jack kruse

В предыдущих заметках мы разобрались с тем, как метаболизм жиров и глюкозы отличается на уровне ЭТЦ митохондрий. Углеводы драйвят NADH-метаболизм через Комплекс I. Жиры «качают качели» в сторону FADH2 и Комплекса II.

Что не менее важно, жиры и глюкоза – это именно качели. Метаболизм жиров приводит к обратимой деградации Комплекса I, тем самым помогая метаболизму себя с помощью обратного потока электронов (reverse electron transport, RET) и супероксида О2—; и одновременно подавляю поток электронов через NADH и Комплекс I.

Теперь давайте посмотрим, что будет если мы будем пытаться стимулировать Комплекс I и II одновременно и подумаем на тем, чем это обернется для наших митохондрий.

В этом нам поможет заметка Петро Добромыльского Protons: Superoxide. И исследование из этой заметки за авторством Мюллера и коллег: «High rates of superoxide production in skeletal-muscle mitochondria respiring on both complex I- and complex II-linked substrates».

Авторы этого исследования работали с изолированными митохондриями. Ни цитоплазмы, ни цикла Кребса, ни других клеток, ограниченное время функционирования и так далее. Нашим целям это помогает тем, что они вынуждены были снабжать изолированными митохондрии субстратами, напрямую стимулирующими поток электронов через Комплекс I и Комплекс II.

Малат и глутамат для NADH и Комплекса I, сукцинат для FADH2 и Комплекса II. На выходе они измеряли выделения митохондриями реактивного вида кислорода H2O2, его гораздо удобней измерять, чем супероксид О2–.

Малат+глутамат (Комплекс I) давали 30 (пмоль * мин-1 * мг-1) H2O2;

Сукцинат (Комплекс II) давай 400 пмоль H2O2;

Сукцинат+малат+глутаман (Комплексы I и II, думайте о жире и глюкозе вместе) давали 2000 пмоль H2O2.

Заметки исследователей

Глутамат стимулировал генерацию H2O2, в то время как малат подавлял. Это связано с функцией малата в цикле Кребса. В рамках выбранной темы не буду останавливаться. Есть в самом исследовании и в тексте Добромыльского.

In vivo сукцината не так уж и много в цикле Кребса. В данном случае речь шла о супрафизиологическом количестве сукцината. То есть в реальности жиры (как мы выяснили в прошлой заметке) будут приводить к RET и О2–, но в меньшем количестве, чем в исследовании.

Для генерации большого количества реактивных видов кислорода через одновременную стимуляцию Комплекса I и II, не нужно большого количества концентрации субстратов. Все вполне укладывается в физиологические рамки.

Комментарий Петро

Сводится к тому, что речь идет об обжорстве. Цикл лимонной кислоты дает нам 3 NADH и 1 FADH2 из одной молекулы ацетил КоА. Петро про это явно не пишет, но подразумевается, что избыток пищи сам по себе (обжорство при постоянной доступности углеводов для современного мира) может привести к таким последствиям.

Добромыльский привязывает этой с нейронами. С его точки зрения с гипергликемией организму сложно спорить. И при избытке глюкозы нейроны будут вынуждены потреблять глюкозу вместо лактата и кетонов. Автоматически попадая в супероксидную ловушку.

Мое мнение

Сначала я должен пояснить качели пользы/вреда реактивных видов кислорода (супероксида в частности). Они нужны для нормального функционирования митохондрий. Биогенеза митохондрий не будет без супероксида. Но правило too much of a good thing is bad работает и с супероксидом. ДНК митохондрий (мтДНК) в отличие от ДНК клетки гораздо хуже защищены от оксидативного стресса. И если некоторое количество «кислородного стресса» может стимулировать биогенез митохондрий, то большим количество реактивных видов кислорода митохондрии не справиться – они ее рано или поздно разрушат.

То есть комбинация глюкозы и жиров убивает наши митохондрии огромным количеством реактивных видов кислорода.

В реальной митохондрии все будет усложняться гормонами, в частности инсулином. ПНЖК, как вы помните, делают клетку более чувствительной к инсулину (при большом количества жиров нам нужна физиологическая невосприимчивость инсулину). В клетку проникает еще больше глюкозы, чем это было бы без жира.

Пирожки в масле, беляши, «картошка» с маргарином и прочее мучные и сладкие радости убивают наши митохондрии генерацией супероксида.

