Ограничение питания по времени, сравнение голодания и кето-диеты

Ограничение питания по времени – это когда у нас есть окно в 8-12 часов, в которые мы разрешаем себе есть (обычно с утра и до после обеда), затем пьем только воду. При это урезания калорий нет. Это альтернативная стратегия периодическому голоданию и кето-диете.

После своего первого пересказа статьи Вальтера Лонго о голодании, я хотел продолжить его же статьей «Голодание, циркадные ритмы и кормление с ограничением по времени в здоровой продолжительности жизни». Но материала в добавлении к первой статье там было не так много и заметка «зависла». Ситуацию спасла Ронда Патрик, дав развернутые ответы на вопросы на подкасте Тима Ферриса (ссылка на транскрипцию подкаста). Первые же 2 вопроса: «практика применения этой диетной стратегии» и «в чем отличие голодания от кето». Поехали!

Стратегия 16-8 также дает результаты, но 12-12 или даже 8-16 еще лучше.

Ограничение по времени связано с циркадными ритмами. У людей гликемическая реакция на идентичную еду как правило повышается к вечеру. Организм через фоторецепторы (глаза, кожа) получает сигналы о времени суток. Эта информация попадает в супрахиазматическое ядро мозга и в дальнейшем влияет на целый ряд процессов. 10-15% экспрессии наших генов модулируется светом. СХЯ, таким образом, принято считать главным генератором циркадных ритмов организма. Но есть и периферийная регуляция. Например, через еду организм получает периферийные сигналы о времени суток. Так и происходит то самое циркадное несоответствие.

С практической стороны важно то, что в период вечернего голодания мы пьем только воду. Даже ксенобиотики (кофе, например) могут мешать процессу временного голодания.

Прерывать голодание Ронда советует как раз ксенобиотиками.

Окно питания в 9-12 часов и последующее водное голодание дает следующие эффекты:

  • Снижение жировой массы
  • Увеличение сухой мышечной массы
  • Улучшенная толерантность глюкозе
  • Улучшенный липидной профиль
  • Снижение воспаления
  • Больший объем митохондрий
  • Защита от стеатоза печени
  • Защита от ожирения
  • В целом более желаемая экспрессия генов
  • Увеличивается производство кетоновых тел

Пересказ нескольких исследований:

  • 11-часовое окно питания ассоциируется со снижением риска заболевания раком груди и снижением случаев рецидива на 36%;
  • Ранние блюда ассоциируются с большей эффективностью терапий, направленных на похудание, среди пациентов с избыточным весом и ожирением;
  • За каждые 3 часа голодного вечернего времени на 20% снижается гликированный гемоглобин (HbA1C);
  • На каждые 10% увеличения калорий, съеденных после 5 дня приходится 3% роста C реактивного белка (маркер воспаления);
  • Дополнительный дневной прием пищи (вместо вечернего) был связан с 8% падения С реактивного белка.
  • Окно в 12 часов улучшало сон и усиливало потерю веса у людей с нормальным весом.

Отличия голодания от кето-диеты

Голодание приводит к увеличению аутофагии и апоптоза. Для метаболического здоровья это означает очищение от стареющих клеток, белков с неправильной конформацией и прочих побочных продуктов метаболизма. С помощью аутофагии удаляются поврежденные митохондрии (митофагия).

После аутофагии и апоптоза идет массивный прирост синтеза стволовых клеток. Чего нет на кето-диете.

Голодание приводит к биогенезу митохондрий. Кето, напомню, приводит к уменьшению количества патогенных мутаций, но с биогенезом митохондрий кето еще не связали.

Голодание приводит к увеличению NAD+ (или просто NAD). Доктор Патрик упоминает только то, что NAD необходима для починки ДНК. Я бы добавил то, что снижение баланса NADH/NAD+ улучшает питание митохондрий кислородом и снижает псевдогипоксию.

Голодание и кето-диета снижают маркеры воспаления (С реактивный белок, TNFα итд). Но кето-диета обладает большей вариабельностью по сравнению с голоданием. Тут Ронда приводит в пример исследование 2015 года Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Резюме исследования можно посмотреть на YouTube. Если коротко, но среди людей есть огромная вариабельность в гликемической реакции на те или иные продукты. В видео приводят в пример то, что у некоторый людей суши сильнее поднимают глюкозу в крови, чем мороженое.  Применительно, что у части населения гликемическая реакция на жиры сильнее, чем на простые углеводы. Это связано как правило с генетическими мутациями. Ронда приводит в пример FTO, PPAR-alpha, PPAR-gamma, APOE4.

Также Ронда ссылается на исследование о влиянии кето-диеты на уровень тироидных гормонов у детей-эпилептиков. И говорит о том, что людям с проблемной щитовидной неплохо бы тестироваться во время затяжной кето-диеты. Но мы с вами разбирали, что логика немного другая. Это углеводы приводят к повышенному Т3 и как следствие повышают требования к количеству йода в диете.

Выводы:

  • Ограничение питания по времени – хороший способ подтянуть метаболическое здоровье, не переключаясь на кето и не прибегая к голоданию от суток и более;
  • Ограничение питания по времени – прекрасная стратегия для тех, у кого проблемы с нежелательным течением кето-диеты;
  • Кето-диета + ограничение питания по времени – также отличная идея.
Поделиться:

Аутофагия и диабет

Аутофагия и ее терапевтическое применение для метаболических болезней сейчас не менее актуальны, чем оптимизация функции митохондрий. Напомню, что Нобелевскую премию по медицине в 2016 году получил Осуми Ёсинори за открытие механизмов аутофагии.

Защитная роль аутофагии в β-клетках поджелудочной. Nature просят 8 евро за одну страницу обобщения материалов трех статей. Имеют право, но вот ссылка на статью на Sci-Hub.

Цитата, чтобы задать тон заметке: «Много лет предполагалось, что сахарный диабет 2 типа (далее СД2) вызывается невосприимчивостью к инсулину, и невосприимчивость к инсулину связывали с ожирением. Проблема этой модели в том, что у 80% пациентов с патологическим ожирением никогда не развивается СД2, они банально адаптируются к невосприимчивости инсулину соответствующим увеличением секреции этого гормона для поддержания нормального уровня сахара в крови. Как СД2 развивается у людей с невосприимчивостью к инсулину, таким образом, требуем прояснения.» Согласитесь, что отлично.

Аутофагия крайне важна для поддержания функции β-клеток и противодействия диабету. Отложения амилоидных островков – отличительная черта СД2 у человека. Внутриклеточные олигомерные формы островков амилоидных полипептидов (далее ОАПП) токсичны для β-клеток.

Внутриклеточный амилоид считается довольно инертным. Человеческие отложения ОАПП расчищает аутофагия. Мышиный же, например, разлагает протеаза (фермент). В исследованиях используют трансгенных мышей, с человеческими ОАПП. Их агрегация сам по себе не приводит к СД2. Когда у мышей одновременно подавлена функция β-клеток, наступает диабет, апоптоз и смерть β-клеток поджелудочной.

Опуская некоторые подробности, аутофагия помогает расчищать клетки от амилоидов неправильной конформации (misfolding). Я сознательно осторожен с мисфолдингом, иначе мы уйдем в нейродегенеративные болезни (например, Паркиноса), где накопление белков неправильной конформации – известная проблема.

Ученые закончили тем, что сейчас пытаются найти биомаркер аутофагии, который будет коррелировать с функцией β-клеток.

Что усиливает аутофагию β-клеток? Метформин и некоторые другие лекарства, голодание и кето-диета (хотя последнее обсуждается), ресвератрол (хотя к нему есть вопросы) и подобные вещества, закаливание. Но давайте посмотрим, что есть у науки.

Фармакологическое модулирование аутофагии: терапевтический потенциал и сохраняющиеся препятствия – свежайшая статья в Nature.

Я не хочу вдаваться в детали аутофагии: это займет много времени и мои цели несколько другие – обозначить важность процесса. Но это исследование дает небольшую вводную по аутофагии и суммирует значительную часть способов воздействия на этот процесс и клиническое применение последующих эффектов.

аутофагия

Настоятельно рекомендую статью к прочтению интересующимся. Узнаете в каких заболеваниях аутофагия играет ту или иную роль. И как это можно модулировать фармакологически.

Поделиться:

Метиленовый синий, митохондрии и нейротрасмиттеры

Метиленовый синий

Чаще всего я стараюсь писать заметки по принципу «1 заметка – 1 мысль», но иногда я вынужден этим правилом поступиться. На метиленовый синий еще в 1925 году выходит 100+ страничные научные обзоры. Информации так много, что не знаю чем начать и чем закончить. Решение этой непростой задачи я выбраю тривиальное – буду писать о том, что мне самому интересно, без претензий на полноту картины.

Метиленовый синий (МС) – фенотиазин, краситель, открытый в 1876 Генрихом Каро.

метиленовый синий

Давайте для начала посмотрим на молекулу и поговорим о возможных свойствах. Ароматические кольца говорят о том, что МС фоточувствителен. Он отлично абсорбирует видимый свет в спектре 600-700 нм, оставляя смотрящему спектр 350-600 нм. Что и дает метиленовому синему его цвет. В восстановленной форме лейко-МС бесцветен, так как не фоточувствителен для видимого спектра.

Метиленовый синий абсорбирует энергию света (фотонов), затем передает эту энергию молекулярному кислороду, создавая синглетный кислород. В синглетном кислороде спины пары «верхних» электронов вращаются в противоположных направлениях. Что дает молекуле кислорода больше энергии и делает ее более реактивной, чем стандартная триплетная версия. Возвращаясь к началу предыдущего абзаца, ароматичность делает МС липофильным, то есть легко проходящим сквозь всевозможные липидные мембраны (в том числе через гемато-энцефалический барьер).

Окисленная форма МС и лейко-МС легко конвертируются друг в друга при помощи кислорода и NADPH/тиоредоксина. Это очень важно для дальнейшей части, так как метиленовый синий в зависимости от формы может быть как донором так и акцептором электронов, при этом быстро меняя одно состояние на другое. Вы уже понимаете в какие дебри я вас затягиваю.

Метиленовый синий и цепь переноса электронов митохондрий

Почти невозможно было найти картинку, отражающую всю интересность происходящего.

Вспомним 3 механизма создания АТФ в митохондриях:

  • Окислительное фосфорилирование (через цепь переноса электронов);
  • Субстратное фосфорилирование (в ходе преобразований субстрата);
  • Реакция аденозин-киназы (2 АДФ ↔ АТФ + АМФ).

Роль субстраного фосфолирования вырастает во время нарушения окислительного фосфорилирования и во время термогенеза бурым жиром. Метиленовый синий заметно усиливает этот механизм создания АТФ. Что-то даже так бегло выходит слишком долго. Итак.

Эффект метиленового синего на митохондрии:

  • Может переносить электроны от NADH и FADH2 напрямую в цитохром С, минуя комплексы I-III; Тем самым улучшая функцию митохондрий с пораженными комплексами; NADH, как видно на картинке выше, восстанавливает МС, а цитохром С, наоборот, окисляет с забиранием электрона;
  • В тоже время МС подавляет NO-синтазу и утилизирует оксид азота; NO, как помните, может блокировать цитохром С; то есть метиленовый синий не только приносит электроны на цитохром С, но и улучшает его функцию;
  • Благодаря возможности создавать синглетный кислород может способствовать снижению гетероплазмии митохондрий и способствовать апоптозу [больных] клеток; то есть МС восстанавливает поток реактивных видов кислорода в комплекс I;
  • В этом же время восстановленный лейко-МС легко реагирует с кислородом, тем самым являясь неплохим антиоксидантом;
  • МС усиливает генерацию АТФ через субстратное фосфорилирование, но вроде бы подавляет АТФ-синтазу;
  • Поддерживает потенциал мембраны митохондрии (∆Ψm);
  • Увеличивает поглощение Ca2+ митохондриями с пораженными комплексами I и III;
  • МС снижает соотношение NADH/NAD+, тем самым противодействуя псевдогипоксии; сейчас проходят клинические испытания NAD+ в этой связи как средство от старения;
    • Тут важно напомнить, что гипергликемия приводит к куче NADH и как следствие к псевдогипоксии, как сопутствующей метаболическим заболеваниям проблеме;
  • Увеличивает утилизацию кислорода в митохондриях, но это перекликается с парой вышеуказанных пунктов.

Получается, что метиленовый синий – отличный способ улучшить функцию своих митохондрий для людей в метаболическими проблемами.

Метиленовый синий и мозг

Ацетилхолин

Увеличивает концентрацию ацетилхолина, подавляя ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу; ферменты, расщепляющие этот нейротрансмиттер;

Подавляет холин оксидазу, окисляющую холин (прекурсор ацетилхолина) до бетаин альдегида;

Что это значит:

  • Метиленовый синий улучшает память и возможность концентрироваться (в том числе в процессе обучения);
  • Парасимпатичная нервная система (расслабление и восстановление) обменивается ацетилхолиновыми сигналами; будет проще расслабляться и отдыхать;
  • Во время REM-фазы сна холинергические нейроны обладают повышенной активностью; возможно, МС может модулировать качество этой фазы сна.

Глутамат

Высокие концентрации МС прерывают синаптические передачи, опосредованные глутаматом. Но из этого сложно сделать какие-либо выводы, так как исследований по эффекту метиленового синего на глутамат и его рецепторы почти нет.

Дофамин

МС – родственник фенотиазиновых антипсихотиков вроде хлорпромазина. Предполагается, что метиленовый синий модулирует активность дофаминовых рецепторов.

Серотонин

Метиленовый синий традиционно полезен для мозга с нарушениями серотонергической системы. МС является анксиолитиком и антидепрессантом. Повышает экстраклеточные уровне серотонина и дофамина.

Является ингибитором моноаминоксидазы; Если еще точнее, то является МАО-А ингибитором; МАО-ингибиторы – это класс антидепрессантов:

  • МАО-А окисляет серотонин, мелатонин, эпинефрин и порэпинефин; то есть МС увеличивает концентрацию этих нейротрансмиттеров;
  • МАО-ингибиторы в комбинации с СИОЗС могут привести к серотониновому синдрому (избытку серотонина);
  • Возможно, при долгосрочном применении в больших дозировках придется следить за уровнем тирамина в пище;
  • Значительно усиливает действие серотонергических галлюциногенов; в первую очередь то актуально для триптаминов;

Зачем всё это и чего в заметке не будет

Личный интерес. Метиленовый синий может усилить функцию митохондрий и ко всем прочему является отличным ноотропиком. Я хочу попробовать. Но не готов писать риски, дозировки, эффекты, пока не попробую на себе.

Кардиология. МС используют для борьбы с вазоплегией. В больших дозировах нарушает функции нервных окончаний и мышечных волокон. Может усиливать анестетики, раньше так и использовался.

Болезнь Альцгеймера. МС помогает с сенильными бляшками, нейрофибриллярными сплетениями, смертью нейронов. Некоторые исследования говорят, что помогает не сам МС, а его метаболит Azure B. Но это слишком большая тема сама по себе.

Метгемоглобинемия; Разновидность гемоглобина, которая не может связаться с кислородом. МС восстанавливает функцию гемоглобина.

Малярия (детская); Метиленовый синий обладает антибактериальным свойством, приводя к повреждению ДНК патогенов за счет синглетного кислорода и других схожих механизмов. Это изначальное применение красителя.

Бактериальные инфекции; Некоторые исследователи предлагают использовать для профилактики инфекций мочевыводящей системы (цистита) у пожилых женщин.

Токсичность ифосфамида; Лекарство против рака (химеотерапия), которое может приводить к энцефалопатии. МС помогает минимизировать побочные эффекты.

Почитать по теме:

Methylene blue stimulates substrate-level phosphorylation catalysed by succinyleCoA ligase in the citric acid cycle

Methylene Blue: Revisited

Cellular and Molecular Actions of Methylene Blue in the Nervous System

Lest we forget you — methylene blue . .

TIME #14: BIOHACKING “TIME” WITH METHYLENE BLUE

Поделиться:

Эритритол, пентозофосфатный путь и ожирение

В майском PNAS вышла статья «Эритритол – метаболит пентозофосфатного пути, связанный с увеличением жировой массы у молодых людей».

Пару месяцев назад я писал небольшую заметку о пентозофосфатном пути метаболизма глюкозы (PPP). Напомню основные вещи: PPP – альтернативный путь метаболизма глюкозы, в ходе которого образовываются пятифосфатные сахара, их самые восстановленные формы. Например, D-рибоза, которая восполняет гликоген как минимум не хуже глюкозы. Также 5P-формы являются компонентами АТФ, ДНК, РНК и прочих важнейший белковых структур. Вместе с 5P-сахарами образуется мощнейший восстановитель NADHP.

Джек Круз спекулировал, что именно пентозофосфатный путь и D-рибоза позволяют Виму Хофу бегать марафоны без подготовки: как в пустыне, как и за полярным кругом. Небольшое количество источников говорит о том, что PPP активирует стресс: кислород, УФ-спектр, холод, возможно что-то еще.

Эритритол – алкогольный сахар, такой же сладкий как глюкоза, но почти не усваивающийся организмом. Почти нет калорий, нет влияния на гликемический индекс. За что и любим ЗОЖ-сообществом. Пока вернуться к статье.

Статья посвящена биомаркерам в крови подростков, которые изменяются при поступлении в американские ВУЗЫ и корреляция изменений этих биомаркеров с увеличением жировой массы ребят. Это лонгитюдное исследование, которое длилось несколько лет.

В исследовании говорится, что вес 75% ребят претерпевает изменения во время поступление в первые пару лет обучения – полнеют.

Молодых людей разделили на 2 фенотипические группы по уровню гликированного гемоглобина. HbA1c > 5,05% и HbA1c < 4,92%. Со временем смотрели какие маркере биохимии крови соответствовали росту жировой массы.

Предыдущие подобные исследования отмечали изменения в липопротеинах, маркерах воспаления, уровне жировых кислот, прекурсорах гликолиза и, что интересно, концентрации BCAA. Все верно, статистически большая концентрация BCAA соответствовала большему набору жира. Хотя корреляция была слабой. И важно, что это не означает того, что BCAA приводят к ожирению. Это значит, что у полных людей концентрация BCAA будет немного выше. Это же они нашли и в этом лонгитюде, но корреляция была очень низкой, статистически незначимой.

Эдогенный эритритол

Исследователи доказали с помощью изотопных меток, что эритриол синтезируется эндогенно в ходе пентозофосфатного пути метаболизма глюкозы!

Эритритол из пентозофосфатного пути

И что в «гипергликемической» группе концентрация метаболитов эритритола была в 13,4 раз выше! Хотя лактат и фруктозы были заметно ниже.

Выводы исследователей

Что эритритол может быть как-то связан с ожирением. Нужны дополнительные исследования.

Моя критика

Напоминает ситуацию с атеросклерозом и холестерином. Приехали на пожар, увидели пожарных и решили, что пожарные приводят к пожару. Хотя они его тушат. То есть рост концентрации эритритола при росте жировой ткани не говорит о том, что это именно эритритол (который на 90% просто выходит с мочей) приводит хоть как-то к ожирению.

Моя догадка

Пентозофосфатный путь активируется стрессом. Повышенная концентрация глюкозы в крови, вне всяких сомнений, хронический стресс для организма, и совсем не горметический (не приводящий к ответной положительной реакции организма).

Для меня это скорее знак того, что у организма есть ряд встроенных «защит» от метаболических проблем, часть из которых мы не знаем или знаем очень плохо.

Что мы можем синтезировать эритритол эндогенно в ходе PPP – это очень интересно. Но делать из этого выводы о том, что эритритол может способствовать ожирению – для меня очень нелогично.

Поделиться:

ПНЖК, мутации десатураз жировых кислот и здоровье современного человека

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28333262

http://high-fat-nutrition.blogspot.ru/2017/03/the-pathology-of-evolution.html

FADS гены кодируются десатуразы жировых кислот, которые важные для конвертации короткоцепочных ПНЖК в длинноцепочные.

Исследование концентрируется на изменение однонуклеотидных полиморфизмов (SNP, снипов) под действием смены диеты европейцев с бронзового века до нашего.

Переход к земледелию от охоты и собирательство означает снижение в диете длинноцепочных ПНЖК: ЭПК (EPA, 20:5ω-3), ДГК (DHA, 22:6ω-3) и арахидоновой кислоты (ARA, 20:4ω-6); и одновременный повышением в диете короткоцепочных ПНЖК: линолевой кислоты (LA, 18:2ω-6) и альфа-линоленовой кислоты (ALA, 18:3ω-3).

Авторы показали, что за несколько тысяч лет есть тенденция на отбор тех аллелей FADS генов, которые более активно синтезируют длинноцепочные ПНЖК и более коротких.

Рисунок, уверен, не требует комментариев.

Умные мысли по этому поводу (не мои):

  • Процесс адаптации вида к злакам еще идет полным ходом; Если мы не относимся к везунчикам с нужной мутацией, то простейший способ защиты – регрессировать в диету охотников-собирателей (порезать злаки и увеличить; Если мы еще не адаптировались, а жрем злаки как не в себя, то получите болезни в виде реакции на это несоответствие;
  • Адаптация первого поколения может быть маладаптацией последующего; Если у нас есть мутация FADS генов, которая позволяет нам активно синтезировать длинноцепочные ПНЖК и более коротких, то при неумном потреблении злаков мы насинтезируем себе большое количество таких кислот, и тоже получим метаболические проблемы по схеме, описанной в прошлой заметке схеме. То есть больше инсулина и сахара в клетки — тот же метаболический синдром.

То есть как ни крути, в этой картинке ничего хорошего нет.

На этом я временно закончу с ПНЖК.

Поделиться: