Глюкоза и мозг: нюансы метаболизма

Глюкоза – основный источник энергии для мозга, как гласит текущий консенсус. 120 грамм глюкозы в день нам необходимы для поддержания оптимальной функции мозга [1]. Альтернативная концепция состоит в том, что лактат и кетоны – предпочтительное питание для столь важного нашего органа. У обеих точек зрения есть весомые аргументы и исследования, говорящие об их правоте.

Хочется порассуждать на тему глюкозы и взвесить обе концепции.
В процессе предлагаю пройтись по:

  • Метаболизму глюкозы;
  • Метаболизму лактата и в меньшей степени кетонов;
  • Функции транспортных белков, импортирующих глюкозу (GLUT);
  • Происходящему в дыхательной цепи митохондрий;
  • Попытаюсь сделать промежуточные выводы для себя.

Будет много базовых биохимических аспектов, выводы будут традиционно в конце.

Глюкоза. Метаболизм и проблема NAD+

Гликолиз в чистом виде (опуская все 10 шагов) выглядит так:

Glucose + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi > 2Pyruvare + 2NADH + 2ATP

При попадании в клетку глюкоза довольно быстро фосфорилируется до глюкозы-6-фостафа. В очень редких случаях в клетках есть избыток нефосфорилированной глюкозы.

Далее у Глюкозы-6-фосфата есть 3 принципиальных пути (обозначу конечные продукты):

  • Пируват;
  • Гликоген;
  • Пентозофосфатный путь, он же PPP (NADPH, пуриновый метаболизм итд)

К гликогену и PPP применительно к мозгу я вернусь позже. Поговорим о пирувате.

Пируват мы можем использовать для синтеза аминокислот, промежуточных субстратов цикла Кребса, при необходимости для восстановления глюкозы итд – полноценный строительно-углеродный блок. Давайте вспомним окисление до ацетил-КоА, который является очень важным внутриклеточным энергетическим посредником:

Pyruvate + NAD+ + CoA-SH (кофермент А) + H+ > Acetyl-CoA + NADH + CO2

Трёхуглеродный пируват окисляется до двухуглеродного ацетил-КоА.

Судьба Ацетил-КоА куда менее разнообразна: молекула может поучаствовать в синтезе жиров/кетонов, а может отправиться в цикл Кребса (лимонной кислоты). Классическая картинка цикла Кребса ниже:

Acteyl-CoA + 3NAD+ + FAD+ + GDP + Pi + 3H2O > 2 CO2 + 3NADH + FADH2 + 3H+ + GTP + CoA

Ацетил-КоА в результате «прокрутки» цикла Кребса превращается в 2 молекулы углекислого газа, в процессе выделяя энергетическую валюту в виде GTP и доноры электронов х3 NADH и 1 FADH2.

В итоге из 1 молекулы глюкозы мы получаем 10 NADH и 2 FADH2. Молекул, которые являются донорами электронов в дыхательной цепи митохондрий.

Одновременно с этим вы можете вспомнить, что для гликолиза нужен NAD+.

Если у нас много NADH, и мы по каким-то причинам не успеваем его использовать для восстановления комплекса 1 (запуская окислительного фосфорилирования) или других реакций, то сталкиваемся с дефицитом NAD+.

Дефицит NAD+ — это псевдогипоксия, если коротко. Вспоминая заметку про роль NAD+ в голодании и кето, Глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

Количество глюкозы больше возможности ее «сжечь» = получаем псевдогипоксию. Кислород не может терминально «принять» электрон, потому что еще до запуска окислительного фосфорилирования (OxPhos), этот электрон надо «посадить» на NAD+ и уже полученный NADH передать в OxPhos.

Чтобы не было путаницы. Гипоксия – увеличенное соотношение NADH/NAD+ и остановка оксилительного фосфорилирования в виду отсутствия кислорода (остановки комплекса IV). Псевдогипоксия – нарушение аэробного метаболизма из-за того, что метаболизм глюкозы создает NADH и потребляет NAD+. В одном случае повышенное соотношение NADH/NAD+ следствие в другом – причина. Итог один – нарушение окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ.

NAD+ — «тонкое» место всего метаболизма через глюкозу.

Лактат и восстановление NAD+

Для восстановления NAD+, столь необходимого метаболизму глюкозы, организм обратимо восстанавливает пируват до лактата.

В процессе образования лактата NADH окисляется до NAD+.

Из-за необходимости в NAD+ метаболизм глюкозы невозможен без восстановления пирувата до лактата c параллельным окислением NADH до NAD+. Наш организм прекрасен и старается оптимизировать процессы. В качестве примера приведу цикл Кори:

Мышцы во время интенсивных нагрузок сталкиваются с описанной выше проблемой восстановления NAD+, и усиленно восстанавливают NAD+ с помощью лактата.

И есть печень. Основной источник энергии которой – α-кето-кислоты. Также реакцию фосфорилирования глюкозы (первый этап гликолиза) в печени катализирует глюкокиназа, менее аффинитивный глюкозе изомер гексокиназы. Забегая вперед отмечу, что мембранный пассивный транспорт глюкозы (GLUT2) гепатоцитов забирает глюкозу только при большой ее концентрации и помощи инсулина.

Лактат из сердечно-сосудистой системы утилизирует печень, при помощи глюконеогенеза восстанавливая ее до глюкозы и возвращая глюкозу в кровь. Эта утилизация лактата и называется циклом Кори.

Проблема лактата в концентрации водорода. Концентрация водорода, как помните, определяет pH. Чем больше водорода – тем ниже и кислотнее pH, чем меньше водорода – тем выше и щелочней pH. В принципе кислотность – это способность быть донором/акцептором водорода, то есть кислотой/основанием.

Проблема в свою очередь pH – это влияние на конформацию и функцию белков.

«Неубранный» клеточный мисфолдинг – это большая проблема в большинстве нейрологических и метаболических заболеваний.

Цикл Кори снижает проблем лактата и лактоацидоза, но не полностью.

Гликизирование белков

Опять немного забегая вперед, мембранный транспорт глюкозы во всех клетках пассивный. Это значит, что глюкоза может попадать в клетки только когда концентрация глюкозы снаружи больше, чем внутри.

Гликизирование – это ковалентное соединение молекул сахаров с белками и жирами. Важным является то, что это соединение не катализируют ферменты. Присоединение сахаров к белкам зависит от концентрации сахаров и белка. Некоторые белки могут оптимально функционировать только после гликизирования в аппарате Гольджи клеток.

Но в тоже время «свободное» гликизирование (не в аппарате Гольджи, где это строго контролируется и проводится в четкой последовательности) ряда белков приведет к нарушению их функции.

Не зря гликизированный гемоглобин HbA1c один из установившихся признаков диабета, показывающий количество гемоглобина, прореагировавшего с глюкозой за последние примерно 4 месяца (срок жизни эритроцитов).

Вывод можно сделать простой: избыток глюкозы приводит к нарушению функции белков за счет повышенного гликизирования оных.

Глюкоза, NADH и дыхательная цепь переноса электронов

Как помните, цепочка окислительно-восстановительных реакций в дыхательной цепи может начаться в комплексе I (NADH) или в комплексе II (FADH2). Тему я ранее освещал в серию из 3 постов: 1, 2, 3.

NADH. Примерно 2,5 АТФ; Комплекс I (выкачка протонов). Суперкомплексы из I-III-IV.

FADH2. Примерно 1,5 АТФ; Комплекс II (нет выкачки протонов). Комплекс II не образует суперкомплексов.

  • Глюкоза: NADH/FADH2 – 5:1
  • Жирные кислоты: NADH/FADH2 – 2:1 (на примере пальмитата);
  • Β-гидроксибутират (BOHB): 8:3 (2,66 : 1)
  • Ацетоацетат: 7:3 (2:33 : 1)

В соотношениях NADH/FADH2 для кетонов и жиров есть пара «если» в цикле Кребса, но в целом картина ясна.

С жирами/кетонами есть 2 противоречащих тенденции:

  • Они содержат больше свободной энергии (G), чем углеводы;
  • Они расходуются более «медленно» при помощи менее энергоёмкого переносчика электрона и через комплекс, который не выкачивает протоны (меньше вклад в создание АТФ).

Хотя не такое оно и противоречивое. Жиры – топливо, которое мы запасаем в «сытое» время, чтобы в «голодное» могли им пользоваться. Поэтому логично, что жиры содержат больше свободной энергии (G) и при этом «сгорают» в дыхательной цепи с меньшим «сиянием».

Для переноса электронов с I и II комплекса нужен CoQ (коэнзим Q) в окисленной форме. Его нужно восстановить и отправить с электроном на комплекс III.

Чтобы не углубляться в дебри, которые мы разбирали в трех статьях:

  • Стимуляция in vitro комплекса I создает Х количество реактивных видов кислорода;
  • Стимуляция in vitro комплекса II создает 6Х реактивных видов кислорода;
    1. CoQ находится в восстановленном состоянии;
    2. Что создает обратный поток электронов (Reverse Electron transport) и поток супероксидов в комплекс I;
    3. С последующей обратимой деградацией цистеиновых белков комплекса I;
    4. То есть жиры не только горят «менее ярко» и «дольше», но и не подавляют метаболизм через более быстрый и энергоёмкий комплекс I / NADH;
  • Стимуляция in vitro комплексов I и II создаёт 20Х реактивных видов кислорода.

Я не хочу очень много останавливаться на реактивных видах кислорода (ROS), но с ними по доброй традиции разницу яда и лекарства определяет доза, примеры:

  • Кето после гипергликемии снизит количество ROS;
  • Повышение ROS на кето сигнализирует POMC нейронам гипоталамуса о чувстве сытости;
  • Небольшое повышение ROS на кето после умеренной углеводной диеты имеет горметический эффект и запускает ряд восстановительных адаптаций в организме
  • Многое другое.

Вывод: гипергликемия опасна огромным количество реактивных видов кислорода и вредом митохондриям.

Коротко и простыми словами: обжорство без меры вредно и может поуничтожать вам митохондрии; сладким проще этого добиться, чем жирным, сладким+жирным еще проще (особенно хорошо для этих целей сладкое дополняют ненасыщенные жиры).

Мембранный транспорт глюкозы

Глюкоза в клетки попадает в основном пассивно через специальные транспортеры (GLUT). Пассивный транспорт означает, что глюкоза может попадать из большей концентрации в меньшую.

Разновидность GLUT определяется как правило функцией клетки. Давайте вспомните хотя бы несколько разновидностей GLUT (ниже картина сознательно неполная для нагладяности).

СвойствоGLUT1GLUT2GLUT3GLUT4
ОрганЭритроцитыПеченьНейроныМиоциты, адипоциты
Потребность в глюкозеПостоянная, низкаяВариабельная, низкаяПостоянная,
высокая?
Вариабельная,
высокая
Аффинитивность глюкозеСредняяНизкаяВысокаяЗависит от инсулина
Дополнительные комментарииУ эритроцитов нет митохондрий. Они полагаются только на гликолиз для синтеза АТФПечень потребляет в основном α-кето-кислоты.

Глюкоза туда попадает лишь при высокой концентрации и не без помощи инсулина.

Для попадания в нейроны глюкоза проходит через GLUT1 в ГЭБ и GLUT3 в самих нейронах.GLUT4 “утоплены” в клетке. В присутствии инсулина GLUT4 сдвигаются вверх мембаны и начинают «пропускать» глюкозу в клетки.

 

В итоге мы получаем, что нейроны обладают транспорными белками глюкозы, очень к ней чувствительными.

Эритроциты живут примерно 120 дней, для попадания в миоциты и адипоциты глюкозе нужен инсулин, в печень глюкоза попадает только при высокой концентрации (и у печени есть еще ряд особенностей метаболизма глюкозы (вроде глюкокиназы вместо гексокиназы). У нейронов подобно защиты от глюкозы нет.

Только из анализа GLUT можно сделать два вывода:

  • Что глюкоза для мозга очень важна, поэтому мозг так «чуток» к ней;
  • Что нейроны крайне подвержены вреду гипергликемии, хотя должны жить вечно.

Для подкрепления 2-го тезиса напомню, что гексокиназа очень быстро фосфорилирует глюкозу при попадании последней клетку. Поэтому как правило снаружи глюкозы всегда больше, чем внутри клетки, что необходимо для пассивного транспорта глюкозы в цитозоль.

GLUT1 в гемато-энцефалическом барьере могут пропускать 100 грамм глюкозы в минуту. GLUT3 в нейронах более аффинитивны глюкозе, и их транспортная «вместимость» еще больше.

Неоспоримая важность глюкозы для мозга приводит нас к следующей подтеме.

Нейроны и глюкоза

Нейроны должны «жить» вечно и исправно передавать электрические сигналы. Нейрогенез на месте «погибшего» нейрона не заменяет «старичка» и его участие в гомологических связях. Смерть нейронов – плохо.

Теперь возьмём предыдущие доводы о вреде гипергликемии (лактоацидоз, псевдогипоксия, вредный избыток ROS) + помножим это на высокоаффинитивный глюкозе GLUT3 и отсутствие значимой фильтации количества поступающей глюкозы на уровне ГЭБ и элементов гликолиза, то возникает вопрос: как нейроны могут защититься от потенциально смертельной гипергликемии?

Ответ: никак.

И есть еще одна особенность нейронов, продиктованная их функцией: они не запасают гликоген. Отчасти это свойство постоянно «работающих» клеток. Допустим, запас гликогена постоянно сокращающихся кардиомиоцитов значительно ниже других миоцитов. И постоянно работающее сердце 80% энергетических потребностей закрывает бета-оксидацией жиров. Другая функциональная особенность – постоянная потребность в энергии и строительных белках. Активность мышц вариабельна, поэтому они запасают гликоген на случай повышения активности.

Давайте вспомним на что может быть расходована глюкоза и переложим это на нейроны:

  • гликоген (нейроны не запасают);
  • пируват (цикл Кребса, синтез углеродных «строительных блоков);
  • пентозо-фостафный путь (синтез нуклеиновых кислот и восстановителя NADPH);

В данном случае мы знаем, что у нейронов подавлена фосфоглюкокиназа, один из ферментов, необходимых для гликолиза [1]. Этот фермент катализирует необратимую (с гидролизом АТФ) реакцию фосфорилирования фруктозы-6-фосфата до фруктозы-1,6-бифосфата. Образование фруктозы-1,6-бифосфата – это committed step на метаболической развилке между пируватом и пентозо-фосфатным путём.

Получаем, что нейроны функционально блокируют образование пирувата из глюкозы, а вместо этого пускают глюкозу через пентозо-фосфатный путь на пуриновый метаболизм и нахождение в восстановленном состоянии.

Это логично сочетается с функцией «вечной» жизни: нуклеиновые кислоты для ремонта и поддержки ДНК и синтеза белков; NADPH, чтобы находится в более восстановленном энергетическом состоянии.

Однако возникает вопрос: Откуда энергия, если глюкоза уходит в основном не на энергию, а на PPP?

Может сложиться верное впечатление, что с «сахарным» вопросом нейронам не справиться без посторонней помощи. И она имеется. У нейронов есть «клетки-няньки» астроциты, которые вполне возобновимы и могут хранить незначительные запасы гликогена.

Лактатный шатл астроцитов и глюкоза

Глюкоза

Лактатный шаттл астроцитов – гипотеза, медленно набирающая обороты в научном мире. Суть ее состоит в том, что глюкоза перерабатывается в астоцитах до лактата, астроциты впоследствии в формате cell-to-cell передают лактат нейронам. Это не отменяет того факта, что нейроны могут сами использовать глюкозу. Лактат, напомню, это восстановленный пируват. Он окисляется до пирувата с образованием NADH.

Возвращаясь к транспортным мембранным белкам заметим, что у астроцитов доминирует GLUT1, менее аффинитивный глюкозе, чем GLUT3. В целом это так. Однако, например, омега-3 ненасыщенные жиры усиливают экспрессию GLUT1 белков (потребление глюкозы астроцитами в данном случае).

Еще один «удар» по GLUT3 наносит глутамат. Нейротрансмиттер, связанный с процессами возбуждения нервной системы. Возбуждение – повышение активности – повышенная энергопотребность. Но глутамат-опосредованное возбуждение снижает аффинитивность глюкозе GLUT3 (нейроны) и повышает аффинитивность глюкозе GLUT1 (астроциты).

Вот некоторые доводы в пользу лактатной гипотезы:

  • Гипотеза позволяет решить текущие противоречия в метаболизме глюкозы нейронами (откуда энергия, если глюкоза на нуклеиновые кислоты и восстановленное состояние);
  • In vivo уже сумели продемонстрировать cell-to-cell лактатный шатл;
  • Изомер лактат дегидогеназы (LDH-5), который способствует восстановлению пирувата до лактата доминирует в астроцитах, а в нейронах доминирует изомер фермента (LDH-1), который связан в большей степени с утилизацией лактата;
  • В плане транспорта лактата у астроцитов активны клеточные белки MCT1/MCT4, с низкой аффинитивностью лактату, но которые могут его транспортировать наружу; у нейронов более выражен изомер MCT2, более аффинитивный лактату и связанный забором его в клетку;
  • Противоположные данные (что у астроцитов более аффинитивные лактату клеточные белки) были In vitro и в нефизиологических условиях (температура 20 и 25 градусов), что все вместе могло изменить форму и функцию белков.
  • Гипотеза выдерживает особенности работы GLUT1 и GLUT3 в виду внешних факторов и специфики связки астроциты/нейроны

Выводы:

  • Глюкоза потребляет глюкозу в основном для синтеза нуклеиновых кислоты и нахождения в восстановленном состоянии;
  • Гипотеза лактатного шатла астроцитов логично дополняет наши проблемы в понимании метаболизма глюкозы нейронами

Остающийся вопрос: как это всё противостоит гипергликемии?

Ответ прежний: никак; лактатный шатл лишь позволяет объяснить некоторые противоречия в метаболизме глюкозы.

Глюкоза же после анализа ее метаболизма нейронами приобретает еще большее значение. От нее зависит структурная целостность ДНК нейронов. И в меньшей степени энергопотребление.

По всем анализируемым выше признакам мозг адаптировался чувствовать минимальные значения глюкозы, а организм научился ее синтезировать в ходе глюконеогенеза.

Глюкоза vs Жир

Пора сравнить жиры (кетоны) и глюкозу как источник энергии для мозга. Гемато-энцефалический барьер не пропускает длинноцепочные жировые кислоты, поэтому организм использует кетоны, которые он синтезирует из ацетил-коА при недостатке глюкозы и избытке ацетил-коА. Чего мы добиваемся голоданием или кето-диетой.

ПеременнаяГлюкозаЖир/кетоны
Реактивные виды кислородаМало при умеренном потреблении;

Много (потенциальный вред митохондриям) при гипергликемии

Умеренно (вызывает адаптационные изменения)
Способность быстро генерировать АТФДа,
NADH-ориентированный метаболизм через 1й комплекс (2,5 АТФ, выкачка протонов);Пиковая возможность генерировать энергию упираться в доступность NAD+. И скорость получения последнего при помощи восстановления пирувата до лактата.
Нет,

Есть предел «пиковой бета-оксидации»

Сбалансированный метаболизм NADH/FADH2 1:2, 1:3 (FADH2 дает 1,5 АТФ и не выкачивает протоны)

Транспорт в клеткиПассивные мембранные транспортеры (GLUT) со специфичной тканям чувствительностью глюкозе;

Ряд GLUT-комплексов требуют присутствия инсулина (например, GLUT4 в мышцах и адипоцитах)

VLDL;

Кетоны для мозга (VLDL не может пересекать ГЭБ)

Способы утилизацииПируват (белки, цикл Кребса итд);

Гликоген;

Пентозо-фосфатный путь (пуриновый метаболизм, NADPH итд)

Ацетил Ко-А (только на энергию в цикле Кребса)

Синтез жиров и гормонов

Последствия перееданияЛактоацидоз;

Псевдогипоксия;

Гликизирование белков

Кетоны большом количестве также снижают pH крови (как при диабетическом кетоацидозе), но даже при продолжительном голодании таких показаний сложно добиться.

 

Вывод до банальности очевиден, глюкоза – более универсальная молекула. Это и топливо, и строительные блоки для белков и нуклеиновых кислот. Кетоны/жиры – резервное топливо для периода голодания (что мы и имитируем кето).

Выводы о глюкозе

  • У глюкозы есть 3 принципиальных пути утилизации:
    • Гликоген (для мозга неактуально);
    • Пируват (цикл Кребс, строительный блок для белков, жиров);
    • Пентозо-фостатный путь (синтез нуклеиновых кислот, нахождение в восстановленном состоянии)
  • Глюкоза дает больше АТФ в секунду времени, но переедание глюкозой связано с как минимум тремя потенциально опасными моментами:
    • Лактоацидозом (вследствии необходимости восстанавливать NAD+ при помощи лактата);
    • Гликизированием (и нарушением функции белков);
    • Патологическим количеством ROS при объедании;
  • Нейроны адаптировались чувствовать малые количества глюкозы и с гипергликемией им самим не справиться;
  • Нейроны не синтезируют гликоген и у них отчасти подавлен синтез пирувата, он используют глюкозу в основном для поддержания целостности ДНК и нахождения в восстановленном состоянии (PPP);
  • Лактатный шатл астроцитов снабжает нейроны лактатом (легко окисляемым до пирувата с выделением NADH); лактатный шатл не защищает нейроны от гипергликемии;
  • Жиры – более энергоёмкая форма топлива, но из Ацетил-коА невозможно получить строительные блоки для синтеза белков. В жирах больше потенциальной и получаемой энергии, но в минуту времени жиры могут сгенерировать меньше энергии, чем глюкоза.
  • От гипергликемии нас может защитить только нас же мозг, у которого для этого есть всё необходимое.

Источники:

  1. Brain glucose transporters
  2. Sugar for the brain: the role of glucose in physiological and pathological brain function
  3. Pyruvate oxidation
  4. Cell Respiration Part 2: Aerobic Respiration (Transition Reaction & Kreb’s Citric Acid Cycle)
  5. Lactate in the brain: an update on its relevance to brain energy, neurons, glia and panic disorder
  6. Brain lactate metabolism: the discoveries and the controversies
  7. Is L-lactate a novel signaling molecule in the brain?
  8. Comparison of lactate and glucose metabolism in cultured neocortical neurons and astrocytes using 13C-NMR spectroscopy
  9. Glucose transporters in the 21st Century
  10. Glucose transporters: physiological and pathological roles
  11. Glucose transporters: structure, function and consequences of deficiency
  12. Glucose transporter proteins (GLUT) in human endometrium: expression, regulation, and function throughout the menstrual cycle and in early pregnancy
  13. Brain glucose transporters
  14. Cell–cell and intracellular lactate shuttles
  15. Lactate shuttle – between but not within cells?
  16. The in vivo neuron-to-astrocyte lactate shuttle in human brain
Поделиться:

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *