Каберголин — лекарство или сексуальный ноотропик?

Каберголин (мнн) – производное алкалоида спорыньи, лекарство для снижения уровня пролактина.

Агонист дофаминовых (D-2 тип) рецепторов. Стимуляция D2-рецепторов лактропных клеток гипофиза приводит к снижению секреции пролактина [20]. Торговые марки в России: оригинальный Достинекс (Пфайзер), дженерики: Агалатес (ТЕВА), Берголак (Верофарм/Эбботт).

План заметки:

  • Основные вводные по молекуле, официальные показания и распространенный off-label;
  • Структурный анализ молекулы;
  • Каберголин как off-label препарат для улучшения сексуальной жизни;
  • Каберголин как ноотропик;

Основные показания:

  • прерывание лактации во время беременности;
  • ряд других показаний, связанных с повышенной секреций пролактина в гипофизе (в том числе пролактиномы);

Off-label

  • болезнь Паркинсона (с рядом оговорок);
  • акромегалия [18];
  • болезнь Кушинга [16, 17];
  • диабет 2-го типа [19];
  • расстройства мужского оргазма [1, 5, 7];
  • для улучшения своей сексуальной жизни;
  • в качестве ноотропика (мое смелое предположение);

Невозможно охватить всё и сразу в рамках поверхностной заметки в интернете, поэтому фокус будет на секс и мозг.

Клиренс и дозировка [20]

Период полувыведения – 61-68 часов, у некоторых людей до 100. Полное выведение – примерно 4 недели.

Учитывая долгий клиренс (печень/почки) и нежелательные явления, о которых поговорим ниже, речь будет идти о разовом эффекте минимальной дозировки 0,25 мг (полтаблетки, разламывать удобно в виду наличия засечек), повторять которую чаще раза в месяц можно только по рекомендации врача.

Побочные эффекты [9, 10, 13, 14, 15, 20]

  • Незначительное снижение давления;
  • (Обсуждаемо) клапанные пороки сердца; агонисты рецепоторов серотонина 2B (5-HT-2B) при постоянном и долгосрочном применении могут в теории приводить к клапанным порокам сердца [14, 15]. На счет нашего препарата мнения расходятся [14], в виду не самой большой аффинитивности 5-HT-2B рецептором. В исследовании Drake et al. [приведено в 14, стр. 2], у 192 пациентов с кумулятивной дозой свыше 1000 мг (в 4000 раз больше рекомендуемого тут) не было приобретенной клапанной недостаточности;
  • Снижение пролактина ниже референсных значений может также «убить» либидо, как и превышение этого гормона;
  • Сонливость (пациенты с болезнью Паркинсона могут спонтанно засыпать), утомляемость, головная боль, головокружение;
  • И вмешательство в дофаминовые дела может дать нам: манию [11], импульсивное поведение [13], дефицит внимания [20] –неплохо бы понимать черты и тенденции поведения пациента до вмешательства в его психику лекарством, которое будет выводиться месяц;
  • Тошнота, боли в животе и прочий набор нежелательных явления агонистов серотонина [20];
  • Также я нашел кейс с кровотечением гипофиза на фоне лечение пролактиномы гипофиза нашей молекулой [9].

На что каберголин НЕ влияет

  • Гормоны щитовидной железы [10];
  • Возможно, на женское либидо не влияет или влияет в меньшей степени, чем у мужчин [12];
  • Не влияет на качество спермы [10]

Сахарный диабет 2-го типа

0,5 мг раз в неделю в течение 3 месяцев снижал у пациентов концентрацию гликизированного гемоглобина (Hb1Ac) с 8,6% до 7,5%. Средний индекс массы тела пациентов в районе 31,5.

Это пилотное исследование, из которого сложно делать далеко идущие выводы. Пациентам стало на бумаге чуть лучше, но учитывая значения ИМТ и Hb1Ac – сложно заикаться о значительном эффекте. Возможно, это побочный эффект понижения систолического давления на 10 пунктов.

Каберголин. Структурный анализ

Структура определяет функцию. У нас мало информации о каберголине. Судя по нежелательным явлениям со стороны ЖКТ, мы имеем очевидный агонизм серотониновым рецепторам, но исследований этих эффектов мало или нет. Научная литература в общем и целом ограничивается возможностью нашей молекулы снижать пролактин за счет D2-агонизма в гипофизе и дальнейшим возможным применением молекулы.

