gut

Стандартный и общепринятый механизм действия метформина – это активация аденозин-монофосфат протеин-киназы (AMPK — eng).

AMPK – «топливный» сенсор для метаболизма глюкозы и липидов, который выступает в роли клеточного стрессора, запускающего ряд процессов. AMPK активируют физические нагрузки [и голодание], когда сокращение мышц приводит к истощению запасов АТФ, АМФ. После чего с помощью глюкагона начинается аутофагия.
Физические нагрузки активируют АMPK не только в мышцах, но одновременно и в печени и в жировой ткани. Контролируется AMPK лептином и грелином, оба высвобождаются из жировой ткани. Первый снижает уровни AMPK в мозгу, второй повышает. Также грелин стимулирует выброс гормона роста и способствует набору сухой массы.

Повышение уровня AMPK ингибирует отложение гликогена, увеличивает потребление (reuptake) глюкозы и улучшает восприимчивость инсулину.
Короче AMPK ингибирует анаболические процессы (синтез жирных кислот, триглицеридов, синтез белков) и включает катаболические (синтез АТФ: оксидация жиров и гликолиз);

Вернемся к метформину. Он ингибирует активность комплекса I митохондий. Производство АТФ падает и активируется AMPK, чтобы компенсировать эти процессы.
Митохондриальный стресс приводит и к другим вещам, независимым от AMPK. Ответ на стресс приводит к активации фактора роста фибробласта 21 (FGF21), который стимулирует поглощение глюкозы адипоцитами, но не другими клетками, что улучшает метаболический профиль.

Также метформин понижает выработку глюкозы печенью через ингибирование фермента митохондриальная глицерофосфат дегидрогеназа (mGPD). Этот же механизм может привести к сбою конвертации лактата в пируват. Как известно, лактоацидоз – одна из возможных побочек метформина.

Кишечник
— больше всего метформин сконцентрирован в мукозе;
— самый больший эффект происходит на бактерии Akkermansia (грам-негативные, анаэробные, неподвижные бактерии, находящиеся в основном в мукозе), они увеличивают выработку муцина;
— когда эти бактерии администрировали во время HF-диеты вместо метформина — метаболический профиль увеличивался; и количество бокаловидных клеток, производящих муцин увеличивалось, как при самом метформине;
— эти бактерии и метформин снижали активность Т-клеток (механизм не ясен), далее снижались IL-1β и IL-6, через которые меняется экспрессия рибонуклеиновой кислоты в висцеральной жировой ткани, то есть меньше висцерального жира откладывается и снижаются небольшие тканевый воспалительные процессы;
— Akkermansia взаимодействует с эндоканнабиоидными рецепторами, что снижаем воспаление, улучшает барьерную функцию и секрецию пептидов кишечника — что улучшает метаболический профиль во время плохой диеты;
— муцин усиливает «сопротивляемость» дендритных клеток кишечника (иммунной системы) и ингибирует транскрипцио́нный фактор NF-κB B-лимфоцитов.

Большую часть уже рассказал. Метформин приводит к увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1, инкретин) в крови. Что повышает чувствительность к инсулину (см эффекты GLP-1 на ЖКТ) и приводит к пролиферации и неогенезу бета-клеток поджелудочной.

Аутофагия улучшает функцию поджелудочный и снижает воспалительные тканевые процессы низкого уровня (характерно для диабетиков, особенно в поджелудочной). за счет ингибирования инфламмосом.

1. New mechanisms of metformin action: Focusing on mitochondria and the gut by Kyu Yeon Hur, Myung-Shik Lee
2. Intermittent Fasting and Leptin by Jack Kruse

P.S. Не трогал ретикулум, так как он тоже связан с AMPK. Не трогал долгожительность червей/мышей , так как там всё не очень ясно по обзорке, лучше посмотреть конкретные исследования.