Мочевая кислота и кетогенная диета

Мочевая кислота – продукт метаболизма пуриновых нуклеиновых кислот. У кето-общественности есть озадаченность в связи с ростом мочевой кислоты на кето. Что и является поводом для написания этой заметки.

Очень прошу не путать метаболизм мочевины (urea) и метаболизм мочевой кислоты (uric acid). Мочевина – способ выводить побочные продукты метаболизма аминокислот и важный компонент гомеостаза почек. Не смотря на созвучие и родственную связь, роль молекул очень сильно разнится. Классический пример спутывания теплого с мягким.

мочевая кислота

Существует 2 разновидности нуклеиновых кислот (структурных компонентов ДНК):

  • Пурины: аденин, гуанин;
  • Пиримидины: тимин, цитозин

Аденин + рибота + фосфатные группы – это АМФ, АДФ, АТФ, которые представлении не нуждаются.

Кето-диета тут вот причем (к сожалению, будет только база и ничего нового):

Жиры — более восстановленная форма углерода, чем углеводы. Жировые кислоты можно сильнее окислить и извлечь больше энергии, но с большими затратами кислорода. Жиры – прекрасный способ запасть энергию, потому что их хранения не нужна вода (в отличие от гликогена). Очевидные недостатки жиры: создают проблему большего количества кислородных радикалов (именно поэтому длинноцепочные жировые кислоты укорачиваются в отдельных органеллах пероксисомах до попадания в митохондрии). И куда меньшая универсальность углеродной основы жиров по сравнению с глюкозой. Жиры могут быть запасены, могут отправиться в цикл Кребса и всё. Напрямую восстанавливать пируват или быть сырьем для нуклеиновых кислот они, в отличие от глюкозы, не могут.

Углеводы обладают своими достоинствами и недостатками, которые мы уже разбирали на примере глюкозы и мозга.

Возвращаясь к мочевой кислоте, жиры/кетоны – это больше АТФ на 1 атом углерода и больше реактивных видов кислорода.

АТФ (и ГТФ, получаемый в ходе цикла Кребса), как я вам напомнил, источники пуринов: аденина и гуанина.

Метаболизм на основе жиров/кетонов – больше АТФ/ГТФ – больше пуринов – больше мочевой кислоты [1, 2].

То есть на кето априори растет уровень мочевой кислоты.

Добивая эту тему, хочу напомнить, что кетоны – слабые кислоты, они снижают pH относительно оптимальных физиологических значений. Окисление мочевой кислоты катализирует фермент уриказа (см рисунок выше). pH меняет конформацию белков, более низкий pH – более закрытая конформация белков/ферментов.

Кетоны как слабые кислоты могут угнетать функцию уриказы, окисляющей мочевую кислоту, за счет снижения pH и смены ее конформации [3].

И также довольно базовый механизм биохимической негативной регуляции – ксантин подавляет активность уриказы [4, 5] (см рисунок выше).

Мочевая кислота как мощный антиоксидант

Рост мочевой кислоты на кето – совсем не повод искать у себя симптомы подагры.

Подагра – тяжелая болезнь, связанная накопление в тканях (первую очередь суставах) мочевой кислоты. В моем понимании, это в основном генетическая болезнь, связанная с патогенными вариациями генов, кодирующих уриказу. Я предлагаю исходить из того, что мы говорим о физиологической норме и рассуждаем о потенциальных причинах, механизмах, плюсах и минусах роста молочной кислоты на кето.

Для наступления просветления в отдельно взятой теме я рекомендую статью Бенхарда Беккера «О физиологической роли мочевой кислоты» далекого 1993-го года [если вы мне напишете, я, конечно же, ни за что вам не вышлю полный текст статьи в pdf ;)].

Беккер напоминает нам, что у большинства млекопитающих основные метаболиты пуринов в крови – это аллантоин и мочевина. И что их уровни мочевой кислоты меньше 10% человеческого уровня. Что уже ставит вопрос: это случайная генетическая вариация, которая нас не убила, или всё же у повышенной концентрации мочевой кислоты есть свои плюсы?

Основной аргумент статьи Беккера, который он умело доказывает, что мочевая кислота и ураты (ее соли) – мощные антиоксиданты.

Мочевая кислота ответственна за нейтрализацию 30-65% всех пероксильных радикалов плазмы. Причем мочевая кислота и ураты находятся как в плазме, так и внутриклеточно, что говорит об их универсальности. Более чем уместно будет ставить ее в один ряд с глутатионом и супероксид дисмутазой.

Помните, что я писал о жирах и кислороде чуть выше? Сжигание жиров – больше кислорода. Больше кислорода – больше кислородных радикалов. Хорошо ли при повышенных кислородных радикалах (повышение которых в митохондриях профильных нейронов гипоталамуса, к слову, дает нам чувство сытости на кето) иметь повышенные уровни антиоксиданта для баланса? Я думаю, что неплохо.

Мочевая кислота как предмет обеспокоенности

Мое мнение, что повышение мочевой кислоты на кето – это нормальный физиологический механизм, имеющий свои очевидные преимущества. Если ничего не беспокоит, то об этом не стоит думать.

В крови сильно повышена мочевая кислота (особенно у полных людей [7]) и есть симптомы, которые (как вам кажется) похожи на подагру. Вы идете к врачу. Врач при виде анализа мочевой кислоты подумает о камнях в почках (тот вид, где мочевая кислота есть) и подарге. Если скажете «кето», то вполне возможно посмотрит на вас, как на идиота. И вам врач выпишет вам симптоматическое лечение (допустим, НСПВП), диету с низким количеством пуринов и аллопуринол или подобный препарат. Ничего из этого не сделает вам здоровее.

Тут я вам хочу напомнить про фармакогенетику. Генотип HLA-B*58:01 будет иметь острую аллергическую реакцию на аллоупуринол [8], которая называется синдром Стивена-Джонсона (Steven-Johnson syndrome) и 10% шанс «сыграть в ящик».

Другие лекарства от подагры обладают не меньшими побочными эффектами. Этот риск оправдан и отчасти необходим больным с подагрой, и совершенно не оправдан для начинающего кетогенщика с болью в суставах (которые не факт, что вызваны мочевой кислотой).

И для душевного успокоения и снижения мочевой кислоты у нас с вами есть натуральные средства (еда и травки):

  • Аюрведические (бибхитаки) [9];
  • Будничные (вишня) [10];
  • И даже немного гурманские (грибы-вешенки) [11].

Pubmed, как говорится, в помощь. Да и кето — сезонная диета, со своими недостатками. В которой, на мой взгляд, не нужно находиться круглый год.

Выводы:

  • Мочевая кислота растет на кето из-за:
    • Большего количества АТФ/ГТФ на кето;
    • Снижения активности уриказы, окисляющей мочевую кислоту, из пониженного кетонами pH;
    • Ксантин в рамках биохимической негативной регуляции подавляет активность уриказы;
  • Мочевая кислота – мощнейший экстраклеточный и клеточный антиоксидант, помогающий нейтрализовать кислородные радикалы, неизбежно повышающиеся на кето.
  • Аллопуринол вне диагностированной подагры (а иногда с ней) – не самая лучшая идея в виду 10% получения мощной аллергической реакции и 1% шанса умереть;
    • К другим лекарствам от подагры (фебуксостат, пробенецид) это предостережение относится не меньше;
  • В отсутствии симптомов, однозначно связываемых только с мочевой кислотой (профильные камни в почках, явные отложения в суставах итд) про повышенный анализ в крови можно забыть.
  • При желании контролировать концентрацию мочевой кислоты рекомендую начать с натуральных продуктов, которые имеют свойство понижать ее уровень.

Источники

  1. Uric Acid Excretion and Ketosis in Fasting;
  2. Purines and the Anti-Epileptic Actions of Ketogenic Diets
  3. Effect of pH on uricase activity
  4. THE INHIBITION OF URICASE BY XANTHINE
  5. Regulation of uric acid metabolism and excretion;
  6. Towards the physiological function of uric acid;
  7. Uric acid secretion from adipose tissue and its increase in obesity
  8. Allopurinol Therapy and HLA-B*58:01 Genotype;
  9. A randomized, double-blind, placebo-, and positive-controlled clinical pilot study to evaluate the efficacy and tolerability of standardized aqueous extracts of Terminalia chebula and Terminalia bellerica in subjects with hyperuricemia; — бибхитаки
  10. Cherry Consumption and the Risk of Recurrent Gout Attacks
  11. Characterization of an Anti-gout Xanthine Oxidase Inhibitor from Pleurotus ostreatus – вешенки;

Стволовые клетки и митохондрии

Стволовые клетки справедливо вызывают большой интерес. Jesaul поднимал интересный вопрос: как «заставить» ткани регенерироваться, то есть стволовые клетки дифференциироваться. Конкретных ответов не будет, но более общие закономерности рассмотрим на примере статьи Mitochondria and the dynamic control of stem cell homeostasis.

Логика довольно простая:

  • Митохондрия – «энергостанция клетки» с высоко мутагенным и небольшим набором ДНК (мтДНК), кодирующим белки дыхательной цепи, которые создают АТФ;
  • Митохондрия – это сенсор окружающей среды, позволяющий организму чутко реагировать на изменения в окружающей среде;
  • Плурипотентные стволовые клетки (PSCs) – это предки как зрелых стволовых клеток (hematopoietic stem cells, HSCs, mesenchymal stem cells, MSCs, neural stem cells, NSCs итд), так и предки всех клеток в принципе;
  • Стволовые клетки могут быть в двух состояниях:
    • Самовоспроизведение;
    • Дифференциация (сначала в зрелые подвиды, затем в клетки).
  • Как несложно догадаться, митохондриальные сигналы играют очень важную роль в дифференциации (и смерти) стволовых клеток;
  • Одновременно с этим функции митохондрий могут подчиняться общим задачам клетки.

Давайте договоримся, что если не указано иное, то речь идет о PSCs, самом общем предке всех стволовых клеток.

Стволовые клетки и глюкоза

Митохондрия дает нам возможность окислительного метаболизма, который позволил существовать всему многообразию сложной многоклеточной жизни.

Нюанс в том, что стволовые клетки полагаются на гликолиз как на основной источник энергии. И практически не используют окислительный метаболизм. Объяснить это очень легко. Окислительный метаболизм всегда подразумевает реактивные виды кислорода, который могут нанести урон ДНК стволовой клетки. Нарушение целостности ДНК (допустим, разрыв двойной спирали и инверсионная «склейка», задом наоборот) PSCs может привести патологии клеток, получаемых в результате дифференциации.

Также в заметке о глюкозе я писал, что пути метаболизма глюкозы не ограничиваются гликолизом (анаэробный процесс, с продуктами в виде пирувата, АТФ и NADH). Альтернативный путь метаболизма глюкозы – пентозо-фосфатный путь (PPP), в ходе которого мы получаем пяти-углеродные (C:5) сахара, которые являются структурными компонентами ДНК/РНК, а также получаем NADPH, который тратится в реакциях восстановления.

Стволовые клетки

В итоге получаем, что упор на глюкозу дает нам поддержание целостности ДНК за счет: отсутствия реактивных видов кислорода, пентозо-фосфатному пути. И не надо забывать, что углеродные основы пирувата (C:3) могут быть утилизированы самым широким образом (синтез амино-кислот, ацетил-коА, липидов итд).

Стволовые клетки и смерть

Напрашивается очевидная параллель между клетками рака и стволовыми клетками. Разница в том, что раковые клетки «отказываются» умирать и стараются выжить, а ошибка в ДНК стволовых клеток может быть плачевной для организма. Поэтому стволовые клетки очень чувствительными к сигналам клеточной смерти, запускающих апоптоз.

Сигналы апоптоза могут быть внешними (что-то связывается с рецепторами мембраны клеток) и внутренними (высвобождение цитохрома ц митохондриями). Стволовые клетки занимаются митохондриальными праймингом. Приоритизируют сигналы апоптоза, исходящие от митохондрий.

На морфологии митохондрий подобные задачи также отражаются. Форма не такая вытянутая, как у зрелых митохондрий, почти нет крист с дыхательными комплексами для окислительного фосфорилирования, сильнее выражены белки, связанные с апоптозом.

Отличия от раковых клеток очевидны: стволовые клетки могут дать богатое потомство или воспроизводить себя – им важно убедиться в том, что клеточное потомство будет здоровым, ради чего готовы погибнуть в любой момент. Раковые клетки хотят лишь выжить любой ценой и к сигналам клеточной смерти они стараются быть нечувствительными.

Митохондрии и стволовые клетки

Мы уже разобрались с тем, что митохондрии важны для PSCs, хочется теперь понять какие клеточные сигналы, связанные с митохондриями, могут повлиять на стволовые клетки.

Кислород – это очевидные ответ. Кислород (и реактивные виды кислорода) играет важную роль в самообновлении и клеточной дифференциации. Например, реактивные виды кислорода могут активировать nucleus respiratory factor 2, что вызовет дифференциацию стволовых клеток. Даже для активации HIF-1a (состояния гипоксии) митохондрии кластеризуются вблизи ядра.

Кальций – второй очевидный ответ. Кальций способствует выработке АТФ в процессе OXPHOS. Его эффлюкс может привести к метаболическому кризису и разбуханию митохондрий, а его избыток может привести к открытию пор митохондрий и высвобождению смертоносного цитохрома Ц.

Метаболиты цикла Кребса – куда менее очевидные ответ.

Цитрат может покинуть митохондрию, быть восстановлен до ацетил-коА в цитозоле и влиять на ацетилирование гистонов ДНК. Соответственно, и на выраженность генов.

α-кетоглюкорат, попадая в ряд, используется Ten-Eleven Translocation белками для метилирования ДНК (а значит и для подавления транскрипции участка). Также α-кетоглюкорат используется для деметилирования гистонов. Гипометилирование ДНК – известные признак PSCs, это необходимо для поддержания плурипотентности клетки.

NAD+ > Сиртуины. Известная нам по кето метаболическая ось приводит к деацетилированию ДНК и silencing транскрипции ДНК.

AMPK – Аденозин монофосфат протеин киназа. Фермент, который активирует избыток АМФ, он же недостаток АТФ. АМПК также способствует плурипотентности PSCs.

Итог. Я не обещал конкретных решений. Хотя для особо увлекающих темой ЗОЖ направления уже могут быть понятны.

D-рибоза или сахар на борьбе с усталостью

D-рибоза – это пятиуглеродный моносахарид. Очень простое и эффективное средства поддержания общего уровня «энергии».

В заметки про глюкозу и мозг я упоминал, 3 принципиальных пути расхода глюкозы (еще точнее глюкозы-6-фосфата):

Гликолиз (синтез пирувата с выделением АТФ и NADH):

Синтез различных амино-кислот и белков;

Синтез ацетил Кофермента А:

Окисление ацетил КоА в цикле Кребса;

Синтез жировых кислот из ацетил КоА для запасания энергии;

Синтез гликогена в печени и мышцах;

Пентозо-фосфатный путь:

                Синтез 5-углеродных сахаров;

                Синтез NADPH;

D-рибоза, роль в клетке

D-рибоза

 

D-рибоза и Деокси-D-рибоза являются структурными компонентами нуклеодитов РНК и ДНК соответственно.

Заметка для увлеченных. Как интересный варианта «размятия мозгов» на почве рибозы [11 и подобные статьи в помощь]:

  • Почему в ДНК деокси-рибоза, а в РНК D-рибоза?
  • Почему именно D-рибоза является неотъемлемой частью нуклеодитов (а не C6 глюкоза/фруктоза/галактозу и не C4 эритроза, например)?
  • Что наличие рибозы в нуклеотидах говорит нам об эволюционном прошлом генетического аппарата?

К счастью или к сожалению данные вопросы в рамках этой заметки не требуют фокуса.

Одна важная нуклеиновая кислота, частью которой является D-рибоза, это АТФ, аденозин-трифосфат, энергетическая «валюта» всего организма.

Также важно упомянуть NADPH – мощный клеточный восстановитель. Дегидрогеназы, ферменты, катализирующие реакции окисления/восстановления используют NADPH как кофермент реакций восстановления. Фермент окисляет NADPH, чтобы восстановить какую-либо нужную молекулу.

Восстановление NADPH происходит в ходе пентозо-фосфатного пути и с использованием 5-углеродных моносахаридов.

D-рибоза и синтез АТФ

С экзогенной рибозой мы сразу получаем структурный компонент пентозо-фосфатного пути.

Восстановление АТФ зависит от количества фосфорибосил-пирофостафа (PRPP на картинке выше) и D-рибоза напрямую способствует восстановлению PRPP и уровня АТФ.

Данные [1, 5] говорят о том, что D-рибоза способствовала ускоренному восстановлению уровня АТФ при обратимой ишемии миокарда.

Вся статья [1] о рибозе и сердечно-сосудистых заболеваниях построена на логике: ишемия (недостаток кровоснабжения и, как следствие, питания клеток) миокарда – сниженное количество АТФ, которое помогает восстанавливать D-рибоза.

Другие области применения рибозы

D-рибоза не смогла ничего добавить спортивным результатам здоровых и/или тренированных людей [2, 4]. Проблема в том, что наши спортивные достижения физиологически ограничиваются способностью организма доставлять кислород и способностью клеток его утилизировать. Это работа сердечно-сосудистой системы, митохондрии, а у элитных спортсменов уже и возможность легких может стать «бутылочным горлышком». Не очень понятно, как 5-углеродные основы должны были улучшить результаты тренировок. Мне кажется, что путаница между восстановлением уровнем АТФ и спортивной физиологией в целом.

Зато D-рибоза показала неплохие результаты у людей с хронической усталостью и фибромиалгией [8, 9].

D-рибоза. Безопасность применения

У молекулы высокая абсорбция в ЖКТ (88-100%) [1]. За биодоступность беспокоиться не приходится.

Перорально побочные эффекты (со стороны ЖКТ: тошнота, жидкий стул итд) были при повышении дозировки в 200 мг на 1 кг веса (обычная дозировка всего 2 грамма) [1].

Внутривенно не было побочных эффектов даже при дозировке в 222 мг на 1 кг веса [1, 10].

Возможные побочные эффекты:

  • Заметная стимуляция со сложностью уснуть (у меня этой проблемы нет при принятии даже в 21-22);
  • Легкая временная гипогликемия через некоторое время после принятия (не ощущал, но при приеме с декстрозой [1] эта проблема устранялась);
  • Давайте оставить возможность дистресса ЖКТ для особо чувствительных

В одном из исследований [9] рибоза поднимала уровень гликизированного гемоглобина в 3 раза выше, чем глюкоза. Но это in vitro (пробирочное) исследование. У моносахаридов в пробирке не было возможности абсорбироваться иначе.

D-рибоза. Личный опыт

D-рибоза обладает для меня явным тонизирующим эффектом. Влияния на результаты тренировок нет. Но ощущения прилива сил помогают, конечно же, настроиться на тренировки.

Для меня в паре с Ежовиком (Lion’s Mane) на текущий момент — это стандартная комбинация, когда я хочу морально и физически взбодриться перед важным заданием. Не физическим, скорее интеллектуальным.

Jarrow Formulas, Порошок D-рибозы, 200 г – применяю порошок от Jarrow (в ссылке кодов нет, не аффилирован); этот производитель есть в cGMP списках (независимый контроль всех этапов производства) FDA. Можно быть уверенным в содержимом.

D-рибоза. Выводы

  • D-рибоза – это 5-углеродный моносахарид, который мы синтезируем из глюкозы в процессе пентозо-фостатного пути;
  • D-рибоза позволяет:
    • (с некоторой степенью спекуляции) поддерживать целостность ДНК/РНК, так как это структурный компонент нуклеиновых кислот;
    • Наличие рибозы может быть rate-limiting step в восстановлении уровня АТФ, D-рибоза ускоряет восстановление уровня АТФ, что может помочь тканям с ишемией; кардиология, неврология;
    • Восстанавливать NADPH, который “тратят” дегидрогеназы во время реакций восстановления;
  • С практической точки зрения:
    • Явный тонизирующий эффект;
    • Высокая биодоступность, в рекомендованных дозировках почти полное отсутствие нежелательных явлений;
    • На спортивные результаты не повлияет, но для каждодневной жизни даст дополнительный приток сил.

Источники:

  1. The patented uses of D-ribose in cardiovascular diseases;
  2. The influence of D-ribose ingestion and fitness level on performance and recovery;
  3. Adenosine: A Key Link between Metabolism and Brain Activity (книга);
  4. Effects of oral administration of caffeine and D-ribose on mental fatigue (нет эффекта);
  5. D-Ribose as a supplement for cardiac energy metabolism;
  6. The Adenosine triphosphate (слайды);
  7. d-Ribose as a Contributor to Glycated Haemoglobin
  8. The use of D-ribose in chronic fatigue syndrome and fibromyalgia: a pilot study
  9. D-Ribose: Energize Your Heart, Save Your Life
  10. Serum levels of glucose, insulin, and C-peptide during long-term D-ribose administration in man
  11. Why ribose was selected as the sugar component of nucleic acids

мтДНК, эволюция и сезонные циклы

мтДНК – это ДНК митохондрий, которое у нас есть в дополнении к нашей основной ДНК клетки. Наследование мтДНК от матери открыл Даг Уоллес (Doug Wallace). Исследователь, обязательный к чтению для всех, интересующихся митохондиями и метаболическими процессами в целом.

Написанное ниже – осмысление и упрощение его статьи Why Do We Still Have a Maternally Inherited Mitochondrial DNA? Insights from Evolutionary Medicine. Я позволю себе сделать акценты на том, что интересует лично меня.

Темы для обсуждения в рамках заметки:

  • Почему у митохондрий существует отдельное ДНК?
  • Почему мтДНК наследуется по материнской линии?
  • Что на примере могут означать различие гаплогрупп мтДНК?
  • Традиционная кето-рубрика, может ли это что-то значить для кето?

мтДНК, причины существования

Митохондрии в наших клетках – это продукт симбиоза паразитической α-протоцианобактерии и клетки. Получившийся симбиоз стал основой для всей многоклеточной жизни. И из этого единичного симбиоза возникла вся существующая многоклеточная жизнь. Вероятно, это было так хорошо и так успешно, что не оставило конкурентам и шанса.

Появление хлоропласт – такой же процесс, но произошедший примерно на 50 млн раньше, чем у наших предков. Растения упомянул не случайно. Как видно по рисунку из статьи Уоллеса, весь метаболизм живых организмов построен вокруг конвертации солнечной энергии в удобный для нас эквивалент. И изучение фотосинтеза может быть серьезным фундаментом для метаболических исследований человека.

Большую часть своей ДНК новообразованная митохондрия передала в ядро. Но 37 генов остались в мтДНК. Почему? Логично предположить, что этого не случилось бы без веской причины.

мтДНК

Гены мтДНК кодируют белки дыхательной цепи переноса электронов и ряд ферментов матрикса митохондрий. Белок для этого синтеза импортируется из цитозоли.

Белки дыхательной цепи выполняют важную функцию – они синтезируют АТФ. Комплексы I, III, IV, выкачивают протоны в межмембранное пространство, создавая тем самым Н+ градиент. И уже созданный градиент обеспечивает вращение V-димеров АТФ-синтазы как финальный этап синтеза АТФ.

При наличии некоей константы оптимальных вариаций белков для синтеза АТФ, организм бы перенес функцию мтДНК в ядерную ДНК. Очевидно, что была огромная эволюционная необходимость, чтобы этого (за исключением ДНК-кодирования комплекса V у пары видов) не случалось.

Из этого мы получаем вывод: мтДНК существует для того, чтобы процессы внутри матрикса митохондрий (а это не только синтез АТФ) оперативно адаптировались к изменениям внешней среды. Менее защищенная, более подверженная воздействию из вне и как следствие более изменчивая мтДНК. Митохондрии – сенсор внешней среды, которые регулирует наши энергетические процессы в соответствии с воздействием окружающего мира.

Наследование мтДНК по материнской линии

Даг Уоллес открыл со своей командой интересный факт – ДНК митохондрий, вне редчайший патологических случаев, наследуется строго по материнской линии.

У сперматозоидов мтДНК в 200 раз меньше, чем у ооцитов (яйцеклеток). Белки дыхательной цепи сперматозоидов отличаются от аналогичных белков ооцитов. Поэтому иммунная система яйцеклетки уничтожает мужскую мтДНК в течение 24 часов после оплодотворения.

Это обратная сторона изменчивости мтДНК, которая мутирует в 20 раз быстрее ДНК в ядре клетки. Чрезмерный мутагенез может неожиданной мутацией поставить крест на всей популяции. Чтобы уменьшить подобную вероятность необходимо мтДНК немного ограничить в скорости мутаций. Природа организовала это блестящего – наследование от 1 родителя. Я на всякий случай напомню, что преимущество двуполой системы перед однополой как раз в повышенной изменчивости (читайте адаптации к среде) первого варианта.

С медицинской точки зрения имеет смысл исследовать (и исследуются) патологичные мутации митохондриальной ДНК.

Практический пример роли изменчивости мтДНК на гаплогруппах

Речь идет, конечно же, о гаплогруппах мтДНК, а не Y хромосомы. Гаплогруппы – определенные последовательности белков митохондриальной ДНК. Они распространены географически, что еще раз подтверждает выводы из сути наличия мтДНК.

Интересно, что генетическое разнообразие людей в Африке выше, чем во всем остальном мире. Вся не-Африка произошла от африканской гаплогруппы L3.

Давайте для конкретного примера вернемся к сперматозоидам. Подвижность их жгутиков обеспечивается в основном АТФ. И эффективность синтеза АТФ будет для фертильности критичной в данном случае. У экваториальных негров подвижность спермы выше, чем у северян.

Огромное значение для синтеза АТФ играет расстояние между белковыми комплексами. Ник Лэйн в одной из своих книг демонстрировал, что разница 1 Ангстрем может снизить эффективность передачи электронов в 10 раз!

Ближе (в теплых климатах) белки дыхательной цепи – лучше синтез АТФ, выше фертильность. В этом помогает и вода, которая при нагревании сжимается, а при охлаждении расширяется. Именно это объясняет курортные беременности. На летнем солнце улучается синтез АТФ и как следствие подвижность сперматозоидов.

Чем дальше белки дыхательной цепи, тем проще разобщать окислительное фосфорилирование. В таком случае потенциал Н+ градиента расходуется не на синтез АТФ, а на генерацию тепла в рамках термогенеза. Напомню, что во время моржевания мы активируем цепочку: стресс холода – бета-адренорецепторы – жировая капля митохондрий – термогенин – разобщение OxPHOS – сжигаение жира для генерации тепла.

В данном случае наши митохондрии реагируют на количество солнца/климат и либо усиливается фертильность, либо человек лучше адаптируется к выживанию к холоду. Это лишь единичный пример функции мтДНК на практическом примере.

мтДНК, растения и сезонные циклы

Вот мы и добрались до кето. Я не зря последовательно упоминал солнце. Напомню, что глюкоза – продукт химической фиксации растениями солнечной энергии. И когда вокруг нас летом много солнца – вокруг нас много глюкозы. А зимой глюкозы нет, нутриентов вокруг меньше, для организма логичнее сжигание жиров/кетонов и для согрева, и в рамках кетоза.

Главный смысл личной моей кето-диеты – имитация сезонных циклов избытка/недостатка глюкозы в окружающей среде. В современном мире недостатка глюкозы нет. Мы заставляем наши митохондрии противоречить тем сигналам, которые они получали бы из окружающей среды.

Сезонность моей кето-диеты – ночь длиннее дня – кето, день длиннее ночи – обычное питание. Серая зона межсезонья остается на мой выбор. Пока это октябрь-март кетогенной диеты. Я всего лишь стараюсь не мешать тем механизмам сезонной адаптации, которые уже заложены в мои митохондриальные гены.

Выводы:

  • мтДНК и митохондрии в целом обеспечивает метаболическую адаптацию к изменениям во внешней среде и являются сенсором, который реагирует метаболической адаптацией на изменения во внешней среде;
  • мтДНК передается по материнской линии, чтобы снизить вероятность патологических мутаций у этой изменчивой структуры;
  • Пример региональной адаптации – расстояние между белками ЭТЦ, у южан упор на фертильность, у северян – на термогенез и выживание на холоде;
  • Кето-диета используется мной для имитации естественных циклов избытка глюкозы и недостатка глюкозы. Все это очень логично завязывается на продолжительность дня.

Дейтерий, вода и кето-диета

Дейтерий – стабильный изотоп водорода. Водород состоит из 1 протона и 1 электрона, дейтерий же состоит из 1 протона, 1 нейтрона и 1 электрона. Он иногда образуется при взаимодействии двух атомов водорода.

Физические свойства дейтерия и воды с содержанием дейтерия (HDO, D2O) будут несколько отличаться.

Дейтерий обладает большей массой и иным спином, чем традиционный водород, поэтому вода, где вместо водорода у нас дейтерий связан с кислородом, будет отличаться по своим физических характеристикам.

За счёт иных физических параметров дейтерий будет воздействовать на метаболизм всего организма. Обычно это объясняется такими феноменами как кинетический изотопный эффект и химический изотопный эффект.

В частности, дейтерий образовывает более сильные гидрофобные связи, чем водород. Что прекрасно известно в фармацевтической промышленности, где дейтерий используют, например, для увеличения продолжительности действия лекарства (пример – мнн deutetrabenazine).

Дейтерий и продолжительность жизни

На скриншоте наш экс-соотечественник Роман Зубарев на примере кишечной палочки демонстрирует как дейтерий влияет на скорость роста организма.

Концентрация дейтерия в клеточной воде примерно 155 частиц на миллион (ppm) [частиц водорода].

Из его выступления можем сделать вывод, что у живой клетки есть некое оптимальное окно концентрации дейтерия. И при повышении концентрации дейтерия происходит скачек роста. Применительно к нам это означает более быструю смерть (хотя бы только за счет того, что теломеры могут делиться лишь конечное число раз, то есть наша ДНК не может реплицироваться вечно) и метаболические проблемы (вплоть до рака).

Основа всей выработки энергии: вращение АТФ-синтазы за счет H+ градиента. Более тяжелый D+ будет замедлять вращение АТФ-синтазы, соответственно снижая выработку АТФ. Снижение дыхательной функции митохондрий (то есть снижение выработки АТФ в процессе окислительного фосфорилирования) приводит нас прямиком к теме рака как метаболической болезни.

Дейтерий и метаболизм

Чтобы не растекаться мыслью по древу:

  • Дейтерий за счет иных физических свойств оказывает иной физический и химический эффект в том числе на ДНК и NADPH (мощный клеточный восстановитель, redox);
  • Соотношение D/H влияет химический связи и такие эффекты как протонный туннелинг, что в итоге имеет ряд последствий, начиная с немного отличных свойств D2O воды, заканчивая воздействием на структуру и функции сигнальных белков, отвечающих за рост;
  • Снижение концентрации дейтерия – замедление роста, повышение – ускорения роста;

Дейтерий, цикл Кребса, пентозо-фостатный пусть и кето-диета

дейтерий

Примечательно, что жировые кислоты содержат меньшее количество дейтерия [8, ссылки 42-44 в 2].

Цифра – цифра на картинке в красном блоке

  1. Очищение от дейтерия происходит за счет оксидации жировых кислот [с пониженным содержанием дейтерия]. Этот же эффект достигается при активации комплекса 2 митохондрий (голодание, кето).
  2. Повторное использование «легкой воды» происходит в цикле Кребса во время формирования цитрата, изоцитрата, малата;
  3. За счет изменения гидрофобных/гидрофильных взаимодействий дейтерий влияет на стабильность ДНК;
  4. Глюконеогенез также приводит к образованию углеродных соединений с пониженной концентрацией дейтерия;
  5. Когда клетка демонстрирует эффект Варбурга ([пре]раковая клетка, подавленное дыхание, которое компенсируется ферментацией), она теряет возможность самостоятельно «очищать» свою воду от дейтерия. Последствием может быть урон ДНК, например. Стратегий снижения концентрации дейтерия становится при подавленной бета-оксидации питье воды с низким содержанием дейтерия (в исследованиях 40-60 ppm).

Выводы:

  • Дейтерий, тяжелая вода и их влияние на метаболизм – интереснейшая и глубокая тема, которую я лишь немного поскреб; тема на стыке физики, химии и биологии, что усложняет ее понимание и потенциальную «популярность» в современной крайне специализированной науке;
  • Дейтерий в повышенной концентрации означает для нас более быстрое старение;
  • Жиры – источник пищи с пониженной концентрацией дейтерия;
  • Организм «очищает» воду матрикса митохондрий во время бета-оксидации, некоторых шагов цикла Кребса и глюконеогенеза.
  • В раковой клетке подобное очищение подавлено, а повышенная концентраций дейтерия будет способствовать росту злокачественной опухоли. Пить воду с низкой концентраций дейтерия (40-60 ppm) – альтернативная и дополнительная метаболическая терапия.

Источники:

  1. Impact of kinetic isotope effects in isotopic studies of metabolic systems
  2. Submolecular regulation of cell transformation by deuterium depleting water exchange reactions in the tricarboxylic acid substrate cycle
  3. Dipole moment of water from Stark measurements of H2O, HDO, and D2O
  4. Cancer, Ketogenic Diet, Deuterium Depletion & Metabolic Tracing – Dr. Laszlo G. Boros (видео)
  5. Deuterium Depletion Conference 2015. presentations (видео)
  6. Isotopic Resonance Hypothesis: Experimental Verification by Escherichia coli Growth Measurements
  7. H/D isotope effects in hydrogen bonded systems
  8. Natural deuterium distribution in fatty acids isolated from peanut seed oil: a site-specific study by quantitative 2H NMR spectroscopy