Мы же с вами не должны ограничиваться дефицитом информации. Поэтому будем анализировать структуру и проводить параллели с уже изученной и схоже молекулой.

Каберголин

 

Каберголин я предлагаю сравнивать с другой производной алкалоидов спорыньи, где серотонергическая часть изучена лучше дофаминергической, в частности с молекулой ЛСД (справа).

Внизу рисунка приведена молекула серотонина, чтобы вы понимали, что каберголин (слева), как и ЛСД (справа) будут аффинитивны серотониновым рецепторам.

И по самим структурам молекул вы можете видеть, что аналогия будет уместной, хоть и не исчерпывающей.

Я свел воедино аффинитивность молекул [3, 4] рецепторам, позволив себе залить салатовым цветом, рецепторы, связанные с сексуальным удовольствием и оргазмом (правда, забыв D3 рецепторы).

Аффинитивность на рисунке понять очень просто – чем ниже число, тем более аффинитивна молекула указанным рецепторам.

Каберголин, ЛСД и сила оргазма

В итоге у нас 2 схожих молекулы, одна более аффинитивна 5-HT-рецепторам, другая D-рецепторам. Исследования ЛСД во многом лежат в плоскости 5-HT-2A рецепторов (как и все галлюциногены), исследования каберголина лежат в области D-2-рецепторов.

Чтобы не ссылаться на трип-репорты ЛСД, предлагаю рассмотреть какие рецепторы влияют на возбуждение, оргазм и эякуляцию [1], затем найдем место Достинекса в этих переменных [5, 7], предположим эффекты, исходя из аффинитивности рецепторам и поделимся личным опытом.

Сексуальное возбуждение – это стресс, поэтому аффинитивность профильным α-адренергическим рецепторам мешать возбуждению точно не будет [1].

Серотонин играет более сложную роль [1]. С одной стороны, концентрация серотонина приводит к сложности в достижении оргазма. Не зря самым известным лекарством от преждевременной эякуляции является неудачный СИОЗС-антидепрессант (МНН дапоксетин). В то же время замечательный опыт на крысах [6] показал, что способствующие эрекции и эякуляции сигналы задействовали 5HT-2B и 5HT-2C рецепторы. Химическая блокировка этих рецепторов (особенно 5HT-2C) делала наступление оргазма невозможным. Вполне возможно, что серотонин в разных частях нервной системы играет разную роль в плане секса и наступления оргазма.

Ни ЛСД, ни каберголин концентрацию серотонина не меняют. Поэтому наступление оргазма не замедляют. Аффинитивность же 5-HT2-рецепторам говорит о том, что эти молекулы модулируют сексуальное удовольствие, ощущения от процесса и оргазма. Пальма первенства тут у ЛСД, но я не скажу, что каберголин не может ничего противопоставить «двоюродному» брату.

Дофамин также крайне важен для получения наслаждения и оргазма. Все дофаминовые рецепторы условно делятся на 2 типа: D2-подобные и D1-подобные. Стимуляция D2-рецепторов вызывала оргазм даже у анестезированных крыс [1], а D3 (которые забыл подсветить на рисунке выше) агонист 7-OH-DPAT приводил у крыс к эякуляции без возбуждения [1].

В итоге мы получаем усиление оргазма, более глубокие и более «радующие» ощущения во время секса.

Каберголин и рефракторный период

Немаловажная особенность Достинекса, влияющая на секс, это снижение пролактина [1, 5, 7, 20]. Рефракторный период после секса на гормональном уровне сопровождается повышением пролактина [1, 5, 7]. Соответственно снижение пролактина (в рамках референсных значений) уменьшает «период восстановления», и мужчина будет быстрее готов к последующему акту. Важно помнить, что падение пролактина ниже допустимых значений также убьет либидо, как и превышение этого гормона. При подобном использовании молекулы необходимо заранее протестировать свой пролактин, чтобы на месяц не остаться не у дел. ЛСД, к слову, также снижает пролактин, но в силу меньшей аффинитивности D2-рецепторам в сотни-тысячи раз меньше.

Если у мужчины сложности в достижении оргазма связаны с высоким уровнем пролактина, то каберголин ему в этом поможет [7]. Для остальных причин задержек оргазма применение молекулы кажется неоправданным.

При внимательном чтении исследования [7] можно заметить, что каберголин поднимал тестостерон (на 20%) пациентам с повышенным пролактином.

Личный опыт использования

Всей этой красоте не хватает «трип-репорта». Пожалуйста.

Молекула была съедена на ночь в дозировке 0,25 мг (полтаблетки). Уровень пролактина (тестировал в июле) 151,4 мМЕ/л (референс для меня: 73,0 – 407,0. На ночь кушал в виду возможных дофаминовых побочек с головной болью и головокружением и в виду возможных серотониновых побочек, связанных с тошнотой. Дома пережить «пик» концентрации вещества было бы куда удобнее. Что и сделал.

На следующее утро я проснулся со «страшной» эрекцией. Я даже испугался, что она может быть перманентной. И это не фигня вроде ФДЭ-5 блокаторов, когда ты неестественно быстро возбуждаешься, но при этом теряется чувствительность, сразу же болит голова, растет давление и из носа «течет». Тут удивляешься неестественно сильной эрекции.

Побочные эффекты в течение дня: сонливость, легкая головная боль, такое чувство, что реакция немного хуже (привет моторным нейронам от дофамина).

Положительные эффекты: все лица противоположного пола вызывают неподдельный интерес, случающаяся эрекция очень мощная; в работе появляется mental resilience, психологическая резилиентность – тебе плевать на сложности, ты без морально-волевых усилий проходишь через все сложности дня и ночи (в эти дни мой рабочий график был 12-16 часов в день);

Снижения рефракторного периода я не заметил. Между первым и вторым промежуток и так не нужен или минимальный. Надо было сравнивать на длинных дистанциях. Возможности сравнить в таком плане не было.

Скорость достижения оргазма не ускоряет. Скорее тут ярко выраженный «серотониновый» эффект – тебе хочется быть в другом человеке полностью, поэтому появляется некое неистовство. Которое в купе с повышенным либидо привело меня через несколько дней к небольшой травме сосудов полового органа. От ИППП отличить легко: боль не связана с мочеиспусканием, общие анализ мочи и крови при инфекции могут измениться.

Оргазм значительно усиливается. Становится более глубоким, сильным, долгим.

С точки зрения возможности влияния на половую жизнь: круто, фдэ-5 блокаторы нервно курят в сторонке;

Самый неожиданный эффект: ноотропный, mental resilience, способность решать довольно нервные и чувствительные проблемы нон-стоп, морально не угасая. А если угасал физически, то не пытался через это пробиться, а спокойно завершал дела, понимая, что в таком состоянии толку уже не будет от работы, и продолжал с новыми силами на следующий день.

Побочные эффекты: легкая моторная дезориентация первые пару дней, легкая головная боль пару дней, по глупости заработанная травма полового органа (когда потом ой как не надо, но хочется не меньше). Нежелательные эффекты прошли через пару дней. А положительные сохраняются уже 1,5 недели.

Каберголин и ноотропный эффект

Личный опыт подтверждает, как дофаминовые, так и серотониновые эффекты. Исследований нет.

Структурный аналог молекулы (ЛСД) в микродозах известен своим ноотропным эффектом [21-26 + google], многими считается «королем ноотропиков».

Есть серотониновая тема, которую я оставляю для следующей заметки. Это роль 5-HT-1 и 5-HT-2 рецепторов. Первые влияют на реакцию на стресс (притупляют ее), эти рецепторы стимулируют антидепрессанты, глуша “fight-or-flight” ответ пациентов на внешние стрессы (постепенно превращая их в эмоциональных роботов). Можно сказать, что 5-HT1R отвечают за пассивную кооперацию со стрессом. 5-HT-2 рецепторы способствуют активной кооперации со стрессом, что предполагает некую пластичность реакции.

Схожий эффект «вовлечения» в окружающий мир определенно есть у серотонергических галлюциногенов (в том числе, но не только, ЛСД). Был этот эффект в меньшей степени и у Достинекса.

Дофаминовый аспект делает жизнь более радостной (очень грубо), серотонергический более счастливым за счет ощущения единства с окружающим миром.

Выводы:

  • Каберголин – лекарство, эффективно понижающее пролактин;
  • Каберголин – структурный аналог некоторых других производных эрготамина (например, ЛСД);
  • Молекула действует до месяца и обладает рядом значимых побочных эффектов;
  • Достинекс положительно влияет на удовольствие от сексульной жизни, силу возбуждения, удовольствие в процессе, силу оргазма, снижает рефракторный период;
  • Каберголин можно рассматривать на серотонергический и дофаминергический ноотропик.

Источники:

  1. Normal male sexual function: emphasis on orgasm and ejaculation
  2. Lysergic acid diethylamide (LSD) is a partial agonist of D2 dopaminergic receptors and it potentiates dopamine-mediated prolactin secretion in lactotrophs in vitro
  3. https://en.wikipedia.org/wiki/Cabergoline — см аффинитивность рецепторов
  4. The Pharmacology of Lysergic Acid Diethylamide: A Review – см табл 8, аффинитивность рецепторам
  5. Cabergoline in the Treatment of Male Orgasmic Disorder—A Retrospective Pilot Analysis
  6. Ejaculatory response induced by a 5-HT2 receptor agonist m-CPP in rats: differential roles of 5-HT2 receptor subtypes
  7. The drug treatment of delayed ejaculation
  8. Delay of ejaculation induced by SB-277011, a selective dopamine D3 receptor antagonist, in the rat
  9. Pituitary Apoplexy during Treatment of Prolactinoma with Cabergoline – кровотечение гипофиза
  10. Effects of Cabergoline on Thyroid Hormones and Semen Quality of Dog
  11. Cabergoline-induced Mania in a Patient of Pituitary Microadenoma
  12. Lack of Increase in Sexual Drive and Function After Dopaminergic Stimulation in Women
  13. Cabergoline-related impulse control disorder in an adolescent with a giant prolactinoma
  14. Cabergoline for hyperprolactinemia: getting to the heart of it
  15. Evidence for possible involvement of 5-HT(2B) receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications
  16. Therapeutics for Equine Endocrine Disorders
  17. Cabergoline for Cushing’s disease: a large retrospective multicenter study
  18. Cabergoline in acromegaly
  19. Effects of cabergoline on blood glucose levels in type 2 diabetic patients: A double-blind controlled clinical trial
  20. ДОСТИНЕКС® (DOSTINEX®) инструкция по применению (VIDAL)
  21. Dark Classics in Chemical Neuroscience: Lysergic Acid Diethylamide (LSD)
  22. The Effects of Hallucinogens on Gene Expression
  23. Chemistry and Structure-Activity Relationships of Psychedelics
  24. Psychedelic Drugs in Biomedicine
  25. Arc/Arg3.1 Is Essential for the Consolidation of Synaptic Plasticity and Memories
  26. Distinct temporal phases in the behavioral pharmacology of LSD: dopamine D2 receptor-mediated effects in the rat and implications for psychosis

Рецептор под кислотой

Так называется короткая статья в январском номере Cell.

Опущу все специфические подробности. Серотониновые 2А рецепторы (5-HT2A) — основные виновники «психоделических» эффектов серотонергических галлюционогенов.

Основной вывод данного исследования состоит в том, что есть вещество будет аффинитивно 5-HT2B рецепторам, то время действия значительно продляется. Как, например, у ЛСД. Среднее время действия которого 12 часов, а период полураспада 3,5.

Это же актуально для Bromo-DragonFLY, со временем действия в районе полутора суток.

В обоих случаях «решаем» аминовый «хвостик» в нужном месте.

P.S. LSD — запрещенное к употреблению и распространению на территории России вещество. Данное исследование показывает как можно можно продлять действие того или иного психоактивного лекарства, делая его аффинитивным 5-HT2BR. Это может быть и лекарство от болезни Паркинсона, допустим. Но исследователям ближе то, что ближе)

Вести из Голландии / DIMS Annual Drug Report 2015

Drugs Information and Monitoring System (DIMS). Annual Report 2015

Подразделение голландского Министерства здравоохранения. Тестирует кучу уличных образцов наркотических и психотропных веществ год. Чем вносит ясность в то, что на самом деле употребляют люди.

MDMA/Экстази

  • Средняя доза уверенно растет и сейчас составляет 150 мг;
  • Подмешивают кофеин; амфетамин; mcPP

Кокаин

  • Часто подмешивают левамизол (глистогонное средства для животных, у него свои побочки);
  • Процент присутствия левамизола в пробах увеличился в 1,5 раза за последние 5 лет;
  • Средняя чистота 64%.

Амфетамин/Скорость

  • В пилзах в среднем 46% амфетамина;
  • Подмешивают обычно кофеин;

Кетамин

  • Средняя чистота 77%
  • Только в 58% образов кетамина сам кетамин;
  • в 10% лидокаин; в 6% MXE; в 5% DXE; в 21% еще что-то

2C-B / Сибирь

  • Средняя дозировка в пилзах 11 мг

ЛСД

  • Средняя доза 74 мг на марку;
  • ЛСД было в 77% заявленных образцов;
  • подмешивают 11% NBOMe; 9% DOC; 7% ничего

Необходимый дисклеймер

Данная заметка не пропагандирует употребление сильнодействующих и психотропных веществ, запрещенных на территории России. Это скучный анализ научной статьи. Ничего эдакого тут не будет.

 

Некоторое время назад вышла научная статья команды Кархарта-Харриса из Имперского Колледжа Лондона о нейроснимках людей под ЛСД. Это первое подобное исследование на людях. Было много шумихи в СМИ. Давайте разбираться.

 

Какие инструменты использовали:

fMRI ASL (Arterial Spin Labeling);

fMRI BOLD (Bllod Oxygen Level Dependent);

MEG

VAS-шкала после каждого скана

ASC-опросник (altered states on consciousness) в конце дня.

Double Blind Placebo использовали.

 

Активность нейронов измеряется не напрямую. В данном случае исследователи смотрели на изменения притоков крови к различным отделам мозга (cerebral blood flow, CBF), на изменения уровня кислорода в крови. МЭГ более точный (чем ЭЭГ) способ посмотреть на волны мозга. Магнитные поля не так подвержены искажению (чем электрические) черепной коробкой.

 

В исследовании участвовало 20 человек. Цифра вас не должна смущать. Одного-двух недостаточно даже из соображений точности полученных с помощью фМРТ данных. 10-20 человек для подобного исследования вполне хватит, чтобы выявить нужные паттерны, несильно опустошая бюджет.

 

Этому исследованию предшествовало довольно большое количество работы (смотрите обзорные работы Nichols по психоделикам 2016 и 2004 годов). И, что не менее важно, подобное исследование с псилоцибином. Исследователи знали, в какие отделы мозга нужно смотреть и что примерно там можно увидеть.

 

Галлюцинации

Приток крови к зрительной коре.

Улучшение функциональной организации состояния покоя (RSFC) первичной зрительной коры (V1).

Уменьшение колебаний альфа-ритма в затылочной доле.

Второе означает, что под ЛСД бóльшая (чем в норме) часть мозга задействована в обработке визуальной информации. Виденье музыки, усиление цветов – всё отсюда.

Зрительная кора «ведет» себя так, как будто внешние раздражители существуют.

Альфа-волны, судя по всему, выполняют тормозящую и фильтрующую функцию по отношению в визуальным стимулам.

 

Resting State Networks (RSN)

Отделы мозга, которые более активны в состоянии покоя. Смотрели изменения в 12 RSN.

Дезинтеграция Default Mode Network (как с псилоцибином) коррелировала с растворения эго в опросниках. Целостность 11 других RNS не была нарушена значительно.

Приток крови к «визуальным» RSN.

Снизилась сегрегация между 8 парами RSN (см. исследование).

 

Изменение сознания

Уменьшение целостности DMN.

Ухудшение функциональной связи парагиппокампа и ретроспленальной коры.

Уменьшилась сила колебаний альфа и дельта волн (в том числе в задней поясной коре).

Нарушенная связь парагиппокампа и ретросплениальной коры (и влияние этого на изменение сознания) может в будущем помочь при исследовании людей с психическими отклонениями.

 

Итог

Сенсации тут нет. Есть качественная и интересная узкому кругу лиц исследовательская работа.

Для меня самое интересное (и новое) то, что под ЛСД мозг в большей степени вовлечен в обработку визуальной информации.

 

А если интересно что-то более поэтическое, познавательное и практическое – читайте «ЛСД Психотерапия» Станислава Грофа.