Дихлорацетат натрия и лечение рака

Дихлорацетат натрия – это экспериментальное лекарство (правда с 40-летней историей применения) от рака. Чей механизм действия находится в фабуле метаболического подхода к заболеванию, о котором я говорил в прошлой заметке.

Напомню, что при всей адаптивности и гетерогенности раковых клеток, они обладают общими чертами. Нарушенная окислительная функция митохондрий. Поэтому митохондрии раковых клеток предпочитают гликолиз (ферментацию глюкозы) вместо окисления этой же глюкозы даже в присутствии кислорода (эффект Варбурга).

Окисление глюкозы дает 36 АТФ, ферментирование 2 АТФ. Потребность раковых тканей в глюкозе значительно выше, чем у нормальных тканей. Рисунок ниже. Слева МРТ глиобластомы, справа ПЭТ с фтордезоксиглюокзой.

дихлорацетат

Нюанс в том, что уход в ферментацию сопровождается большим числом адаптаций, способствующих пролиферации раковой клетки.

Адаптации раковых клеток

HIF (hypoxia inducible factor) приводит к активации пируват дегидрогеназы киназы (PDK). PDK подавляет пируват дегидрогеназу (PDC). Пируват не превращается в ацетил кофермент А, нет цикла кребса и дыхательного производства АТФ. Пируват дегидрогеназа киназа (PDK) способствует ферментации глюкозы в цитоплазме клетки и метаболизм пирувата до лактата.

Подытожим. Во время рака пируват перерабатывается в лактат, а не в ацетил кофермент А. К слову хочу заметить, что образование ацетил кофермента А из жира проходит не через синтез пирувата.

Образование лактата (НЕ молочной кислоты) снижает pH среды и является токсичным для соседних тканей, помогая опухоли распространяться.

HIF-1α также влияет на дыхательную цепь переноса электронов. В итоге клетка становится менее чувствительной к высвобождению цитохрома с (один из способов апоптоза, клеточного самоуничтожение) и, соответственно, к апоптозу.

Снижение генерации супероксида О2—приводит к гиперполяризации мембраны митохондрий, что закрывает митохондриальную транспортную пору. Цитохром С не может из митохондрии попасть в цитозоль и запустить апоптоз, а Apoptosis inducing factor (AIF) попадать в матрикс митохондрий.

HIF-1α и дерегуляция антиопухолевого белка p53 приводят к активации гексокиназы 2В, которая подавляет апоптоз и способствует пролиферации раковой клетки.

Дисфункция дыхания митохондрий приводит к дерегуляции ионного обмена. В частности закрываются вольт-чувствительные К+ каналы, которые важны для нормальной функции каспазов (альтернативный цитохрому с способ апоптоза).

И так далее. Ферментация существует значительно дальше окислительного производства энергии. Не стоит удивляться, что «враг хитер и коварен». Схематично некоторые моменты обозначены на рисунке ниже.

Дихлорацетат натрия и PDK

Дихлорацетат (DCA) – структурный аналог пирувата. С очень низким размером (150 дальтон), что позволяет молекулы проникать в большую часть тканей организма.

Дихлорацетат активирует пируват дегидрогеназу, что дает рост попадания пирувата в митохондрии, что способствует окислению глюкозы, созданию реактивных видов кислорода, деполяризации клетки и другим процессам, обратным тем, чтобы описаны в прошлом разделе.

Дихлорацетат стимулирует потребление кислорода клетками и сдвигает метаболизм с ферментации к дыханию.

DCA подавляет PDK фермент в 3-6 раз, на 60% уменьшая количество лактата.

дихлорацетат

Рисунок выше. Действие DCA на пересаженную опухоль. Чем больше слева красного, тем выше потенциал мембраны митохондрий. Справа видим как опухоль уменьшилась.

Дихлорацетат и проблемы

Основная проблема – это 4 изоформы пируват дегидрогеназы киназы. DCA лучше всего действует против первой. Хотя есть способы сымитировать эффект DCA по крайней мере на PDK2.

Из нежелательных явлений можно отметить нейропатию у пациентов с митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактоацидозом, инсульто-подобными случаями (MELAS).

Синергия с метформином

Дихлорацетат демонстрирует синергию с метформином [4]. В целом есть тенденция использовать различные метаболические средства, воздействующие на опухоли одновременно [5]. Вопрос в их синергии и соотношения пользы/рисков для пациента.

Выводы:

  • У раковых клеток множество эффективных адаптаций, связанных с переходом от дыхания к ферментации; все они способствуют выживанию и распространению опухоли;
  • В дополнении и традиционным онкологическим препаратам (химеотерапия, лучевая терапия), есть пласт метаболических средств, которые воздействуют на общие признаки метаболизма всех раковых клеток;
  • Дихлорацетет – пример такого экспериментального препарата. Снижает уровень лактата, способствует попаданию пирувата в митохондрии и запуску окислительного синтеза АТФ;

Источники:

  1. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer (целиком);
  2. Dichloroacetate and cancer: New home for an orphan drug? (abstract)
  3. Sodium dichloroacetate selectively targets cells with defects in the mitochondrial ETC (abstract)
  4. Dichloroacetate Enhances Apoptotic Cell Death via Oxidative Damage and Attenuates Lactate Production in Metformin-Treated Breast Cancer Cells (abstract)
  5. Metabolic Hallmarks of Tumor and Immune Cells in the Tumor Microenvironment
Поделиться:

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *