше энергии чем углеводы.

Углеводы же за счет того, что они более окисленная форма углерода, приводят к избыточной генерации реактивных видов кислорода в дыхательной цепи митохондрий [1,2, и другие исследования].

Чтобы проговорить все возможные каналы получения энергии, давайте вспомним про креатин. С ним нюанс в том, что креатин поглощает больше метиловых групп (CH3), чем все остальные реакции тела, вместе взятые [3, 4].  Баланс метилирования в организме – критическая функция для физического и психического здоровья (не говоря уже о долголетии), так как этот фактор напрямую определяет эксперссию генов [5].

У нас вроде бы остается только один путь выработки энергии: бета-оксидация, но на самом деле куда больше. Сейчас предлагаю рассмотреть пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы. Он же pentose phosphate pathway, сокращенно PPP/ПФП.

Это альтернативный путь метаболизма глюкозы, когда она не поступает в цикл Кребса [6,7]

В ходе ПФП происходит 2 важных вещи, помимо синтеза АТФ: образование 5-фосфатных сахаров (в частности D-рибозы) – это более восстановленная версия углерода, чем 6-фосфатные формы; и образование NADPH [7, 8, 11, 12], как мощнейшего инструмента восстановления в паре восстановление-окисление. Восстановленное можно окислить, получив дополнительную энергию.

5-фосфатные формы являются неотъемлемыми компонентами [синтеза] АТФ, КоА, NADP+, FAD, РНК, ДНК. Кроме того, D-рибоза является эффективным источником восстановления гликогена в печени [9,10].  Так как это более восстановленная форма, ее можно окислить обратно до 6-фосфатной формы, получив энергию (допустим, для синтеза ДНК).

NADPH в рамках крайне важного для организма восстановительного свойства, может восстанавливать глутатион, основной клеточный антиоксидант [8, 13]. Забудьте БАДы глутатиона – он расщепляется желудком. Забудьте комбинации NAC+R-lipolic+VitC – это не дает гарантий повышения уровня глутатиона. ПФП – это наш выбор. Что приводит нас к очевидному вопросу.

Как активировать пентозофосфатный путь?

Не самый исследованный метаболический путь у людей. Давайте попробуем разобраться.

Одна из стратегий борьбы с раковыми клетками – убить их чрезмерным количество реактивных видов кислорода. Раковые клетки пытаются защититься, активируя ПФП [14].

В растениях, где регуляция ПФП более исследована, этот метаболический путь активируется стрессом кислорода [15] и во время акклиматизации к холоду, что тоже во многом было связано с оксидативным стрессом [16].

Оксид азота приводит к апрегуляции ПФП [17]. Если вы вспомните лекции Александра Вунша по фотобиологии [18, 19],  УФ-спектр приводит к высвобождению нами оксида азота и к блокированию последним цитохрома С дыхательной цепи митохондрий. Что выравнивает ИК-спектр света, «выгоняющий» NO из цитохрома С.

Исследование 15-го года [20] говорит о том, что активация PPP – является первой помощью организма в ответ на оксидативный стресс кожи при контакте с УФ-лучами.

Вышеприведенные факты легко соединяются воедино. Организм испытывает стресс (в первую очередь оксидативный: солнце, кислород) и активирует защитный ПФП, который приведет к образованию NADPH с его восстаналивающим потенциалом, который сможем качнуть «оксидативные» качели обратно.

Очевидных ответа два: солнце (без защитных кремов и очков) и оксидативный стресс физических упражнений.

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10831788
  2. https://www.hindawi.com/journals/jnme/2012/238056/
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11595668
  4. http://easacademy.org/trainer-resources/article/creatine-more-than-sports-supplement
  5. http://www.news-medical.net/life-sciences/Role-of-DNA-Methylation-in-Disease.aspx
  6. https://www.khanacademy.org/test-prep/mcat/biomolecules/carbohydrate-metabolism/a/pentose-phosphate-pathway
  7. https://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/pentose.htm
  8. https://www.jackkruse.com/emf-4-why-might-you-need-carbs-for-performance/
  9. http://www.jbc.org/content/224/2/851.full.pdf
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24982199
  11. http://www.nature.com/nature/journal/v510/n7504/full/nature13236.html
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17533217
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3803464
  14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25037503
  15. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000398611630385X
  16. http://journal.ashspublications.org/content/134/2/210.abstract
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18455501
  18. https://vimeo.com/174504341
  19. https://vimeo.com/187834155
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26190262
Поделиться:

Ультрафиолетовый спектр света предотвращает атеросклероз

Еще немного крузятины.

UVB-спектр предотвращает атеросклероз.

Атеросклероз (кальсификация сосудов) связан с так называемым calcium efflux. В подробности чего пока не хочется вдаваться, чтобы не утонуть в теме атеросклероза.

К2 довольно давно известен как способ сохранять внутриклеточный глутатион и противостоять оксидативному стрессу.

И К2 как минимум снижает коронарную кальсификацию.

И как вы уже поняли, именно УФБ-спектр активирует витамин К2.

Думайте 2 раза перед тем как летом надевать солнечные очки и мазаться солнцезащитными кремами.

P.S. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4663571/
эффективная доза для борьбы с атеросклерозом в этом исследовании была 370 мкг формы МК7.
Что, судя по этому исследованию на мышах, нетоксичная доза прям совсем.
2000 мг (2 гр) на килограмм веса МК7 не приводило к признакам токсичности у мышей.

Поделиться:

Виагра и меланома

Для обобщения давайте говорить обо всех ФДЭ-5 блокаторах в рамках так называемой “крузятины“, то есть в духе доктора Джека Круза сводить многие вещи к свету, воде, электромагнитным силам.

https://www.drugwatch.com/viagra/melanoma/ – есть небезынтересный сайт DrugWatch, где среди прочего писали о том, что виагра (мнн синденафил) повышает риск меланомы у американских мужчин примерно в 2 раза. Давайте разбираться.

Заявление это основано на когортном исследовании 2014 года, опубликованное в JAMA.

Круз связывает это с оксидом азота, сосудорасширяющее действие которого хорошо известно. NO и ФДЭ-5 связаны, но не совсем напрямую.

Если вы помните лекцию Вунша по фототерапии, ближний ИК-спектр очищает от NO цитохром С, восстанавливая работу электронной цепи митохондрий.
И хочу добавить известный факт, что UV-A спектр активирует NO и высвобождает его из кожи. Тынц. Но исследований по этой теме много.

Пики усвоения NO от фдэ-5 блокаторов (виагра, сиалис, левитра и всякие дженерики) + гетероплазмия митохондрий в условиях современного мира (чужеродные ЭМП, синий спектр света вечером итд).
NO замечательный стимулятор ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов). Ангиогенез в том числе является биомаркером онкологии.
+ раз кровью снабжается лучше пенис, значит меньше достается сердцу (отсюда связь эрекций и сердечных приступов) и другим тканям.

Напомню, что гормон роста и действие ряда его стимуляторов увязано на оксид азота.
Важно понимать понимать, что оксид азота (особенно в неестественной гигиене света) может иметь свои негативные последствия.
Оригинальный пост по теме есть на фейсбуке Круза, я все сильно упросил, уменьшил и добавил свои 2 копейки.

Поделиться:

Александр Вунш. Вводная лекция по фотоэндокринологии

 

Первые 16 минут лекции посвящены эволюции живых организмов с прицелом на фоточувствительность
Солнечные циклы для организмов на Земле – изначальная данность.
Изобретение фотосинтеза привело к кислородному кризису (переизбытку токсичного в ряде аспектов кислорода). Концентрация кислорода привела к формированию озонового слоя, фильтрующие УФ-спектр.
Дополнительная защита от УФ-света (я бы еще напомнил г-ну Вуншу, что аэробные способы получения энергии эффективнее анаэробных) позволила появиться более сложным видам живых организмов. В частности митохондрия стала частью эукариотов (держите в голове кембрийский взрыв как последствие всех этих изменений).

Молекулярная фотоэндокринология
16-23 минута
Первым делом упоминается закон Гротгуса-Дрейпера. Только поглощенные фотоны (энергия) имеют эффект.
В нашем организме за это отвечают хромофоры.
Как пример соединения Вунш приводит бензольную группу, которая можно “захватить” фотон и использовать его энергию.24

Бензольную группу имеют, например, ароматические аминокислоты.26

Дальше пару слайдов о фоточувствительности стероидных гормонов и проопиомеланокортина (ПОМК). Это огромные темы сами по себе, в рамках пересказа лекции ограничусь скринами слайдов.27

28

29

Анатомическая фотоэндокринология. 23-36 минута
Кожа и глаза – наши 2 основных способа поглощать фотоны.31

Заметная часть последующих разделов основывается на работе доктора Фрица Хольвича The Influence of Ocular Light Perception on Metabolism in Man and in Animal.
Свет (или его отсутствие) через супрахиазматическое ядро (СХЯ) воздействует на гипоталамус и всю последующую гормональную регуляцию организма. Супрахиазматическое ядро связано со всеми другими ядрами гипоталамуса. Длинная рука СХЯ неизбежно дотягивается в том числе до гипофиза и шишковидного тела.
Для простоты восприятия можете воспринимать СХЯ как наши биочасы, вшитые в гормональную регуляцию.

41

42

44

46

47

48

Функциональная фотоэндокринология
Далее Вунш переходит к важным цитатам из книги Фрица Хольвича.
У слепых людей размер гипофиза был меньше, чем у зрячих.50

Анализы крови и гормонов тоже отличались от слепых в сторону снижения ряда показателей.51

52

У уток яички в присутствии света меняется функция яичек. Современное отечественное исследование Даниленко и Самойловой показывает, что зависимость уровня сексуальных гормонов от света характерна и для людей.53

54

Свет вызывает системную стрессовую реакцию в организме.55

Хольвич попал в опалу индустрии света за то, что показал, что искусственный свет (3500К, белый свет) приводит к повышенным уровням кортизола и адренокортикотропного гормона, которые возвращается в норму после прекращения “облучения”.56

Если мы посмотрим на спектр искусственных источников света, то увидим значительные различия между солнцем и искусственным источниками освещения. Самыми ограниченными получаются светодиоды.58

Также не стоит забывать о цикличности солнечного излучения. Для разного времени суток характеры различные циркадрые сигналы, влияющие на наши гормоны. 60

Возвращаясь к эволюционной составляющей, яркий свет дает нам всплеск стрессовых гормонов. Ходи, действуй, размножайся, а ночь дает восстанавливаться. Это касается и наших глаз, для восстановления сетчатки после дневной “атаки” фотонами нужен мелатонин.67

68

69

73

Обилие искусственного света вечером = циркадное несоответствие и чрезмерная стимуляция тогда, когда ваш организм уже должен находить в другом режиме. Мелатонин тут лишь самая очевидная часть проблемы.

Что делать:
– использовать дома вечером биологически нейтральное освещение (без УФ и синего спектра);
– блокировать доступ синего спектра к вашим глазам (blue blocking glasses) и к вашей коже (насколько это возможно, футболка с длинным рукавом);
– спать в полной темноте (плотные темные шторы и никаких ярких огоньков ночью);
– проводить как можно больше времени на солнце без очков.

Я хотел на пальцах показать, что циркадные ритмы драйвят биологические (в том числе гормональные) процессы. Диеты и фитнес – это только 10% здоровья.

Поделиться:

Ближний инфракрасный свет

Куски из лекции.
Мелатонин:
– антагонист ароматазы, уменьшая производство эстрогена;
– антагонист кортизола;
– стимулирует иммунную систему (Т-лимфоциты);
– антиоксидант;
– снижает производство энергии в митохондриях;
– улучшает клеточную регенерацию;
Итд

В сетчатке своя система производства мелатонина, не связанная с гипофизом.
Сетчатка постоянно съедает фотоны, потому ей нужно восстанавливаться.

УФ-спектр приводит к генерации большего числа реактивных видов кислорода + стимулирует выработку D3.
Ближняя инфракрасная область стимулирует выработку АТФ (как следствие тоже небольшие пики ROS) и имеет антиоксидативный эффект.

Короткие волны высвобождают NO (оксид азота), который улучшает циркуляцию крови, но снижает выработку энергии. Мешая на финальном этапе дыхательной цепи митохондрий синтезу АТФ.
БИК (ближний ИК-спект) восстанавливает производство энергии. Грубо говоря, БИК активирует цитохром С.

Вода хорошо поглощает энергию длинных волн. ИК-спектр активирует молекулы воды (как именно не уточняется: там много вариантов вибраций итд).
Но это влияет на доставку питательных веществ и различные процессы (особенно в желтом пятне).

У него был эксперимент с искусственными источниками БИК, которые неплохо регенерировали коллаген в коже пожилых людей.

Поделиться: