Мелатонин применяется в текущей парадигме взглядов на него как “M&M’s”.
Мне претит такое легкомысленное отношение к этим к экзогенным гормонам, поэтому я решил записать этот подкаст: как со ссылками на исследования, так и с личным мнением.
Рассматриваться буду следующие темы:
Вред экзогенного мелатонина;
Когда его применение оправдано на мой взгляд и какой форме это будет наиболее безопасно;
Что такое кальсификация эпифиза, и что мы можем с ней сделать.
Берберин – алкалоид барбариса, хорошо известный нам по аюрведической и традиционной китайской медицине.
Ниже я разберу некоторые его свойства, попытаюсь проанализировать недостатки. И, конечно же, попытаюсь пояснить, почему я предпочитаю берберин метформину.
Берберин применительно к сахарному диабету 2-го типа [1-7], без ранжирования по степени важности
повышает чувствительностью к инсулину;
повышает количество GLUT4-рецепторов, действуя на Protein Kinase C;
активирует AMPK (про АМПК по ссылке [4] – это сенсор избытка/дефицита нутриентов, критично важный для диабета, – метформин тоже активирует АМПК);
стимулирует инсулин-независимое попадание глюкозы в мышцы (есть и такое, GLUT1);
увеличивало количество FIAF белка (fasting induce adipose factor) [12], что препятствую запасаю жира и способствует мобилизации жировой ткани [13];
Другие важные особенности берберина:
Способствует фосфорилированию p53 (белок, который останавливает деление клеток при наличии у них поврежденной ДНК, важный противоопухоливый белок, фосфорилирование не позволяет опухоли его деактивировать) [5];
Берберин может быть полезен в аутоиммунных заболеваниях, опосредованных чрезмерной функцией Th1 и/или Th17 подтипов CD4+ клеток. То есть при всех аутоиммунных заболеваниях. От сахарного диабета 1-го типа и ревматоидного артрита до аутоиммунного энцефаломиелита; В очень интересном исследовании [15] берберин при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите снижал уровни IFNy, IL-6 и IL-17 (первый и последний – основные про-воспалительные цитокины Th1 и Th17 соответственно);
За счет увеличения количества инкретинов (ГПП-1) может потенциально быть полезен при сахарном диабете 1-го типа [16], за счет механизмов, описанных выше;
Подавляет окислительный метаболизм митохондрий, связанный с NAD и комплексом I (я обычно это называю метформино-подобным эффектом) [8, 9, 10]; напрашивается синергия с кето;
В плане гормонального фона берберин увеличивал мРНК экспрессию ферментов CYP17, 3β-HSD и 17β-HSD1 [18]: первый отвечает за превращение прегненолона в ДГЭА и прогестерон; второй за превращение ДГЭА в андростенедион, третий – превращения эстрон в эстрадиол – последний негативно регулирует ось ГГЯ;
Не менее важно, что берберин снижает активность CYP2D6, CYP2C9 и CYP3A4 ферментов first pass метаболизма печени [11], что может быть хорошо (2D6 катализирует нейростероиды), так и плохо (взаимодействие с лекарствами).
Выводы по применению берберина:
Сахарный диабет 2-го типа;
Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2-го типа;
Диабетическая нейропатия;
Ожирение;
Дислипидемия;
Неалкогольный стеатоз печени (NAFLD);
Аутоиммунные заболевания (в том числе аутоиммунные заболевания нервной системы, в том числе за счет воздействия на микробиоту);
Потенциально онкология;
Потенциально синергично с кето (за счет подавления комплекса 1 митохондрий, может снизить кето-флю);
Потенциально полезен при поликистозе яичников;
Риски:
LD50 у мышей – 25 мг/кг;
Известные побочные эффекты высоких токсичных доз: гипотензия, диспения, одышка, дискомфорт ЖКТ, диарея, запоры, урон сердечно-сосудистой системе;
Потенциальная нейротоксичность за счет аккумуляции в митохондриях нервных клеток и повышению чувствительности
Нельзя применять с антибиотиками-макролидами, усиливает риск осложнений сердечно-сосудистных осложнений (макролиды известны тем, что сильнее других антибиотиков вредят митохондриям);
С осторожность подходить к комбинации с другими гипо-гликемическими средствами и с ингибиторами комплекса 1 митохондрий (и как следствие индукторами АМПК);
Я бы не рекомендовал берберин при дисбиозе кишечника;
Возможное негативное влияние на мужские половые (у нас есть исследования, что берберин и метформин подавляли ЛГ/ФСГ/тестостерон сильнее, чем метфорин по одиночке при поликистозе яичников [19] ;
Взаимодействие с лекарствами за счет подавления CYP2D6, CYP2C9 и CYP3A4;
Это плохо регулируемый БАД, а не лекарственное средство – меньше исследований, меньше понимания эффектов – нужно более ответственно выбирать поставщика;
Метформин VS берберин
Как видите по скелетным формулам – это разные молекулы с разным эффектом.
К преимуществам берберина я бы отнес его двойной механизм действия: он апрегулирует АМПК, чем стимулирует аутофагию и забор глюкозы в клетки) так и повышает количество инкретинов. Что в целом отражено в исследованиях – берберин где-то не менее эффективней метформина, где-то более эффективен. Смотрите рисунок ниже, где берберин был эффективнее метформина в снижении (слева направо): гликизированного гемоглобина, глюкозы натощак, глюкозы после еды, инсулина натощак.
У берберина пока не нашли минусы метформина: дефицит B12, лактоацидоз, влияние на фолатный цикл. Но берберин де юрэ БАД, не лекарственное средство – не так хорошо изучен. И ряд недостатков (вроде снижения андрогенов) могут быть и у берберина.
Типичный пациент для берберина
Женщина 45+, пред или пост-менопауза – где все свойства берберина будет плюсами, а не минусами.
С предиабетом (в классическом виде или гиперинсуленимией), с дислипидемией, с необходимостью оптимизировать половые гормоны в бербериновом ключе, для снижения риска возрастной онкологии, для работы с аутоиммунными вещами.
На счет мужчин не уверен. Очень уж трепетно мы носимся с ЛГ/тестостероном.
СД2 с умеренной невосприимчивостью инсулину и невосприимчивость инсулину без СД2 – 2 схожих, но разных фенотипа, с разным откликом на метформин и кето.
ЧМТ – нарушения структур – нарушения функция – нарушения гормональной функции в целом.
Снизу можем работать с гормонами, улучшая самочувствие.
Терапии Гордона не ограничиваются гормонами, но ими ограничиваемся мы в рамках подкаста.
Гипоталамус – передний гипофиз
Одна из идей: смотрим вместе.
4 оси гормонов: ГР, стероидные, щитовидные, стрессовые – все из переднего гипофиза
Рассказ об оси на примере ГнРГ – ЛГ/ФСГ – Тесто – Эстроген – подавление секреции ГнРГ.
Интерпретация
Стандарт. Референс – это 95% в референсе. До – 2,5% и сверху 2,5% людей. Такой референс для функциональной медицины не очень удобен. Не всегда ясна «оптимальность» для каждого конкретного человека.
Медиана. Среднее значение. Условный оптимум (хотя к этому много вопросов). Далее норма, ниже и выше нормы. Или сильно выше или сильно ниже нормы. НИЗКО – НИЖЕ НОРМЫ – НОРМА – ВЫШЕ НОРМЫ – ПРЕВЫШЕНИЕ.
Так как мы видим не 1 гормон, а целую панель вместе, и мы понимаем взаимодействие гормонов
Панель Марка Гордона
Саму панель мы не будет переводить в отечественные значения, чтобы не способствовать самолечению.
Гормон роста
Гормон роста. Т ½ 20 минут. До печени 30 минут.
ИФР-1 – 8-10 минут Т 1/2.
Пульсирующая секреция
Тема релевантности теста на ИФР-1 и ГР-1. Этот результат нельзя рассматривать «как есть».
IGFBP-3 (протеин-3). Продлевает активное действие ИФР-1 до 24 часов.
Внутри клеток IGFBP-3 тесно связан с противоопухолевым белком p53.
Урон ДНК — рост экспрессии p53 — IGFBP-3 связывает ИФР-1 у ядра, так как ИФР-1 мешает апоптозу клетки и способствует росту.
p53 потерял статус самого важного противо-опухолевого белка (при дефиците цинка плохо работает, может быть подавлен опухолями или проблемами с мелатонином итд).
Но факт в том, что секреция гормона роста НЕ приводит к раку. Гормон роста усиливает секрецию IGFBP-3, который связан с p53 и апоптозом поврежденных клетов, в частности за счет связывания ИФР-1 непосредственно у ядра клетки.Acid labile subunit (ALS) связывается с химерой IGF-1/IGFBP-3 и тройная молекула увеличивает срок полувыведения до 200 часов.
Женщины – 21 день овуляции рекомендует Гордон для теста
ФСГ. Матурация герминальных клеток. Медиана мужчин 7
Прегненолон. Холестерин (под действием ЛГ) → прегненолон, первый про-гормон из холестерина.
Синдром кражи прегненолона, когда он уходит на кортизол.
Прогестерон у мужчин подавляет секрецию ЛГ. Но блокирует 5-альфа-редуктазу (Т в ДГТ). Для снижения конверсии Т в ДГТ для мужчин на ГЗТ.
Также это мощный модулятор ГАМКа рецепторов. Избыток прогестерона подавляет способность организма увеличивать концентрацию в крови 1-25,дигидрокси-витамина Д.
ДГЭА
Вопрос от Кости про обычную и Сульфатную версию
Слюнный кортизольный тест
ДГЭА – ДГТ. Жирная кожа итд. Популярное средство для женщин пост-менопаузы, надо учитывать конверсию в ДГТ.
ДГЭА: нейрозащита, рост невритов, антагонизм оксидантам и глюкокортикостероидам
Т и свободный Т
Т связывается с ГСПГ, альбумином и кортикостероид-связывающим белком. Сейчас принято смотреть свободный Т как наиболее биодоступный, 12-14.
Дигидротестостерон
Тесто (5-альфа-редуктаза) – дегидротестостерон; 5% тестостерона конвертируется в ДГТ.
В коже очень много альфа-редуктазы. Поэтому топическое тесто – много ДГТ. И много ДГТ и мало св Т – плохо. Клетки сами могут конвертировать Т в ДГТ.
Гордон рекомендует в нормально и нормально-низких значениях держать ДГТ.
Соотношение T3/rT3 меньше 1 и растущий ТТГ – проблема.
Повышенный rT3 – частая диагностическая ошибка.
Стрессовые гормоны
Кортизол? Слюнный тест
Пролактин? Повышение – нарушения гипоталамуса.
Лечение по Гордону
ГЗТ одним словом. Блокаторы эстрогеновых рецепторов снижают уровень ГР.
Экзогенный тесто приводит к подавлению ЛГ и всей цепочки холестерин – прегненолон – ДГЭА.
Гордон настоятельно рекомендует ДЭГА и прегненолон мужчинам во время ГЗТ. Причем на ночь, вроде как увеличивает секрецию ГР. 30 мг прегненолона и 25-50 ДГЭА.
Тесто: ХГЧ 500 или кломифен 50 мг 5 дней в неделю или тесто.
Провокационный тест тестостерона: 60 мг; а так 40 мг каждый третий день.
Женщинам тоже добавляет тесто в интравагинальное лечение.
Бор рассматривается как важный элемент для здоровья костей. Статья ниже прекрасно суммирует другие важные функции этого микронутриента. Коротко:
1). Бор важен для остеогенеза и “здоровья костей”;
2). Бор ускоряет заживление ран за счет воздействия на ферменты фибробласт;
3). Улучшает биодоступность тестостерона, эстрогена и витамина D;
4). Бор усиливает абсорбцию магния;
5). Снижает уровень маркеров воспаления: С реактивного белка и ФНОальфа;
6). Увеличивает количество ферментов-антиоксидантов: супероксид дисмутазы, каталазы и глутатион пероксдазы;
7). Защищает от токсичности тяжелых металлов и вызванного пестицидами оксидативного стресса;
8). Улучшает электрическую активность мозга, когнитивные показатели и краткосрочную память у пожилых людей;
9). Положительно влияет на синтез и активность таких важных молекул как SAMe и NAD+;
10). Превентивный и терапевтический эффект в ряде видов рака: простаты, легких, шейки матки, множественной и неходжкинской лимфомы;
11). Может снизить нежелательные явления некоторых лекарств химиотерапии;
Сейчас вся “функциональная медицина” смотрит свободный тестостерон. Большая часть тестостерона связана мелками плазмы: ГСПГ, альбумином и транскортином. Тестостерон в связанном виде не может (из-за размера) проникать в мелкие капилляры.
Уже 2-й способ после крапивы увеличить свободный тестостерон, никак не влияя на общий.
Увеличение времени концентрации эстрадиола и Д3 тоже неплохо. Подрастет уровень D3 и эстрадиол тоже анаболический гормон. В частности он связан с нормальной секрецией гормона роста. При “вбитом” вниз референса эстрадиоле у вас могут быть проблемы с ГР и его производными.
