Нейротропные факторы (вебинар)


Нейротропные факторы
 – современный и мягкий способ улучшать функцию своего мозга.

На вебинаре будут следующие блоки:

1) Нейротропные факторы:

BDNF – нейротропный фактор мозга, мощное воздействие на трофику мозга;

NGF – фактор роста нервов, борьба с разрушением миелина аксона;

GDNF – фактор роста глиальных клеток, пролиферация дофаминергических нейронов;

CNTF – Цилиарный нейротрофический фактор, воздействие на нейроинфламацию;

MANF – мезэнцефальный фактор роста астроцитов, пролиферация нейронов за счет блокады одного из основных механизмов клеточной смерти (стресс эндоплазматического ретикулума);

Воздействие на циркуляцию и микроциркуляцию для улучшения доступа вышеперечисленных факторов в нервной системе.

2) Нейротрофические факторы как потенциальная цель для улучшения когнитивной функции: что нам говорят современные исследования;

3) Текущие практические наработке по работе с нейротрофическими факторами – обзор мировых практик и личные наработки автора.

4) Вопросы и ответы по теме.

Запись вебинара будет доступна участникам в течение одной недели после окончания

В течение года по окончанию вебинара пользователям по почте будут приходить обновления по практическим схемам работы с нейротропными факторами.

https://vladimir-fokin.timepad.ru/event/1274652/ — страница мероприятия

Telegram-канал Фокина

Начал закрытые телеграм-канал и телеграм-чат.

В телеграм-канале планирую постить вещи по большей части из личного опыта: что сейчас делаю, какие сложности, трудности, надежды и прочее. + новости любые.

Закрытый статус сообщества снимает кучу ограничений того же ФЗ «О рекламе». Обсуждение заранее определенным кругом лиц уже не является рекламной — можно обсуждать любой офф-лейбл и свои/чужие эксперименты в медицине.

Если мои телеграм-канал (пока пустой) и телеграм-чат вам интересны, то пиши мне личное сообщение.

Мои критерии просты:
— я вас хоть немного знаю (лично, по общению в сети, даже по комментариям и другим активностям) — то есть я понимаю кто вы;
— мы списываемся и обмениваемся телефонами, если еще этого не делали;
— я вас добавляю.

Смысл лишь в том, что я ограждаю юные умы от темы офф-лейбл применения лекарств, использования химических реактивов в виде лекарств, недоказанных терапий и так далее. Все это супер-интересно, но хочется обсуждать и делиться опыт более содержательно, с заинтересованными и в рамках закона РФ и в ламповой атмосфере — это можно сделать в закрытых чатах/каналах телеграма,

Берберин как замена метформину

Берберин – алкалоид барбариса, хорошо известный нам по аюрведической и традиционной китайской медицине.

Ниже я разберу некоторые его свойства, попытаюсь проанализировать недостатки. И, конечно же, попытаюсь пояснить, почему я предпочитаю берберин метформину.

Берберин применительно к сахарному диабету 2-го типа [1-7], без ранжирования по степени важности

  • повышает чувствительностью к инсулину;
  • повышает количество GLUT4-рецепторов, действуя на Protein Kinase C;
  • активирует AMPK (про АМПК по ссылке [4] – это сенсор избытка/дефицита нутриентов, критично важный для диабета, – метформин тоже активирует АМПК);
  • стимулирует инсулин-независимое попадание глюкозы в мышцы (есть и такое, GLUT1);
  • увеличивает концентрацию инкретинов (GLP-1, ГПП-1);
  • увеличивает количество β-клеток поджелудочной;
  • подавляет PPARy и способствует гликолизу;
  • активирует PPAR α/δ;
  • снижает холестерин;
  • анти-аритмический эффект;
  • апрегулирует активность протеин киназы B (би), что тоже имеет эффект на снижение уровня глюкозы;
  • стимулирует экспрессию LDL-рецепторов;
  • увеличивает экспрессию мРНК не только AMPK, но и PGC1α, UCP2, CPT1α;

берберин

В клинической картине [4]:

  • снижение инсулина, довольно заметное; в моем наблюдении до 20-30% у женщин 45+ с гиперинсулинемией;
  • снижение глюкозы натощак;
  • снижение HbA1c (если повышен, если в норме – ничего не произойдет);
  • улучшение липидной панели;
  • улучшение индекса HOMA;

Важно! У берберина низкая биодоступность (<5%).

Поэтому важно рассмотреть эффекты на ЖКТ и микробиоту :

  • снижает кишечную абсорбцию глюкозы и как следствие количество поступающих калорий [1-7, 12];
  • снижал количество фирмикутов (лактобактерии, клостридии, микоплазма итд) и Bacteroidetes [4, 12] в кале мышей;
  • снижает деградацию диетарных полисахаридов [4, 12];
  • увеличивало количество FIAF белка (fasting induce adipose factor) [12], что препятствую запасаю жира и способствует мобилизации жировой ткани [13];

Другие важные особенности берберина:

  • Способствует фосфорилированию p53 (белок, который останавливает деление клеток при наличии у них поврежденной ДНК, важный противоопухоливый белок, фосфорилирование не позволяет опухоли его деактивировать) [5];
  • Снижает количество про-воспалительных белков: циктокинов IL-1beta, IL-6, TNFα, простагландинов (COX-2) [14];
  • Берберин может быть полезен в аутоиммунных заболеваниях, опосредованных чрезмерной функцией Th1 и/или Th17 подтипов CD4+ клеток. То есть при всех аутоиммунных заболеваниях. От сахарного диабета 1-го типа и ревматоидного артрита до аутоиммунного энцефаломиелита; В очень интересном исследовании [15] берберин при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите снижал уровни IFNy, IL-6 и IL-17 (первый и последний – основные про-воспалительные цитокины Th1 и Th17 соответственно);
  • За счет увеличения количества инкретинов (ГПП-1) может потенциально быть полезен при сахарном диабете 1-го типа [16], за счет механизмов, описанных выше;
  • Подавляет окислительный метаболизм митохондрий, связанный с NAD и комплексом I (я обычно это называю метформино-подобным эффектом) [8, 9, 10]; напрашивается синергия с кето;
  • В плане гормонального фона берберин увеличивал мРНК экспрессию ферментов CYP17, 3β-HSD и 17β-HSD1 [18]: первый отвечает за превращение прегненолона в ДГЭА и прогестерон; второй за превращение ДГЭА в андростенедион, третий – превращения эстрон в эстрадиол – последний негативно регулирует ось ГГЯ;
  • Не менее важно, что берберин снижает активность CYP2D6, CYP2C9 и CYP3A4 ферментов first pass метаболизма печени [11], что может быть хорошо (2D6 катализирует нейростероиды), так и плохо (взаимодействие с лекарствами).

Выводы по применению берберина:

  • Сахарный диабет 2-го типа;
  • Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2-го типа;
  • Диабетическая нейропатия;
  • Ожирение;
  • Дислипидемия;
  • Неалкогольный стеатоз печени (NAFLD);
  • Аутоиммунные заболевания (в том числе аутоиммунные заболевания нервной системы, в том числе за счет воздействия на микробиоту);
  • Потенциально онкология;
  • Потенциально синергично с кето (за счет подавления комплекса 1 митохондрий, может снизить кето-флю);
  • Потенциально полезен при поликистозе яичников;

Риски:

  • LD50 у мышей – 25 мг/кг;
  • Известные побочные эффекты высоких токсичных доз: гипотензия, диспения, одышка, дискомфорт ЖКТ, диарея, запоры, урон сердечно-сосудистой системе;
  • Потенциальная нейротоксичность за счет аккумуляции в митохондриях нервных клеток и повышению чувствительности
  • Нельзя применять с антибиотиками-макролидами, усиливает риск осложнений сердечно-сосудистных осложнений (макролиды известны тем, что сильнее других антибиотиков вредят митохондриям);
  • С осторожность подходить к комбинации с другими гипо-гликемическими средствами и с ингибиторами комплекса 1 митохондрий (и как следствие индукторами АМПК);
  • Я бы не рекомендовал берберин при дисбиозе кишечника;
  • Возможное негативное влияние на мужские половые (у нас есть исследования, что берберин и метформин подавляли ЛГ/ФСГ/тестостерон сильнее, чем метфорин по одиночке при поликистозе яичников [19] ;
  • Взаимодействие с лекарствами за счет подавления CYP2D6, CYP2C9 и CYP3A4;
  • Это плохо регулируемый БАД, а не лекарственное средство – меньше исследований, меньше понимания эффектов – нужно более ответственно выбирать поставщика;

Метформин VS берберин

Как видите по скелетным формулам – это разные молекулы с разным эффектом.

К преимуществам берберина я бы отнес его двойной механизм действия: он апрегулирует АМПК, чем стимулирует аутофагию и забор глюкозы в клетки) так и повышает количество инкретинов. Что в целом отражено в исследованиях – берберин где-то не менее эффективней метформина, где-то более эффективен. Смотрите рисунок ниже, где берберин был эффективнее метформина в снижении (слева направо): гликизированного гемоглобина, глюкозы натощак, глюкозы после еды, инсулина натощак.

У берберина пока не нашли минусы метформина: дефицит B12, лактоацидоз, влияние на фолатный цикл. Но берберин де юрэ БАД, не лекарственное средство – не так хорошо изучен. И ряд недостатков (вроде снижения андрогенов) могут быть и у берберина.

Типичный пациент для берберина

Женщина 45+, пред или пост-менопауза – где все свойства берберина будет плюсами, а не минусами.

С предиабетом (в классическом виде или гиперинсуленимией), с дислипидемией, с необходимостью оптимизировать половые гормоны в бербериновом ключе, для снижения риска возрастной онкологии, для работы с аутоиммунными вещами.

На счет мужчин не уверен. Очень уж трепетно мы носимся с ЛГ/тестостероном.

  1. A review on Pharmacological potential of Berberine; an active component of Himalayan Berberis aristata
  2. Effects and mechanisms of berberine in diabetes treatment
  3. Pharmacological effects of berberine and its derivatives: a patent update
  4. AMP-Activated Protein Kinase: A Master Switch in Glucose and Lipid Metabolism
  5. Antidiabetic Properties of Berberine: From Cellular Pharmacology to Clinical Effects
  6. Anti-diabetic effects of cinnamaldehyde and berberine and their impacts on retinol-binding protein 4 expression in rats with type 2 diabetes mellitus
  7. Berberine promotes glucagon-like peptide-1 (7-36) amide secretion in streptozotocin-induced diabetic rats
  8. Berberine and Its More Biologically Available Derivative, Dihydroberberine, Inhibit Mitochondrial Respiratory Complex I
  9. Mitochondrially Targeted Effects of Berberine [Natural Yellow 18, 5,6-dihydro-9,10-dimethoxybenzo(g)-1,3-benzodioxolo(5,6-a) quinolizinium] on K1735-M2 Mouse Melanoma Cells: Comparison with Direct Effects on Isolated Mitochondrial Fractions
  10. Mitochondria and NMDA Receptor-Dependent Toxicity of Berberine Sensitizes Neurons to Glutamate and Rotenone Injury;
  11. Repeated administration of berberine inhibits cytochromes P450 in humans
  12. Effects and Action Mechanisms of Berberine and Rhizoma coptidis on Gut Microbes and Obesity in High-Fat Diet-Fed C57BL/6J Mice;
  13. The fasting-induced adipose factor/angiopoietin-like protein 4 is physically associated with lipoproteins and governs plasma lipid levels and adiposity;
  14. Berberine suppresses proinflammatory responses through AMPK activation in macrophages
  15. Regulation of Th1 and Th17 Cell Differentiation and Amelioration of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Natural Product Compound Berberine;
  16. Berberine Differentially Modulates the Activities of ERK, p38 MAPK, and JNK to Suppress Th17 and Th1 T Cell Differentiation in Type 1 Diabetic Mice
  17. The enhancement of cardiac toxicity by concomitant administration of Berberine and macrolides
  18. Berberine Disturbs the Expression of Sex-hormone Regulated Genes in β-naphthoflavone-induced Mice
  19. The Effect of Berberine on Polycystic Ovary Syndrome Patients with Insulin Resistance (PCOS-IR): A Meta-Analysis and Systematic Review

Теломераза. Тезисы после общение с открывателем

Доктор Уиллиам Эдвардс — человек, открывший теломеразу. Была возможность его послушать.

На наших хромосомах есть защитные колпачки, как защитные колпачки на шнурках. И при делении соматических клеток они истончаются. С возрастом по 40-50 Кбаз до 9-11 Кбаз (если не путаю).
Уменьшение теломер — один из признаков клеточного старения.

В половых клетках теломеры в последствии восстанавливает фермент теломераза (которую и открыл Билл — он сам просит себя так называть). Это логично, иначе бы последующие поколения жили меньше предыдущих.

В соматических клетках ген, кодирующий теломеразу есть, но он подавлен.

Заметки следующие

Тестирование людей на длину теломер
Бесполезная дорогая забава. Если методу fluorescence in situ hybridization (FISH) еще, скрипя зубами, можно пытаться доверять. То ПЦР определение длины теломер (у нас в России оно и есть) — бесполезно.
Два одинаковых по образованию специалиста в одной лаборатории покажут драматически разные результаты. Результаты непоследовательны. Можно оказаться как в лучшем 1% так и худшем 1% по одному и тому же образцу крови. Я почти смеялся, когда это слушал.
Лаборатории сами правят руками, когда у них есть история ваших результатов.

Натуропатические вещи
Билл говорил, что они не растят теломеры, а предотвращают их укорачивание. Сюда витамин D, физнагрузки и прочее.

Два основных метода активации теломер, на которыми работают:
— «включение» гена, кодирующего теломеразу, где этот ген есть;
— доставка гена в клетку.
Пока фокус на первом варианте с учетом популярного теперь способа доставки нужной информации на вирусном носите. Тут гипотетически может быть прорыв в ближайшие года.

Сам бил в своей лаборатории Sierra Sciences тестирует разные прибабахи, которые могут активировать теломеразу.
Пока это:
1) TA-65 [натур-продукт, кстати говорил, что в силу больших доз астрагала не верит, в лаборатории эффекта не видел, хотя лично я думаю, что астрагал несильно пострадал — его эффект сложно отрицать — там много всего интересного];
2) Isagenesis [натур-продукт]
3) TAM-818 [синтетическая молекула].

Исследования in vitro или на мышах, как я понимаю.

Неожиданно для себя закрыл большую тему.

Telomere Lengthening: Curing All Disease Including Aging and Cancer

Постоянный прием антигистаминных препаратов как разновидность изощренного садо-мазо

«Антигистаминные» препараты теряют сезонность продаж. Это означает, что их пьют плюс-минус постоянно. Предлагаю разобрать последствия на примере дифенгидрамина, более известного в России как Димедрол.

Дифенгидрамин – первое поколение блокаторов H1-рецепторов. Действие препаратов очень простое:

Во второй фазе аллергии антиген (любая молекула, вообще любая) связывается с димером IgE на тучных клетках;

  • Тучные клетки (mast cells) дегранулируются, выпуская среди прочего гистамин;
  • Гистамин способствует проникновению циркулирующих клеток в ткани (отсюда вам сыпь и отёки), приводит к сокращению гладкой мускулаторы и многие другие эффекты, вплоть до воздействия на температуру;
  • Блокаторы гистаминовых рецепторов связываются с рецепторами гистамина, не давая гистамину с ними соединиться;
  • Т ½ (время, за которой концентрация в плазме снижается с максимальной до 50%) гистамина – 6-8 минут.
  • Применяем блокаторы гистаминовых рецепторов – меньше воспаления – профит?

Немного о фармакологии «блокаторов» гистаминовых рецепторов

Гистаминовые рецепторы это родопсиновый подкласс G-protein coupled receptors. Эффект активации непрямой, но быстрый.

Во время открытия дифенгидрамина в 1945-ом году он вместе с другими антагонистами гистаминовых рецепторов считался competitive antagonists, хотя по факту они все оказались inverse agonists [1].

У любого рецептора есть базальный уровень активности, который существует без воздействия на рецептор каких-либо лигандов.

Competitive antagonist связывается с рецептором (сбоку, не на binding site) и не дает лингаду (в данном случае гистамину) с ним связаться. Но уровень базальной активности рецептора это не меняет. Нет агониста (лиганда, гистамина) – рецептор выполняет свою базальную функцию.

Inverse agonists чуть более причудливы. Они связываются с рецептором, также не дают агонистами с ним связываться. Но при этом inverse agonists подавляют базальную функцию рецептора.

The similarities: — reduce the activity of a receptor. — in the presence of full agonist, both act to reduce agonist potency. The differences : — competitive antagonist has no effect in the absence of agonist; whereas, an inverse agonist deactivates receptors that are constitutively active in the absence of agonist.

С этим подавлением базальной функции есть один нюанс – клетки на это отвечают увеличением числа рецепторов.

Притом в литературе уже хорошо показано, что inverse agonist приводят к росту количества рецепторов лучше, чем антагонисты [2].

Эффекты лучше всего видно на примере кофеина. Кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, эти рецепторы играют важную роль в снижении количества нейтромедиаторов.

Кофе  ̶˧ рецепторы аденозина  ̶˧ нейротрансмиттеры. Подавляя активность рецепторов, кофе тем самым подавляет подавление ими нейротрансмиттеров))

Но при хроническом употреблении кофеина – растет чисто рецепторов аденозина. Со временем потребуется большая доза кофеина для схожего эффекта, потом и 8 чашек в день человеку не будут добавлять бодрость. А при отмене некоторое время человек будет чувствовать себя уставшим и разбитым.

Тот же принцип применим к гистаминовым рецепторам. Их блокировка приведет к росту количества рецепторов. Что при хронической аллергии никак не улучшит качество жизни пациента, а скорее наоборот.

Выводы:

  • Блокаторы H1-рецепторов как правило так называемые inverse agonists;
  • Inverse agonists сильнее антагонистов способствуют росту количества рецепторов, так как блокируют их базальную функцию;
  • Антигистаминные препараты разумно использовать краткосрочно, при постоянном применении у них будет ряд минусов, связанных с ростом количества H-рецепторов;
  • В практике у нас есть ряд других методов бороться с аллергией: от активации DAO-фермента, который «расщепляет» гистамин, до разбирательством с циклами фолатов и метиловых групп и попыток научить иммунную систему не реагировать на нейтральный антигены.