autophagy

Кверцетин и ресвератрол — эффективное комбо

Владимир Фо 10 комментариев

Кверцетин и ресвератрол — комбо, активирующее ось SIRT1 > PGC-1α (окислительный метаболизм, жиросжигание) и AMPK (аутофагия).

Пару недель назад мне пришло в голову совместить это комбо. За неделю я скинул пару килограмм, никак не меняя диету. Затем я нашел, что по этой теме есть исследования. Приятно, что мой мозг начинает работать как надо, может сам складывать 2+2 и выдавать рабочие решения.

Ранее я писал про ось SIRT1 > PGC-1α и про миметики физической нагрузки. Тема миметков физической нагрузки и активации оси SIRT1 > PGC-1α важна не только для «лежачих больных», но и для людей с ожирением. Интенсивные физические нагрузки для людей с ожирением могут быть не только неполезны, но и крайне вредны. Поиск способов похудания и активации окислительного метаболизма без диеты — важная точка приложения научных усилий. В частности огромный фокус сейчас идет на прекурсорах NAD+.

Меня давно занимать ресвератрол, но в исследованиях его требовалось обычно довольно МНОГО. Например, в этом исследовании ресвератрола на резус-макаках они употребляли 480 мг ресвератрола в день в течение двух лет. При весе в 5-7 кг это 80-100 мг на 1 кг веса. Что 6,4-8 грамм ресвератрола в день для человека весом 80 кг.

Кверцетин также известен тем, что склоняет ткани к оксительному метаболизму.

Кверцетин и ресвератрол. Исследования

Anti-Diabetic Effect of Cotreatment with Quercetin and Resveratrol in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats

Комбо улучшало липидный профиль (↓триглицериды, ↓LDL, ↑HDL, ↓ общий_холестерин) у крыс, у которых диабет был вызван стрептозоцином (токсичное для бета-клеток поджелудочной вещество). При этом различные параметры гомеостаза (в том числе глюкозы были в норме): глюкоза, инсулин, глюкоза-6-фосфат, pH, уровень лактата, anion gap, ферменты печени, креатин, мочевина, супероксид дисмутаза и глутатион. В общем и целом прекрасный результат.

Combination treatment with quercetin and resveratrol attenuates high fat diet-induced obesity and associated inflammation in rats via the AMPKα1/SIRT1 signaling pathway

Кроме нормализации веса на фоне комбо кверцетин и ресвератрол, активацией ими сиртуина 1 и AMPK и выше описанных эффектов, тут были иммуннологические тесты. Видим нормализацию ФНОα, IL-6, адипонектина, инсулина итд.

Кверцетин и ресвератрол

 The combination of resveratrol and quercetin enhances the individual effects of these molecules on triacylglycerol metabolism in white adipose tissue

В дополнении к эффекту жиросжигания был интересный эффект, которого не было у этих полифенолов по отдельности. Комбо подавляло ацетил-КоА карбокслазу и тригицерид липазу живой ткани (adipose tissue triglyceride lipase). Ацетил-КоА карбоксилаза катализирует реакцию карбоксилирвоания ацетил-КоА до малонил-КоА — это первая реакция синтеза жиров из ацетил-КоА (который диет в цикл Кребса, а при избытке превращается в жиры). В общем наше комбо подавляет синтез жира,

Кверцетин и ресвератрол. Риски

Перед принятием этого комбо необходимо оценить общее состояние печени и нагруженность искомых ферментов печени лекарствами и ксенобиотиками из диеты.

Кверцетин и ресвератрол, которые употреблял я

Это месячный курс.

Выводы

  • Комбо кверцетин и ресвератрол активирует ось SIRT1 > PGC-1α и AMPK;
  • Благодаря этому данное комбо хороший инструмент для улучшение метаболического профиля людей с сахарным диабетом 2-го типа, ожирением, метаболическим синдромом и предиабетом;
  • Снижение про-воспалительных цитокинов в том числе накладывающих определнную «ношу» на фукнцию мозга — тоже хорошо (мне очень нравится неточное, но броское определение, что ожирение — воспалительная болезнь мозга);
  • Кето и голодание активируют ось NAD+ > SIRT1 > PGC-1α и AMPK; Возможна синтергия кето и вышеупомянутого комбо;
  • Так как эти полифенолы подавляют ферменты некоторые P450, надо понимать функцию печени и взвешенно подходить к комбинации курса этих молекул с лекарствами и другими ксенобиотиками.
Поделиться:

Миметики физической нагрузки

Владимир Фо 0 Comments

Миметики физической нагрузки – это различные молекулы, чьи применение отчасти имитирует эффект физических упражнений.

Exercise Mimetics: Impact on Health and Performance

Вводная часть немного пересекается с заметкой про рак как метаболическую болезнь.

Физические упражнения известные своей способностью предотвращать и смягчать метаболические проблемы: диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания. Иногда нагрузка дает результат, превышающий по эффективности лекарства.

Механизм действия в данном случае – гормезис. Незначительный вред, который вызывает адаптацию организма к нагрузкам, что положительно сказывается на метаболической функции организма в целом.

Самый примечательный эффект физкультуры – биогенез митохондрий в мышцах (чтобы обеспечить их возросшую энергетическую потребность) и для аэробных нагрузок – это сдвиг метаболизма в сторону окисления жиров. Это перекликается с подходом Силуянова (и далеко не только его): гликолитическими и окислительными волокнами, где в последних значительно больше митохондрий.

Миметики физической нагрузки – это молекулы, принятие которых позволяет отчасти сымитировать подобные процессы мышечной адаптации.

Миметики могут быть полезны: людям с ограниченной подвижностью и [потенциально] для соревнующихся спортсменов.

Миметики физической нагрузки и сигналы клеточной адаптации к нагрузкам

миметики физической нагрузки

Во время упражнений мы расходуем АТФ. При переносе электрона с комплекса 1 NADH конвертируется в NAD+, что само по себе способствует насыщению клетки кислородом, а заодно и активирует метаболические стресс-сигналы. Допустим, АМФ-активируемую протеинкиназа (AMPK) и Сиртуин 1 (SIRT1), которые фосфорилируют и деацетилируют целевые белки, способствующие окислительной «трансформации» мышц. Не менее важный эффект имеют в этом процессе реактивные виды кислорода.

PCG1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) – регулятор биогенеза митохондрий и окислительного метаболизма, наиболее выражен в тканях с повышенной потребностью в энергии (мышцы (в том числе сердце), бурый жир). Физические нагрузки активируют этот белок.

Другие ко-факторы – транскрипторные подавляющие регуляторы RIP140 (receptor-interacting protein 140) и NCOR1 (nuclear receptor co-repressor 1). Во время физической нагрузки RIP140 перемещается из ядра в цитоплазму, тем самым снижая подавление транскрипции целевых генов этим белком. NCOR1 одинаково выражен как в окислительных, так и в гликолитических волокнах. Физическая нагрузка вызывает удаление NCOR1 из мышц, что способствует их «преображению». PCG1α и RIP140/ NCOR1 синергичны в своем воздействии на мышцы.

Мы получаем схему: стресс физической нагрузки – изменения ключевых белков – выраженность генов, способствующих окислительному ремоделингу мышц.

Транскрипторные факторы, влияющие на изменения мышц, PPARδ (peroxisome proliferator-activated receptor δ) и ERRα/γ ((estrogen-related receptor α/γ). PPARδ влияет на метаболизм жирных кислот. Чрезмерная выраженность этого фактора приводит к окислению жиров и митохондриальному биогенезу. Действие эстрогено-подобных рецепторов альфа и гамма подобно PPARδ.

Миметики упражнений воздействуют на те или иные белки. С картинкой и теорией закончили.

Миметики физической нагрузки. Примеры

Активаторы AMPK. Например, AICAR. AMPK – стресс-сигнал для клетки, означающий «голод». Способствует забору глюкозы клетками и запуску бета-оксидации.

Проблем с AICAR я вижу две. Очевидная – это допинг-список WADA. Второе – сигнал клеточного «голода», который противоречит анаболическим процессам (синтеза белка). В теории AICAR может мешать росту мышечной массы. Подтверждение нашлось. Activation of AMP-Activated Protein Kinase by AICAR Prevents Leucine Stimulated Protein Synthesis in Rat Skeletal Muscle. AICAR мешает лейцину стимулировать mTOR (рост мышц), и мешал росту мышц, где нагрузка имитировалась электростимуляцией.

PPARδ лиганды. Самый известный и скандальный — GW501516, на котором WADA ловила нашу Олимпийскую сборную по легкой атлетике (спортивной ходьбе). Эта молекула, действительно, заметно способствует окислению жирных кислот. Однако у этой молекулы проблемы с клиренсом (выведением) из мышц и печени, она слишком сильнодействующая, имеет свойство системно аккумулироваться – получаем действенный, но опасный препарат. PPARδ лиганды – действенный способ активировать окислительный ремоделинг мышц, но пока у нас нет безопасной молекулы, позволяющей это сделать.

SIRT1 активаторы. Ресвератрол. Замечательная молекула, бонусы для здоровья которой освещены в научной литературе. Как пример Resveratrol and exercise. Проблема, которую я вижу, это эффективная дозировка и последующая «цена курса». Эффективная дозировка у животных начиналась с 10 мг на 1 кг веса, а иногда доходила до 100 мг на 1 кг веса. Возьмем, допустим, 20 мг на 1 кг веса. Получим 1,6 грамма ресвератрола в день для мужчины 80 кг. В районе 3,5 тысяч рублей за 1 месяц употребления ресвератрола.

SIRT1 также активирует FOXO-гены, способствующие долголетию. Другие эффекты SIRT1: расширение сосудов для доставки нутриентов, генерация ацетил ко-А из ацетата (стимуляция цикла Кребса), стимуляция аутофагии, усиливает клеточной дыхание, способствует глюконеогенезу, адаптации к недостаточности нутриентов и так далее. Подробнее можно прочитать в статье Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?.

Как вы уже поняли, NAD+ (продукт переноса электронов с комплекса 1 на комплекс 3) – также способ активировать SIRT1. NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications. Снижение концентрации NAD+ — маркер гипоксии и клеточного «старения». Молекула в том числе способствует митофагии (аутофагии поврежденных митохондрий).

К NAD+ я вернусь к отдельной заметке. Применительно к этой заметке, это безопасные миметики физической нагрузки, чьи положительные эффекты выходят за пределы модуляции упражнений.

REV-ERBα лиганды. Выражены в окислительных волокнах, упражнения усиливаю их выраженность, что делает подобный класс молекул перспективными и интересными. Два самых известных вещества SR9009 и SR9011. Данные по ним положительные и интересные, но эффект и безопасность должны быть тщательно освещены, чтобы можно было рекомендовать эти молекулы.

ERRγ лиганды. Молекула GSK4716 заметно апрегулировала биогенез митохондрий, цикл Кребса. При полном отсутствии in vivo экспериментов и исследований говорить о потенциальных эффектах стоит крайне аккуратно.

Выводы:

  • Миметики физической нагрузки – потенциально очень полезные молекулы, которые могут в том числе сымитировать окислительный ремоделлинг мыщц; что потенциально очень важно для пациентов с ограниченной подвижностью, спортсменов и против возрастной медицины;
  • На текущий момент SIRT1 активаторы ресвератрол и NAD+ видятся мне наиболее безопасными и действенными имитаторами физических упражнений;
Поделиться:

Аутофагия и диабет

Владимир Фо 2 комментария

Аутофагия и ее терапевтическое применение для метаболических болезней сейчас не менее актуальны, чем оптимизация функции митохондрий. Напомню, что Нобелевскую премию по медицине в 2016 году получил Осуми Ёсинори за открытие механизмов аутофагии.

Защитная роль аутофагии в β-клетках поджелудочной. Nature просят 8 евро за одну страницу обобщения материалов трех статей. Имеют право, но вот ссылка на статью на Sci-Hub.

Цитата, чтобы задать тон заметке: «Много лет предполагалось, что сахарный диабет 2 типа (далее СД2) вызывается невосприимчивостью к инсулину, и невосприимчивость к инсулину связывали с ожирением. Проблема этой модели в том, что у 80% пациентов с патологическим ожирением никогда не развивается СД2, они банально адаптируются к невосприимчивости инсулину соответствующим увеличением секреции этого гормона для поддержания нормального уровня сахара в крови. Как СД2 развивается у людей с невосприимчивостью к инсулину, таким образом, требуем прояснения.» Согласитесь, что отлично.

Аутофагия крайне важна для поддержания функции β-клеток и противодействия диабету. Отложения амилоидных островков – отличительная черта СД2 у человека. Внутриклеточные олигомерные формы островков амилоидных полипептидов (далее ОАПП) токсичны для β-клеток.

Внутриклеточный амилоид считается довольно инертным. Человеческие отложения ОАПП расчищает аутофагия. Мышиный же, например, разлагает протеаза (фермент). В исследованиях используют трансгенных мышей, с человеческими ОАПП. Их агрегация сам по себе не приводит к СД2. Когда у мышей одновременно подавлена функция β-клеток, наступает диабет, апоптоз и смерть β-клеток поджелудочной.

Опуская некоторые подробности, аутофагия помогает расчищать клетки от амилоидов неправильной конформации (misfolding). Я сознательно осторожен с мисфолдингом, иначе мы уйдем в нейродегенеративные болезни (например, Паркиноса), где накопление белков неправильной конформации – известная проблема.

Ученые закончили тем, что сейчас пытаются найти биомаркер аутофагии, который будет коррелировать с функцией β-клеток.

Что усиливает аутофагию β-клеток? Метформин и некоторые другие лекарства, голодание и кето-диета (хотя последнее обсуждается), ресвератрол (хотя к нему есть вопросы) и подобные вещества, закаливание. Но давайте посмотрим, что есть у науки.

Фармакологическое модулирование аутофагии: терапевтический потенциал и сохраняющиеся препятствия – свежайшая статья в Nature.

Я не хочу вдаваться в детали аутофагии: это займет много времени и мои цели несколько другие – обозначить важность процесса. Но это исследование дает небольшую вводную по аутофагии и суммирует значительную часть способов воздействия на этот процесс и клиническое применение последующих эффектов.

аутофагия

Настоятельно рекомендую статью к прочтению интересующимся. Узнаете в каких заболеваниях аутофагия играет ту или иную роль. И как это можно модулировать фармакологически.

Поделиться: