Кломифен (среди прочих показаний) – лекарство от вторичного гипогонадизма и в какой-то мере эрективной дисфункции.
Уровень тестостерона снижается у зрелых мужчин каждый год на 10-15% [1]. Интервенционная эндокринология – медицина будущего и настоящего. Однако, гормон-заместительная терапия имеет некоторые известные побочные эффекты: частичная или полная стерильность с тестикулярной атрофией. Тестикулам не нужно вырабатывать эндогенный тестостерон при избытках экзогенного.
Когда мы говорим о сниженном тестостероне, речь не только о сниженной потенции, но и о больших рисках сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, остеопороза – у организма меньше ресурса «починки».
Существует 2 вида гипогонадизма:
- Первичный. Нарушение выработки половых гормонов яичками;
- Вторичный. Нарушение работы оси Гипоталамус-Гипофиз-Гонады (ГГГ ось / HPG axis).
Если нам еще нужна фертильность, то тестостерон заместительная терапия нам не подойдет. Тогда у нас останется по крайней мере два варианта:
- Кломифен;
- Хорионический гонадотропин
О первом варианте и поговорим.
Кломифен. Механизм действия
Кломифен – селективный модулятор рецепторов эстрогена. Он является слабым антагонистом эстрогена на уровне гипоталамуса, чем стимулирует секрецию гонадолиберина (ГнРГ, GnRH), который воздействуют на гипофиз, который высвобождает лютеинизирующий гормон и фоликулостимулирующий гормон. Последние стимулируют тестикулы синтезировать больше тестостерона и больше спермы. Таким образом кломифен эффективно стимулирует ось ГГГ [1, 4, 5]
В официальных показаниях в России как раз обозначено лечение олигоспермии [4] (один из несильно обсуждаемых бичей современного Мира).
Кломифен. Эффект в течение трех лет [1]
К исследованиям есть типичные претензии: мало человек, недостаточно долго, методологические ошибки (и допущение). Последнее зачастую неизбежно при раздувании числа пациентов в исследовании. Тем не менее многолетнее наблюдение группы людей с «чистой» методологической частью – один из золотых стандартов клинических исследований. Что мы и видим в случае с работой Moskovic et al [1]
Moscovic et al выбрали 46 пациентов (в среднем 44 года) в двумя последовательными тестами утреннего тестостерона (до 10 утра) ниже 300 нг/дЛ (для России это 10,3 нмоль/дл).
У них изменяли раз в год: Общий тестостерон, Лютеинизирующий гормон, эстрадиол, ADAM опросник [3], Индекс массы тела.
Целевыми значениями тестостерона были 550 +- нг/дЛ (19,1 нмоль/дЛ).
Пациентов, естественно, выбирали не только по общему тестостерону, а по совмещение симптоматики гипогонадизма с подтверждением этого в анализах. Кроме низкого тестостерона, соответствующих результатов опросника, у пациентов должен был быть низкий ЛГ. В следующих блоках я более подробно коснусь критериев диагностики.
Изначально пациенты получали 25 мг кломифена через день, при необходимости дозировку поднимали до 50 мг, исходя из целевых значений тестостерона.
Как видим у пациентов в течение трех лет был прирост ЛГ и тестостерона. Эстрадиол вырос, масса тела упала, но для научного пуризма P value хотелось бы поменьше.
Прошу вас также обратить внимание на проседание тестостерона в середине первого года. Дозу для повышения общего результата не регулировали.
Побочных эффектов в течение 3 лет не было.
Авторы уходят в дебри сравнения терапии кломифеном с экзогенным тестостероном. Для меня очевидно, что терапия была эффективной. 75% пациентов так и оставались на дозировке 25 мг (полтаблетки) через день, остальным 50% дозировку увеличили до 50 мг через день.
Кому и когда стоит назначать кломифен?
Разобраться с этим вопросом нам поможет исследование Guay et al [2].
По их данным 52% мужчин США от 40 до 70 лет сталкиваются с эрективной дисфункцией. От 18 до 59% мужчин эта проблема касается 31% пациентов.
Острая болезнь может снизить работу оси ГГГ и выработку тестостерона, независимо от возраста. Хронические болезни также могут стать причиной гипогонадизма.
По информации от Guay et al [2], на 1000 с проблемой эрективной дисфункции:
- 6% с первичным гипогонадизмом;
- 30% со вторичным гипогонадизмом.
Авторы пишут о том, что смотреть надо свободный тестостерон, а не общий. ГСПГ с возрастом растёт, что приводит к ложно-высоким результатам общего тестостерона у пожилых мужчин.
Guy at al не забывают упоминать, что гипогонадизм и эрективная дисфунция – два разных заболевания.
В этом исследовании пациенты получили 50 мг кломифена каждые понедельник, среду и пятницу в течение 4 месяцев.
По итогам мы получили увеличение ЛГ на 100%, и тестостерона не менее, чем на 75%.
Авторы пытались анализировать какие заболевания способствовали лучшему отклику на кломифен как средство борьбы с эрективной дисфункцией, какие мешали. Если придираться к P value и требоваться не 5%, а 0,05%, то выводы сделать сложно. Но вроде бы те, у кого ЛГ-тесто падали от стресса и тревоги лучше реагировали на лечение. А пациенты с диабетом, сердечной недостаточностью и молодые пациенты с высоким давлением хуже реагировали на кломифен как лекарство от эрективной дисфункции. Возможно из-за комбинации лекарств. Тестостерон и ЛГ росли у всех.
Нежелательных явлений не упомянуто (значит значимых не было).
Кломифен. Выводы
- Кломифен – эффективное средство лечения вторичного гипогонадизма:
- Повышает ЛГ;
- Повышает тестостерон;
- Повышает сперматогенез
- В отличие от анаболических стероидов не угнетает сперматогенез и не приводит к тестикулярной атрофии;
- Критерии диагностики вторичного гипогонадизма:
- Симптомы (ADAM score [4];
- Сниженный тестостерон;
- Сниженный и реже нормальный ЛГ (в первичном гипогонадизма будет по-другому);
- Если эрективная дисфункция вызвана вторичным гипогонадизмом (30% случаев, если верить [2]), то кломифен может помочь с этой проблемой;
- В перспективе 3 лет препарат не терял эффективности и не требовал увеличений дозировки;
- Эффективными дозировками были: 25 мг через день, 50 мг через день, 50 мг 3 раза в неделю;
- Хотя в инструкции указаны нежелательные явления, в исследованиях [1,2] их не было (в том числе в трехлетнем).
- Если мы двигается от меньшей инвазивности к большей, то кломифен, на мой взгляд, первый этап поддержания уровня тестостерона на подобающем активному мужчине уровне. При этом препарат не только сохраняет, но и усиливает фертильность, что будет очень важно для молодых пациентов со вторичным гипогонадизмом.
Источники:
- Clomiphene citrate is safe and effective for long-term management of hypogonadism
- Clomiphene increases free testosterone levels in men with both secondary hypogonadism and erectile dysfunction: who does and does not benefit?
- The quantitative ADAM questionnaire: a new tool in quantifying the severity of hypogonadism
- КЛОМИФЕН (CLOMIFENE) инструкция по применению
- Switch to restoration therapy in a testosterone treated central hypogonadism with erythrocytosis
P.S. Если после известных проблем, мой уровень ЛГ и тестостерона не оживут и не начнут бодро возвращаться от начала референса к середине, то буду употреблять. Возможно и быстрее, так как мои результаты после отпуска тоже не особо впечатляли (ЛГ 3,8, общий Т 17,5).
Спасибо Владимир за статью.
Какое Ваше мнение о тамоксифене вместо кломифена. Какое место может занять анастрозол?
Константин, приветствую.
Тамоксифен обладает рядом нежелательных явлений. Вплоть до рака эндометрия.
Я бы оставил тамоксифен для борьбы с раком груди.
Кломифен я вижу как хорошее промежуточное звено между нормой и возрастной ГЗТ. С доказанной эффективностью и неплохим профилем безопасности. И планирую в будущем пробовать на себе. Возможно даже в ближайшее время. Так как на фоне некоторых проблем со здоровьем упали ЛГ/Т – классический вторичный гипогона
Анастрозол же из “другой оперы”. Это ингибитор ароматазы. У мужчин эстрогены из тестостерона. И при сверхфизиологических дозировках тестостерона может потребоваться снижение этой конверсии. Как классический пример – красное лицо на стероидах. В более легкой степени это можно модулировать цинком. С цинком одна “проблема” – на 15 мг цинка надо употреблять 1 мг меди.
Если резюмировать, то анастрозол скорее территория борьбы с раком груди, а off-label для культуристов и принимающих больших дозы экзогенного тестостерона.
Благодарю!
Меня эта заметка натолкнула на интересную мысль относительно истоков моей болезни.
В детстве в возрасте полутора лет я перенес мощный психологический многолетний стресс, из-за чего у меня сформировалось тревожное расстройство личности. Позже в 25 лет я перенес еще один стресс, связанный с химиотерапией гепатита С, который погрузил меня дополнительно в сильное тревожно-депрессивное расстройство.
Через пару лет я начал экспериментировать с СИОЗС (сертралин), через 4 месяца приема началась гипомания и сильно вырос тестостерон. Начисто исчезли любые намеки на депрессию и тревожное расстройство личности. Сильно выросла уверенность в себе, энергичность как никогда прежде, и изменилось мироощущение. До сих пор не отпускает, тестостерон не падает.
Видимо он у меня был низкий всю жизнь из-за сбоя гипоталамуса, что и привело меня к моим болезням, а СИОЗС как-то его починил. Сейчас чувствую себя совершенно другим человеком, словно заново родился. Жаль никогда не отслеживал уровни ЛГ
Спасибо за интересную идею для размышлений (как СИОЗС(Н)) могут влиять на половые гормоны.
Спасибо за статью! Продвинулись ли вы дальше ?
Продвидулся в чем?
Вы описали терапию. На себе опробовали ?
1. А что скажите про влияние Кломифена на выработку инсулиноподобного фактора роста – 1?
2. Да, и не подскажите какое время проходит между приёмом кломифена и НАЧАЛОМ роста ЛГ?
3. А также, какое время проходит между началом роста ЛГ и началом роста тестостерона?
4. Да, и сколько по времени продержится тестостерон на достигнутом уровне, при последующем снижении уровня ЛГ
P.S.
Ну и ещё, добавил бы такую побочку как падение либидо на приёме кломифена. Например у меня тестостерон 30, а либидо стало хуже чем было при тестостероне 8.
тема кломифена кажется мне точечной и неинтересной.
Огромная благадарность за ваши статьи