«Антигистаминные» препараты теряют сезонность продаж. Это означает, что их пьют плюс-минус постоянно. Предлагаю разобрать последствия на примере дифенгидрамина, более известного в России как Димедрол.
Дифенгидрамин – первое поколение блокаторов H1-рецепторов. Действие препаратов очень простое:
Во второй фазе аллергии антиген (любая молекула, вообще любая) связывается с димером IgE на тучных клетках;
- Тучные клетки (mast cells) дегранулируются, выпуская среди прочего гистамин;
- Гистамин способствует проникновению циркулирующих клеток в ткани (отсюда вам сыпь и отёки), приводит к сокращению гладкой мускулаторы и многие другие эффекты, вплоть до воздействия на температуру;
- Блокаторы гистаминовых рецепторов связываются с рецепторами гистамина, не давая гистамину с ними соединиться;
- Т ½ (время, за которой концентрация в плазме снижается с максимальной до 50%) гистамина – 6-8 минут.
- Применяем блокаторы гистаминовых рецепторов – меньше воспаления – профит?
Немного о фармакологии «блокаторов» гистаминовых рецепторов
Гистаминовые рецепторы это родопсиновый подкласс G-protein coupled receptors. Эффект активации непрямой, но быстрый.
Во время открытия дифенгидрамина в 1945-ом году он вместе с другими антагонистами гистаминовых рецепторов считался competitive antagonists, хотя по факту они все оказались inverse agonists [1].
У любого рецептора есть базальный уровень активности, который существует без воздействия на рецептор каких-либо лигандов.
Competitive antagonist связывается с рецептором (сбоку, не на binding site) и не дает лингаду (в данном случае гистамину) с ним связаться. Но уровень базальной активности рецептора это не меняет. Нет агониста (лиганда, гистамина) – рецептор выполняет свою базальную функцию.
Inverse agonists чуть более причудливы. Они связываются с рецептором, также не дают агонистами с ним связываться. Но при этом inverse agonists подавляют базальную функцию рецептора.
The similarities: – reduce the activity of a receptor. – in the presence of full agonist, both act to reduce agonist potency. The differences : – competitive antagonist has no effect in the absence of agonist; whereas, an inverse agonist deactivates receptors that are constitutively active in the absence of agonist.
С этим подавлением базальной функции есть один нюанс – клетки на это отвечают увеличением числа рецепторов.
Притом в литературе уже хорошо показано, что inverse agonist приводят к росту количества рецепторов лучше, чем антагонисты [2].
Эффекты лучше всего видно на примере кофеина. Кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, эти рецепторы играют важную роль в снижении количества нейтромедиаторов.
Кофе ̶˧ рецепторы аденозина ̶˧ нейротрансмиттеры. Подавляя активность рецепторов, кофе тем самым подавляет подавление ими нейротрансмиттеров))
Но при хроническом употреблении кофеина – растет чисто рецепторов аденозина. Со временем потребуется большая доза кофеина для схожего эффекта, потом и 8 чашек в день человеку не будут добавлять бодрость. А при отмене некоторое время человек будет чувствовать себя уставшим и разбитым.
Тот же принцип применим к гистаминовым рецепторам. Их блокировка приведет к росту количества рецепторов. Что при хронической аллергии никак не улучшит качество жизни пациента, а скорее наоборот.
Выводы:
- Блокаторы H1-рецепторов как правило так называемые inverse agonists;
- Inverse agonists сильнее антагонистов способствуют росту количества рецепторов, так как блокируют их базальную функцию;
- Антигистаминные препараты разумно использовать краткосрочно, при постоянном применении у них будет ряд минусов, связанных с ростом количества H-рецепторов;
- В практике у нас есть ряд других методов бороться с аллергией: от активации DAO-фермента, который «расщепляет» гистамин, до разбирательством с циклами фолатов и метиловых групп и попыток научить иммунную систему не реагировать на нейтральный антигены.