Одно из основных правил здорового питания для меня, таким образом, очень простое. Углеводы+белки или белки+жиры. Комбинации углеводов и жиров я стараюсь избегать. Как и частого обжорства углеводами.

Grand Finale

Метаболизм жиров деградирует Комплекс I. Таким образом не имеет недостатков, связанных с обжорством глюкозой и глюкозой/жирами. То есть жиры не могут очень быстро убить нам митохондрию и клетку.

Но при этом метаболизм жира даст нам дополнительно количество реактивных видов кислорода. Что может быть и хорошо, и плохо. Все зависит от контекста.

P.S. Я упустил тот момент, что для генерации супероксида нужен высокий потенциал мембраны. Но это также связано с обилием восстановленного CoQ и невозможностью транспортировки электронов парой CoQ в Комплекс III.

Давайте начнем с того, чем закончили в прошлый раз. Глюкоза «предпочитает» Комплекс I ЭТЦ митохондрий, и ее метаболизм генерирует NADH/FADH2 в пропорции 5:1. Жиры стимулируют поток электронов через Комплекс II и похожие структуры, и генерируют NADH/FADH2 в пропорции примерно 2:1. Не забываем при этом, что FADH2 восстанавливает CoQ до CoQH2.

С метаболизмом жиров нам поможет разобраться статья Guaras et al “The CoQH2/CoQ Ratio Serves as a Sensor of Respiratory Chain Efficiency”.

Резюме:

• Путь электронов через FADH2 приводит к восстановлению CoQ до CoQH2;
• Высокое соотношение CoQH2/CoQ (восстановленного коэнзима Q по отношению к обычному) приводит к тому, что электроны не могут быть перенесены в Комплекс III, возникает обратный поток электронов (RET, reverse electron transport);
• Этот обратный поток электронов (RET) приводит к созданию супероксида О2–;
• RET и генерация реактивных видов кислорода приводит к частичной [и обратимой] деградации Комплекса I;
• Подавление функции Комплекса I (NADH) и большая выраженность Комплекса III являются адаптацией организма к метаболизму жиров.

Невероятно информативная статья. Сложно даже что-то разжевывать еще более. Но давайте чуть более «помусолим» отдельные пункты.

Восстановление CoQ – часть метаболизма FADH2 (вспоминайте цикл Кребса). Если у нас много восстановленного CoQ и мало его окисленной пары, то снизятся объемы переноса электронов к Комплексу III.

Раз электроны не смогут двигаться «вперед», то они пойдут «обратно» по электронной цепи. Создавая при этом супероксид О2— (не обычный кислород О2, а отрицательно заряженный и очень реактивный ион). О2—  будет восстанавливать супероксиддисмутаза до Н2О2.

Соответственно, обратный поток электронов и реактивные виды кислорода начнут деградацию Комплекса I. Что «усилит» метаболизм через FADH2 (из жиров, грубо говоря).

Важно заметить то, что это физиологический, а не патологический процесс. Так организм в нормальных условиях регулирует метаболизм в зависимости от диеты.

Реактивные виды кислорода очень важны для нормальной функции митохондрий. Но этот как раз тот момент, когда разница в лекарстве и яде в дозировке.

Из интересных вещей хочу заметить, что гипоксия (например) продолжительная гипоксия восстанавливает Комплекс I. Вспоминайте о пранаямах.

Авторы не упоминают, что именно они подразумевают под деградацией Комплекса I. Поэтому не совсем ясно какой временной лаг будет оптимальный при переключении метаболизма с жиров на углеводы. Например, вряд ли окисление цистеиновых белков можно быстро восстановить. Очевидно, переключение не будет «мгновенным» и резкое переключение с кето на глюкозу не стоит рекомендовать.

Выводы для любителей кето:

• Метаболизм жиров приводит к обратимой деградации Комплекса I;
• Это не патология, а физиологическая адаптация организма к метаболизму жиров;
• Метаболизм жиров (судя по всему) будет связан с повышенным уровнем генерации реактивных видов кислорода (в данном случае плохо и хорошо зависит от контекста);
• Первичная кето-адаптация может быть долгой и мучительной (допустим, для веганов), так и резкая обратная адаптация к глюкозе после продолжительного кето может иметь негативные последствия.

Дальше я предлагаю следующее. Мы все знаем, что комбинация жиры + глюкоза вредит метаболическому здоровью. Давайте в 3-ей части посмотрим, что будет происходить, если мы «кормим» Комплексы I и II одновременно.