VFP #012. Базовая иммунология 2

Во втором эпизоде подкастов о базовой иммунологии мы затронем темы:

  • Антивирусное состояние;
  • Распознание патогенов врожденным иммунитетом;
  • Внутриклеточные сигналы;
  • Комплименты;
  • Агглутинины;
  • Примеры с интерфероном-альфа, лектинами, серотонином и кинуренином.

Напомню, что цель данной серии рассказать вам о базовых механизмам иммунитета. Моя цель — рассказать вам как можно меньше. На что любопытный человек сам без труда положит знание, а нелюбопытный все равно получили и базу, и памятку к ней в виде презентации.

Ссылка на Google.Disk — работают ссылки, удобно на смартфоне, ссылки работают, можно скачать;

Ссылка на SpeakerDeak — удобно перелистывать стрелками на ПК и планшете, нельзя сказать, ссылки не работают.

Предыдущий подкаст серии:

VFP #004. Базовая иммунология. Часть 1. Врожденный иммунитет и воспаление

Поделиться:

Постоянный прием антигистаминных препаратов как разновидность изощренного садо-мазо

«Антигистаминные» препараты теряют сезонность продаж. Это означает, что их пьют плюс-минус постоянно. Предлагаю разобрать последствия на примере дифенгидрамина, более известного в России как Димедрол.

Дифенгидрамин – первое поколение блокаторов H1-рецепторов. Действие препаратов очень простое:

Во второй фазе аллергии антиген (любая молекула, вообще любая) связывается с димером IgE на тучных клетках;

  • Тучные клетки (mast cells) дегранулируются, выпуская среди прочего гистамин;
  • Гистамин способствует проникновению циркулирующих клеток в ткани (отсюда вам сыпь и отёки), приводит к сокращению гладкой мускулаторы и многие другие эффекты, вплоть до воздействия на температуру;
  • Блокаторы гистаминовых рецепторов связываются с рецепторами гистамина, не давая гистамину с ними соединиться;
  • Т ½ (время, за которой концентрация в плазме снижается с максимальной до 50%) гистамина – 6-8 минут.
  • Применяем блокаторы гистаминовых рецепторов – меньше воспаления – профит?

Немного о фармакологии «блокаторов» гистаминовых рецепторов

Гистаминовые рецепторы это родопсиновый подкласс G-protein coupled receptors. Эффект активации непрямой, но быстрый.

Во время открытия дифенгидрамина в 1945-ом году он вместе с другими антагонистами гистаминовых рецепторов считался competitive antagonists, хотя по факту они все оказались inverse agonists [1].

У любого рецептора есть базальный уровень активности, который существует без воздействия на рецептор каких-либо лигандов.

Competitive antagonist связывается с рецептором (сбоку, не на binding site) и не дает лингаду (в данном случае гистамину) с ним связаться. Но уровень базальной активности рецептора это не меняет. Нет агониста (лиганда, гистамина) – рецептор выполняет свою базальную функцию.

Inverse agonists чуть более причудливы. Они связываются с рецептором, также не дают агонистами с ним связываться. Но при этом inverse agonists подавляют базальную функцию рецептора.

The similarities: — reduce the activity of a receptor. — in the presence of full agonist, both act to reduce agonist potency. The differences : — competitive antagonist has no effect in the absence of agonist; whereas, an inverse agonist deactivates receptors that are constitutively active in the absence of agonist.

С этим подавлением базальной функции есть один нюанс – клетки на это отвечают увеличением числа рецепторов.

Притом в литературе уже хорошо показано, что inverse agonist приводят к росту количества рецепторов лучше, чем антагонисты [2].

Эффекты лучше всего видно на примере кофеина. Кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, эти рецепторы играют важную роль в снижении количества нейтромедиаторов.

Кофе  ̶˧ рецепторы аденозина  ̶˧ нейротрансмиттеры. Подавляя активность рецепторов, кофе тем самым подавляет подавление ими нейротрансмиттеров))

Но при хроническом употреблении кофеина – растет чисто рецепторов аденозина. Со временем потребуется большая доза кофеина для схожего эффекта, потом и 8 чашек в день человеку не будут добавлять бодрость. А при отмене некоторое время человек будет чувствовать себя уставшим и разбитым.

Тот же принцип применим к гистаминовым рецепторам. Их блокировка приведет к росту количества рецепторов. Что при хронической аллергии никак не улучшит качество жизни пациента, а скорее наоборот.

Выводы:

  • Блокаторы H1-рецепторов как правило так называемые inverse agonists;
  • Inverse agonists сильнее антагонистов способствуют росту количества рецепторов, так как блокируют их базальную функцию;
  • Антигистаминные препараты разумно использовать краткосрочно, при постоянном применении у них будет ряд минусов, связанных с ростом количества H-рецепторов;
  • В практике у нас есть ряд других методов бороться с аллергией: от активации DAO-фермента, который «расщепляет» гистамин, до разбирательством с циклами фолатов и метиловых групп и попыток научить иммунную систему не реагировать на нейтральный антигены.
Поделиться:

VFP #004. Базовая иммунология. Часть 1. Врожденный иммунитет и воспаление

Базовая иммунология. Часть 1

Врожденный иммунитет и воспаление

Содержание:

  • Врожденный и адаптивный иммунитет;
  • Основные лейкоциты врожденного иммунитета: дозорные и циркулирующие;
  • Иммунный ответ дозорных клеток;
  • Иммунный ответ циркулирующих клеток;
  • Гной и клинические примеры.

Презентация на Google.DIsk: Базовая иммунология I. Врожденный иммунитет и воспаление — ссылки работают только тут.

Презентация на SpeakerDeck: Базовая иммунология I. Врожденный иммунитет и воспаление

Поделиться:

Нейтрофилы, их ловушки, курение и рак

Нейтрофилы — самые многочисленные клетки иммунной системы. Они являют частью врожденного иммунитета. И первыми из циркуляции приходят на выручку воспаленным миркобами тканям.
 
У них три основных функции:
— фагоцитоз (и потом относительно быстрая смерть);
— воспаление и секреция антимикробных молекул;
— Neutrophil Extracellular Traps (ловушки нейтрофилов, NETS);
 
Ловушки нейтрофилов — от остатки нейтрофилов (ДНК и ферменты) на эндотелии, которые работают как «капканы» для микробов. Ферменты, характерные для этих ловушек, это нейтрофил эластаза (NE) и небезызвестная коллагеназа MMP-9.
 
NE и MMP-9 взаимодействуют с ламинином (гликопротеин эстраклеточной матрицы), приводя к так возникновению эпитопов (антигенов, на которые среагирует иммунная система).
 
Эпитопы посредством интегринов (молекул адгезии) активируют спящие клетки рака.
 
Курение и липополисахариды (классический паттерн, по которым врожденный иммунитет опознает бактерии) приводили к оживлению дремлющих раковых клеток.
нейтрофилы
 
NETs (ловушки нейтрофилов) — ферменты нейтрофилов (MMP9, NE) — взаимодействие ферментов с ламинином эстраклеточного матрикса — эпитопы и запускающие каскад оживления спящего рака интегрины.
 
Простыми словами курение и бактериальные инфекции могут активировать неактивные метастазы рака.
Наука давно знала, что курение не самое лучшее занятие для онко-больных в стадии ремиссии. Теперь чуть больше понимания почему.
 
Поделиться:

Программирование иммунных клеток на уничтожение опухолей

Больше 40 лет иммунологи пытаются запрограммировать иммунные клетки на уничтожение опухолей.
Следующие вещи просто легкое напоминание о том, о каких технологиях не стоит забывать.
 
Checkpoint blockade
Воспаление не может продолжаться вечно. У тканей есть лиганды, которые связываются с рецепторами цитотоксичных клеток (T killers, технически верное обозначение CD8+, активируются специфично пептидному антигену).
PD-1L в тканях;
CTLA-4 во вторичных лимфоорганах;
И TIGIT в тканях, но уже для NK (natural killer) клеток (часть врожденного иммунитета, менее специфичные).
Опухоли и вирусы могут целенаправленно повышать экспрессию PD-1L и TIGIT, что деактивировать иммунный ответ организма.
Блокада деактивирующих лигандов моноклональными антителами позволила, например, некоторые виды меланомы из приговора перевести в заболевания с высоким процентом излечений.
Подобные препараты усиливают функцию цитотоксичных клеток иммунитета, поэтому они чреваты аутоиммунными заболеваниями, различными воспалениями и даже витилиго.
 
Neoantigen receptor
У каждого из нас есть свой MHC/HLA паспорт. Иммунная система, упрощенно говоря, постоянно сканирует организм на предмет «свой/чужой». И в случае непрошенных гостей — довольно агрессивно от них избавляется.
С этим связана проблема трансплантологии — у нас более 5000 вариантов HLA-паспорта и чужие ткани будут атакованы.
Из позитивного — различие HLA-паспортов приводит к тому, что у нас нет передаваемых опухолей. Как у каких-нибудь тасманийских дьяволов, которые обожают кусать друг друга за лицо, и передаваемый рак лица для них — серьезная проблема.
Берется ваша здоровая ткань и раковая ткань. Раковая опухоль в любом случае будет отличаться рядом патологических (driver mutation) и нейтральных (passenger) мутаций.
У опухоли находят MHC/HLA-белки, которых нет у здоровой ткани и программируют Т-клетки пить жильцов с определенным «иммунологическим паспортом».
 
Chimeric antigen receptor (на картинке)
Химерический рецептор ангигена позвляет Т-клеткам связываться с конкурентным антигеном (антиген — что угодно, любая молекула живая/неживая).
Пока это чаще всего был белок CD19, который выражали пораженные раком B-клетки.
Но CAR-Т клетки можно запрограммировать не только на определенную пептидную сигнатуру, но и на специфичный углевод и в теории на любой антиген.
 
Поделиться: