Архивы cancer - Страница 2 из 3

Цитокины, грибы и онкология

Владимир Фо13.11.2017 0 Comments

Цитокины модулируют иммунный ответ организма. Грибы обладают рядом полезных медицинских свойств. Меня привлекла статья об иммунномодулирующих свойствах грибов и их применении в онкологии.

Цитокины и рак

Паттерн	Цитокины	Эффект
T_H1	IFN-γ, IL-12, TNF-α	Стимулирует иммунный ответ раку
T_H2	IL-4, IL-5, IL-13	Снижают T_H1
T_H3/Treg	TGF-β	Модулируют T_H1
Про-воспалительные	IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α	Вызывают воспаление

Доминирующим TH1-цитокином является IFN-γ, который отвечает за стимуляцию клеточного иммунного ответа. Клеточный иммунитет имеет важное значение в противоопухолевой реакции, поскольку NK (natural killer) и CD8 + Т-клетки, а также опухолевые макрофаги могут разрушать опухолевые клетки. Кроме того, IFN-γ увеличивает количество клеточных функций, таких как представление опухолеспецифических антигенов и продуцирование опухолевых цитокинов. Использование грибов, которые увеличивают [концентрацию] IFN-γ и стимулируют ответ TH1, полезно для раковых больных.

В отличие от ответа TH1, ответ TH2 обычно не ассоциируется с иммунным ответом на рак. Реакции TH2 связаны с аллергией и астмой и включают цитокины IL-4, IL-5, IL-13, а иногда и IL-10. Самое главное, IL-4 и IFN-γ перекрестно регулируют друг друга. IFN-γ уменьшает продукцию IL-4, а IL-4 снижает продукцию IFN-γ. Таким образом, апрегуляция TH2 может нанести ущерб больным раком, поскольку он уменьшает IFN-γ и снижает клеточный иммунный ответ к раку.

Регулирование ответа Т-клеток осуществляют клетками Treg, также называемыми клетками TH3 или Treg. Хотя существует много категорий клеток Treg, большинство Tregs продуцируют TGF-β (трансформирующий фактор роста бета). Эти цитокины были обнаружены благодаря их способности увеличивать рост опухолевых клеток, на фоне уменьшения ответа TH1. TGF-β также может уменьшать TH2-ответы.

При рассмотрении иммуномодулирующих эффектов грибов нам подходят:

стимулирующие ответ TH1,
уменьшающие ответы TH2 и Treg.

Грибы, которые уменьшают воспаление, могут иметь дополнительное преимущество за счет снятия усталости, тревоги и других симптомов за счет уменьшения воспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α).

Грибы и цитокины

цитокины

Авторы статьи рассматривают 5 видов грибов:

Шампиньоны (agaricus);
Рейши;
Кордицепс;
Траметес разноцветный (turkish tail);
Майтаке (грифола курчавая)

Меня заинтересовало то, что рейши и кордицепс снижают концентрацию фермента MMP-9. Этот фермент сильнее выражен во время рака и аутоиммунных заболеваний. Также его повышенная активность мешает заживлению эрозии роговицы. Еще не так давно я планировать рассмативал варианты курса доксициклина или иммуннодепрессантов для ускоренного заживления эрозии роговицы как раз затем, чтобы уменьшить концентрацию MMP-9. Оказывается это можно сделать столь значимых интервенций, а всего лишь грибами.

В исследовании (бесплатный полный доступ) подробно рассматриваются исследования каждого из перечисленных грибов и его иммунномодулирующих свойств. Таблицы настолько нагляды и понятны, что не хочу сюда их копировать. Снижение Th2 и Treg, повышение Th1 и другие потенциально полезные для онкологии изменения в иммунной системе.

Грибы и рак

Хочется остановиться на том, что перечисленные выше грибы успешно дополняют терапевтический эффект препаратов химиотерапии и даже радиотерапии. Совместное применение определенных грибов с определенными препаратами при определенных видах рака значительно снижало смертность и прогресс болезни.

Как пример таблица из исследования:

Chemotherapeutic Agent	Indicated Mushroom
Trastudzumab	PSK (turkey tail)
Cyclophosphamide	Reishi
Cisplatin	Maitake, Cordyceps, reishi
Docetaxel	PSK (turkey tail)
Doxorubicin	Agaricus

Например, «индюшиных хвост» значительно увеличивает цитотоксичность Герцептина (ммн трастузумаб). Или кордицепс может увеличивать цитотоксичность цисплатина.

Бета-глюканы из рейши очень сильно повышали выживаемость мышей после радиционного облучения.

Type of Cancer	Indicated Mushroom
Nonsmall-cell lung cancer	Cordyceps
Lung cancer	Reishi
Gastric cancer	PSK (turkey tail)
Hepatocellular carcinoma	Agaricus, reishi
Leukemia	Agaricus, reishi
Lymphoma	Cordyceps
Breast cancer	Reishi, maitake, turkey tail
Colon cancer	Maitake, reishi, turkey tail
Prostate cancer	Reishi
Sarcoma	Reishi

Медицинские грибы, модулирующие цитокины, — это относительно новая (не более 5 лет) вспомогательная терапия в лечении различных видов рака. Эффекты этих грибов я склонен экстраполировать с рака на модуляцию работы иммунной системы в целом. Что может быть полезно для аутоиммунных заболеваний.

Выводы

Грибы могут модулировать работу иммунной системы, в частности выраженность тех или иных цитокинов;
Грибы могут вполне успешной вспомогательной терапией как для химиотерапии, так и для радиотерапии;
Этому молодое поле научных исследований, за которым стоит с интересом следить.

Кетогенная диета продлевает и улучшает жизнь

Владимир Фо07.10.2017 4 комментария

Кетогенная диета – повод для самых различных спекуляций. От гипотиреоза до импотенции. Еще один толстый гвоздь в крышку гроба постыдных идей вбили Megan N. Roberts at al в своей статье A Ketogenic Diet Extends Longevity and Healthspan in Adult Mice.

Как кетогенная диета влияет на продолжительность жизни и старение однажды уже пытались исследовать. Вывод авторов заключался в том, что кето-диета не меняет продолжительность жизни мышей. Проблема с исследованием была в том, что мыши (и кето, и контроль) жили заметно меньше, что в среднем по виду. Поэтому то исследование невозможно считать исчерпывающим.

В ходе эксперимента было 3 группы: кето (89% калорий из жира), низкоуглеводка (70% ккал из жира), контрольная группа (65% калорий из углеводов). На 12 месяце жизни к ним применили диеты и исследовали на протяжении всей жизни, периодически тестируя и исследуя на различные маркеры.

Результаты исследования

Кетогенная диета на 13,6% продлевала среднюю продолжительность жизни мышей. Что видно на Рисунке 1. Максимальная продолжительность жизни при этом оставалась примерно такой же. Количество смертей от опухолей заметно сократилось на кето-диете.

На рисунке 1B мы видим, что кето сохраняло память в возрастных мышах лучше, чем другие диеты. На рисунках 1C и 1D мы видим, что кетогенная диета сохраняла моторную функцию (силу хвата по сути) лучше других диет. Аэробные тесты (рисунки 1E и 1F) также говорят в пользу кето-диеты. В исследовании есть подробное описание и диет, и экспериментов. Оставшиеся графики говорят улучшенной моторной функции икроножных мышц и других мышц задних конечностей в кето-группе.

Кетогенная диета была отмечена меньшей массой тела (рис 2А). Сухая мышечная массы была ниже в кето-группе, и выше в контрольной и низкоуглеводной.

Дыхательный фактор (соотношение выдыхаемого углекислого газа ко вдыхаемому кислороды) был заметно ниже в низкоуглеводной и кето-группа (рис 2D). Расход энергии (потребляемый кислород, выдыхаемый углекислый газ) был одинаковым во всех трех группах.

Чувствительность к инсулину была выше в кето и низкоуглеводной группе (рис 2E). Фермент, важные для бета-оксидации был более выражен при кето-диете, а фермент, связанный гликолизом, был на кето выражен меньше (рис 2G – 2L).

β-гидроксибутират подавляет фермент гистон-деацетилазу (HDAC), тем самым усиливая ацетилирование гистонов и влияя на экспрессию генов ДНК. Что в том числе приводит к усилению экспрессии белка Foxo3a, увеличению уровня супероксид дисмутазы (SOD) и других факторов, влияющих на продолжительность жизни и защиту от внешних стрессов.

Кетогенная диета дерегулирует mTORc1, комплекс 1 мишени рапамицина у млекопитающих. Уровни mTOR, отвечающего кроме всего прочего за рост мышц, не отличался на кето-диете, но mTORC1 снизил свою сигнальную функцию.

Кетогенная диета и продолжительность жизни. Обсуждение результатов

Ранее было принято считать, что высокожировая диета снижает продолжительность жизни. Но мы с вами это уже обмусоливали. Кетогенная диета приводит к рост реактивных видов кислорода, что приводит к защитной реакции организма. И в итоге функция организма в целом улучшает. Углеводы+жиры или просто нереальное количество углеводов создают огромное количество реактивных видов кислорода, с которыми супероксид дисмутаза и глутатион не могут справиться. И эти реактивные виды кислорода сеют разруху внутри наших митохондрий, что чревато в долгосрочной перспективе смертью клетки.

Кето-диета имитирует действие метформина. К этому приходят опытным путем и авторы исследования. Они комментируют это через призму функции mTORc1, которую подавляет кето-диета. mTORc1 дает сигналы организму усиливать анаболические процессы, если очень грубо. Кето, наоборот, уверяет организм, что ему нужно «быть на чилле» и непереутруждать себя излишним синтезом белков и жиров.

Кето, напомню, подавляет комплекс 1 митохондрий в рамкам кето-адаптации. Пара коэнзима Q находится в более восстановленном виде и не может перенести электрон на комплекс 3. Что приводит к обратному потоку электронов в дыхательной цепи, созданию реактивных видов кислорода и обратимой деградации комплекса 1.

Что кетогенная диета способствует долгосрочности когнитивной функции мы тоже обсуждали ранее. Точнее даже сказать, что высоко-углеводная диета приводит к более быстрой смерти нейронов, соответственно в том числе к более быстрой потере памяти.

Исследователи варьировали количество белка в диете (12% и 20%) и не заметили разницы на продолжительность жизни. Таким образом это не объем потребляемого белка (в рамках кето-диеты).

Сохранение моторной функции исследователи атрибутируют ацето-ацетату, кетоновому телу, которое защищает нашу мышечную функцию. Но лично я думаю, что это еще и оптимизация митохондриальной функции, не только прямое действие ацето-ацетата на мышцы, и сохранение более ясной когнитивной функции.

Кетогенная диета приводит к гипер-ацетилированию белка p53, который известен своими противоопухолевыми свойствами.

В кето-группе, естественно, была подавлена способность организма сопротивляться гипергликемии (glusoce tolerance).

Выводы:

Кетогенная диета продлевала среднюю продолжительность жизни на 13,6%, не влияя на максимальную продолжительность жизни;
Частично этот эффект объясняется сильной выраженность противоопухолева белка p53 и меньшим количество смертей от рака;
Кето способствует умственному здоровью в старости, сохранению моторных функций мышц во время старения и ацетилированию гистонов;
Ацетилирование гистонов – усиление экспрессии некоторых генов, например FOXO3, связанного с продолжительностью жизни;
Кето само по себе имитирует эффект голодания / принятие метформина с точки зрения влияния на продолжительность жизни, горметического «оживления» восстановительных процессов на клеточном уровне и изменений в работы дыхательной цепи переноса электронов.

Кетогенная диета и рак, глюконеогенез и кортикостероиды

Владимир Фо01.05.2017 2 комментария

Oliveira et al вы написали обзорную статью о применении кето-диеты для лечения рака. Из 1356 исследований было выбрано только 14. Авторы выбирали только профильные исследования, только на людях и так далее. В этих 14 исследованиях «кто в лес, кто по дрова», потому статья Оливьеры и коллег сама собой «выплыла» в сторону того, как надо бы проводить подобные исследования. Тем не менее, пару моментов оттуда почерпнуть можно.

Напомню базовую вводную. Отто Варбург (Otto Warburg) открыл, что большинство (важно, что не все) раковых клеток предпочитает ферментировать глюкозу до лактата вне зависимости от наличия кислорода. Этот процесс неэффективен (2 АТФ и 1 молекулы глюкозы вместе 36, которые можно получить через оксидацию глюкозы в здоровой митохондии) и требует большого количества экзогенной глюкозы. Все вместе создает благоприятную среду для развития опухолей.

В одном из исследований кето-диета привела к негативному результату. Это была глиобластома. Данное и еще одно исследование говорят об экспрессии кетогилических энзимов в злокачественной глиоме. Как минимум с раком мозга в кето-диете надо быть аккуратнее.

В целом кето-диета имеет положительный или нейтральный эффект на развитие раковой опухоли.

Schoeder et al показали, что 5 дней кето-диеты приводили к снижению лактата в клетках опухоли, что связано с более положительным прогнозом для больных. Но исследование плохо раскрывает диету, не имеет контрольной группы и в целом не самое качественное.

Заинтересовало меня то, что авторы вскользь сказали о том, что стероиды могут изменять метаболизм глюкозы и глюконеогенез, что может влиять на итоги исследований. Pubmed и Google подсказали, что кортикостероиды усиливают глюконеогенез (есть и другие исследования/материалы). То есть в теории хронический прием кортикостероидов для противовоспалительных целей и/или серьезный курс этих же препаратов, вроде бетаметазона (Дипроспан® и другие марки), могли хронически усиливать ваш глюкогеонегез. Сразу вспомнил о Д.С., у которого без метформина на кето не было привычной многим «прухи»: то есть легкой эйфории (хорошего настроения) и прилива сил.

Состояние исследований таково, что текущих исследований о кето-диете и раковых опухолях много, то опубликованные материалы очень разношерстны по методологии и качеству. Можно смело ждать 3-5 лет (или даже больше) до следующего качественного скачка информации по теме.

Есть еще темы: кето + химиотерапия, кето + радиотерапия. Как кето (и закаливание) способствует эффективности этих процедур и восстановлению после них.

Теория триажа витаминов и минералов Брюса Эймса

Владимир Фо31.03.2017 0 Comments

Исторически триаж – это медицинская сортировка. Требующие незамедлительного медицинского вмешательства, требующие вмешательства в течение нескольких часов и так далее.

В 2006 году вышла статья за авторством Брюса Эймса, где он утверждал, что в случае недостатка микронутриентов организм приоритизирует функции необходимые для краткосрочного выживания за счет функций, недостаток которых скажется лишь в долгосрочной перспективе [1,2]. Выживание во время репродуктивного возраста за счет функций, необходимых после репродуктивного возраста.

Дефицит витаминов и минералов, недостаточно сильный, чтобы вызвать клинические симптомы, характерен и для современного Мира. Богатая калориями, но бедная микронутриентами еда встречается не только среди бедных. Вспомните хотя бы спортивный протеин.

Изначально свою идею Эймс демонстрировал на витамине D, магнии и ряде других микронутриентов с большим количеством важных функцией.

В 2009 он продемонстрировал теорию триажа на примере витамина К [3]. Дело в том, что у этого витамина есть одна приоритетная функция – коагуляция и антикоагуляция крови.

В своем исследовании он демонстрирует, что белки, связанные с коагуляцией и антикоагуляцией, первыми получают витамин К. И только затем он достается остеокальцину (кости, роль в гомеостазе глюкозы), Mgp-белкам (регуляция кальсификации сосудов); Gas6 (кальсификация); Tgfbi (стабильность микротрубочек, комплексная роль при раке), периостину (развитие органов, костей, заживление ран, рак); Gla-протеины итд.

Таким образом, при субоптимальном уровне витамина К в диете с возрастом мы подвергаем себя риску:

— костных аномалий (хрупкость, потеря минерализации);
— кальсификации сосудов (атеросклероз итд);
— нечувствительность к инсулину;
— остеоартриту;
— хронической болезни почек;
— более высокой концентрации основных маркеров воспаления;
— раку.

В 2011 Эймс аналогичное «упражнение» проделал с селеном [4]. Селенозависимые белки делятся условно на эссенциальные и неэссенциальные. Во время недостатка селена концентрация вторых значительно падает, в то время как концентрация необходимых селенозависимых белков более устойчива к снижению количества витамина в диете. И мы видим, что недостаток неэссенциальных белков является риском некоторых видов рака, ССЗ, потери мышечной массы, потери минеральной плотности костей, потери умственных способностей, нечувствительности к инсулину.

Тексты самих исследований рекомендуются к прочтению людям, которые считают, что организм «сам синтезирует все нужное».

Кето-1. Почему жиры и что такое пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы

Владимир Фо26.03.2017 0 Comments

Начнем сначала с того, почему жиры.

Пища – это источник, в первую очередь, углерода и энергии. Вспомним эти расчеты.

1 молекула глюкозы дает 38 молекул АТФ;
1 молекула 18-углеродной стеариновой кислоты дает 147 молекул АТФ, притом всего лишь в 2 раза больше калорий.

В данном случае с глюкозой с 1 атом углерода мы получаем примерно 6,3 молекул АТФ; со стеариновой кислотой – 8,2 АТФ.

Это происходит из-за того, что жиры – менее окисленная форма углерода, чем углеводы, как точно заметил Д.С. немного раньше. То есть жиры могут в процессе метаболизма окислиться (что они успешно и делают), дав больше энергии чем углеводы.

Углеводы же за счет того, что они более окисленная форма углерода, приводят к избыточной генерации реактивных видов кислорода в дыхательной цепи митохондрий [1,2, и другие исследования].

Чтобы проговорить все возможные каналы получения энергии, давайте вспомним про креатин. С ним нюанс в том, что креатин поглощает больше метиловых групп (CH3), чем все остальные реакции тела, вместе взятые [3, 4]. Баланс метилирования в организме – критическая функция для физического и психического здоровья (не говоря уже о долголетии), так как этот фактор напрямую определяет эксперссию генов [5].

У нас вроде бы остается только один путь выработки энергии: бета-оксидация, но на самом деле куда больше. Сейчас предлагаю рассмотреть пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы. Он же pentose phosphate pathway, сокращенно PPP/ПФП.

Это альтернативный путь метаболизма глюкозы, когда она не поступает в цикл Кребса [6,7]

В ходе ПФП происходит 2 важных вещи, помимо синтеза АТФ: образование 5-фосфатных сахаров (в частности D-рибозы) – это более восстановленная версия углерода, чем 6-фосфатные формы; и образование NADPH [7, 8, 11, 12], как мощнейшего инструмента восстановления в паре восстановление-окисление. Восстановленное можно окислить, получив дополнительную энергию.

5-фосфатные формы являются неотъемлемыми компонентами [синтеза] АТФ, КоА, NADP+, FAD, РНК, ДНК. Кроме того, D-рибоза является эффективным источником восстановления гликогена в печени [9,10]. Так как это более восстановленная форма, ее можно окислить обратно до 6-фосфатной формы, получив энергию (допустим, для синтеза ДНК).

NADPH в рамках крайне важного для организма восстановительного свойства, может восстанавливать глутатион, основной клеточный антиоксидант [8, 13]. Забудьте БАДы глутатиона – он расщепляется желудком. Забудьте комбинации NAC+R-lipolic+VitC – это не дает гарантий повышения уровня глутатиона. ПФП – это наш выбор. Что приводит нас к очевидному вопросу.

Как активировать пентозофосфатный путь?

Не самый исследованный метаболический путь у людей. Давайте попробуем разобраться.

Одна из стратегий борьбы с раковыми клетками – убить их чрезмерным количество реактивных видов кислорода. Раковые клетки пытаются защититься, активируя ПФП [14].

В растениях, где регуляция ПФП более исследована, этот метаболический путь активируется стрессом кислорода [15] и во время акклиматизации к холоду, что тоже во многом было связано с оксидативным стрессом [16].

Оксид азота приводит к апрегуляции ПФП [17]. Если вы вспомните лекции Александра Вунша по фотобиологии [18, 19], УФ-спектр приводит к высвобождению нами оксида азота и к блокированию последним цитохрома С дыхательной цепи митохондрий. Что выравнивает ИК-спектр света, «выгоняющий» NO из цитохрома С.

Исследование 15-го года [20] говорит о том, что активация PPP – является первой помощью организма в ответ на оксидативный стресс кожи при контакте с УФ-лучами.

Вышеприведенные факты легко соединяются воедино. Организм испытывает стресс (в первую очередь оксидативный: солнце, кислород) и активирует защитный ПФП, который приведет к образованию NADPH с его восстаналивающим потенциалом, который сможем качнуть «оксидативные» качели обратно.

Очевидных ответа два: солнце (без защитных кремов и очков) и оксидативный стресс физических упражнений.