Дихлорацетат натрия – это экспериментальное лекарство (правда с 40-летней историей применения) от рака. Чей механизм действия находится в фабуле метаболического подхода к заболеванию, о котором я говорил в прошлой заметке.
Напомню, что при всей адаптивности и гетерогенности раковых клеток, они обладают общими чертами. Нарушенная окислительная функция митохондрий. Поэтому митохондрии раковых клеток предпочитают гликолиз (ферментацию глюкозы) вместо окисления этой же глюкозы даже в присутствии кислорода (эффект Варбурга).
Окисление глюкозы дает 36 АТФ, ферментирование 2 АТФ. Потребность раковых тканей в глюкозе значительно выше, чем у нормальных тканей. Рисунок ниже. Слева МРТ глиобластомы, справа ПЭТ с фтордезоксиглюокзой.
Нюанс в том, что уход в ферментацию сопровождается большим числом адаптаций, способствующих пролиферации раковой клетки.
Адаптации раковых клеток
HIF (hypoxia inducible factor) приводит к активации пируват дегидрогеназы киназы (PDK). PDK подавляет пируват дегидрогеназу (PDC). Пируват не превращается в ацетил кофермент А, нет цикла кребса и дыхательного производства АТФ. Пируват дегидрогеназа киназа (PDK) способствует ферментации глюкозы в цитоплазме клетки и метаболизм пирувата до лактата.
Подытожим. Во время рака пируват перерабатывается в лактат, а не в ацетил кофермент А. К слову хочу заметить, что образование ацетил кофермента А из жира проходит не через синтез пирувата.
Образование лактата (НЕ молочной кислоты) снижает pH среды и является токсичным для соседних тканей, помогая опухоли распространяться.
HIF-1α также влияет на дыхательную цепь переноса электронов. В итоге клетка становится менее чувствительной к высвобождению цитохрома с (один из способов апоптоза, клеточного самоуничтожение) и, соответственно, к апоптозу.
Снижение генерации супероксида О2—приводит к гиперполяризации мембраны митохондрий, что закрывает митохондриальную транспортную пору. Цитохром С не может из митохондрии попасть в цитозоль и запустить апоптоз, а Apoptosis inducing factor (AIF) попадать в матрикс митохондрий.
HIF-1α и дерегуляция антиопухолевого белка p53 приводят к активации гексокиназы 2В, которая подавляет апоптоз и способствует пролиферации раковой клетки.
Дисфункция дыхания митохондрий приводит к дерегуляции ионного обмена. В частности закрываются вольт-чувствительные К+ каналы, которые важны для нормальной функции каспазов (альтернативный цитохрому с способ апоптоза).
И так далее. Ферментация существует значительно дальше окислительного производства энергии. Не стоит удивляться, что «враг хитер и коварен». Схематично некоторые моменты обозначены на рисунке ниже.
Дихлорацетат натрия и PDK
Дихлорацетат (DCA) – структурный аналог пирувата. С очень низким размером (150 дальтон), что позволяет молекулы проникать в большую часть тканей организма.
Дихлорацетат активирует пируват дегидрогеназу, что дает рост попадания пирувата в митохондрии, что способствует окислению глюкозы, созданию реактивных видов кислорода, деполяризации клетки и другим процессам, обратным тем, чтобы описаны в прошлом разделе.
Дихлорацетат стимулирует потребление кислорода клетками и сдвигает метаболизм с ферментации к дыханию.
DCA подавляет PDK фермент в 3-6 раз, на 60% уменьшая количество лактата.
Рисунок выше. Действие DCA на пересаженную опухоль. Чем больше слева красного, тем выше потенциал мембраны митохондрий. Справа видим как опухоль уменьшилась.
Дихлорацетат и проблемы
Основная проблема – это 4 изоформы пируват дегидрогеназы киназы. DCA лучше всего действует против первой. Хотя есть способы сымитировать эффект DCA по крайней мере на PDK2.
Из нежелательных явлений можно отметить нейропатию у пациентов с митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактоацидозом, инсульто-подобными случаями (MELAS).
Синергия с метформином
Дихлорацетат демонстрирует синергию с метформином [4]. В целом есть тенденция использовать различные метаболические средства, воздействующие на опухоли одновременно [5]. Вопрос в их синергии и соотношения пользы/рисков для пациента.
Выводы:
- У раковых клеток множество эффективных адаптаций, связанных с переходом от дыхания к ферментации; все они способствуют выживанию и распространению опухоли;
- В дополнении и традиционным онкологическим препаратам (химеотерапия, лучевая терапия), есть пласт метаболических средств, которые воздействуют на общие признаки метаболизма всех раковых клеток;
- Дихлорацетет – пример такого экспериментального препарата. Снижает уровень лактата, способствует попаданию пирувата в митохондрии и запуску окислительного синтеза АТФ;
Источники:
- Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer (целиком);
- Dichloroacetate and cancer: New home for an orphan drug? (abstract)
- Sodium dichloroacetate selectively targets cells with defects in the mitochondrial ETC (abstract)
- Dichloroacetate Enhances Apoptotic Cell Death via Oxidative Damage and Attenuates Lactate Production in Metformin-Treated Breast Cancer Cells (abstract)
- Metabolic Hallmarks of Tumor and Immune Cells in the Tumor Microenvironment