Растения C3/C4 и уровень дейтерия

Растения научились фиксировать энергию фотонов в химических соединениях, которые им более удобно использовать в ходе жизнедеятельности. В литературе речь обычно идет о фиксации углерода, но чуть на более глубоком уровне это химическая фиксация энергии фотонов. Углеводы из растений – основа метаболизма всего животного Мира.

Примечательно, что растения научились по-разному «приручать» энергию солнечного света.

Растения

Растения в основной своей массе относят к С3 типу.

Углерод фиксируется ферментом РуБисКо, что инициирует цикл Кальвина приводит к образованию 3-углеродных 3-фосфоглицератов. Отсюда и название группы. К С3 типу относится большинство растений на Земле (85-95%).

Основная проблема этих растений – фотодыхание, когда растения вместо углекислого газа начинают использовать кислород, что сопряжено с потерями энергии и субстрата. Тепло усиливает эти термодинамические потери. Эти потери не мешали развиваться растениям в климатах с достаточной влажностью и избытком СО2 в воздухе.

C4 – альтернативный и более поздний способ фиксации углерода и энергии. Он требует меньше углекислого газа (источника углерода) и водорода, но требует большего количества солнечной энергии.

С4 растения в мезофилле проводят первичную фиксацию СО2 в виде отрицательно заряженного гидрокарбоната НС3О, что почти исключает побочную реакцию с кислородом. Заметно снижая потери от фотодыхания. «На выходе» из мезофилл мы получаем оксалоацетат и фиксацию углерода в 4-углеродных молекулах вроде малата. И уже 4-углеродные молекулы попадают в обкладку пучка, где попадают в цикл Кальвина.

С4 растения потребляют меньше углекислого газа, защищены от побочных реакций с кислородом благодаря «двухкамерной» системе. При этом подобный метаболизм, естественно, более затратен по энергии (нужно больше АТФ) и требует большего количества солнечного света и тепла. Поэтому С4 растения процветают в жарких и сухих климатах.

В итоге С4 более эффективно осуществляют фотосинтез и менее чувствительные к источнику углерода (углекислому газу), «отфильтровывают» побочные реакции с кислородом, но более чувствительны к количество солнечного света.

Растения и дейтерий

Как я уже писал ранее, в том числе дейтерий как изотоп водорода влияет на наш метаболизм. Большая масса в 2 раза очень много значит для молекулярных реакций, вращения АТФ-синтазы и квантовых процессов вроде туннелинга.

ВАЖНО! Ранее я ошибался, говоря, что в С4 растениях дейтерия меньше. Ровно наоборот, они хуже очищаются от дейтерия [1].

Изначально я планировал финализировать заметку тем, какие растения лучше употреблять: C3, C4 или CAM. И почему-то я был убежден, что в С4 дейтерия меньше. Но при проверке это оказалось моей ошибкой.

Поэтому получается отсылка к прошлой заметке. Лето и солнце – ускоренный синтез, зима – замедление метаболизма. А С4 (кукуруза, просо, сорго) еще хуже в плане концентрации дейтерия пшеница, риса и других С3 растений.

Источники:

  1. Hydrogen-isotope composition of leaf water in C3 and C 4 plants: its relationship to the hydrogen-isotope composition of dry matter;
  2. Systematic Comparison of C3 and C4 Plants Based on Metabolic Network Analysis
  3. Temperature response of photosynthesis in C3, C4, and CAM plants: temperature acclimation and temperature adaptation
  4. C3, C4, and CAM plants
  5. Difference between C3 and C4 cycle (C3 vs C4 cycle)
  6. Stable Isotope Ratios as Biomarkers of Diet for Health Research
  7. A global database of C4 photosynthesis in grasses
  8. http://www.cignaturehealth.com/wp-content/uploads/2017/02/Report_000x_YYYY_MMDD_Samples_Row01_Row04_NameMF.pdf
Поделиться:

мтДНК, эволюция и сезонные циклы

мтДНК – это ДНК митохондрий, которое у нас есть в дополнении к нашей основной ДНК клетки. Наследование мтДНК от матери открыл Даг Уоллес (Doug Wallace). Исследователь, обязательный к чтению для всех, интересующихся митохондиями и метаболическими процессами в целом.

Написанное ниже – осмысление и упрощение его статьи Why Do We Still Have a Maternally Inherited Mitochondrial DNA? Insights from Evolutionary Medicine. Я позволю себе сделать акценты на том, что интересует лично меня.

Темы для обсуждения в рамках заметки:

  • Почему у митохондрий существует отдельное ДНК?
  • Почему мтДНК наследуется по материнской линии?
  • Что на примере могут означать различие гаплогрупп мтДНК?
  • Традиционная кето-рубрика, может ли это что-то значить для кето?

мтДНК, причины существования

Митохондрии в наших клетках – это продукт симбиоза паразитической α-протоцианобактерии и клетки. Получившийся симбиоз стал основой для всей многоклеточной жизни. И из этого единичного симбиоза возникла вся существующая многоклеточная жизнь. Вероятно, это было так хорошо и так успешно, что не оставило конкурентам и шанса.

Появление хлоропласт – такой же процесс, но произошедший примерно на 50 млн раньше, чем у наших предков. Растения упомянул не случайно. Как видно по рисунку из статьи Уоллеса, весь метаболизм живых организмов построен вокруг конвертации солнечной энергии в удобный для нас эквивалент. И изучение фотосинтеза может быть серьезным фундаментом для метаболических исследований человека.

Большую часть своей ДНК новообразованная митохондрия передала в ядро. Но 37 генов остались в мтДНК. Почему? Логично предположить, что этого не случилось бы без веской причины.

мтДНК

Гены мтДНК кодируют белки дыхательной цепи переноса электронов и ряд ферментов матрикса митохондрий. Белок для этого синтеза импортируется из цитозоли.

Белки дыхательной цепи выполняют важную функцию – они синтезируют АТФ. Комплексы I, III, IV, выкачивают протоны в межмембранное пространство, создавая тем самым Н+ градиент. И уже созданный градиент обеспечивает вращение V-димеров АТФ-синтазы как финальный этап синтеза АТФ.

При наличии некоей константы оптимальных вариаций белков для синтеза АТФ, организм бы перенес функцию мтДНК в ядерную ДНК. Очевидно, что была огромная эволюционная необходимость, чтобы этого (за исключением ДНК-кодирования комплекса V у пары видов) не случалось.

Из этого мы получаем вывод: мтДНК существует для того, чтобы процессы внутри матрикса митохондрий (а это не только синтез АТФ) оперативно адаптировались к изменениям внешней среды. Менее защищенная, более подверженная воздействию из вне и как следствие более изменчивая мтДНК. Митохондрии – сенсор внешней среды, которые регулирует наши энергетические процессы в соответствии с воздействием окружающего мира.

Наследование мтДНК по материнской линии

Даг Уоллес открыл со своей командой интересный факт – ДНК митохондрий, вне редчайший патологических случаев, наследуется строго по материнской линии.

У сперматозоидов мтДНК в 200 раз меньше, чем у ооцитов (яйцеклеток). Белки дыхательной цепи сперматозоидов отличаются от аналогичных белков ооцитов. Поэтому иммунная система яйцеклетки уничтожает мужскую мтДНК в течение 24 часов после оплодотворения.

Это обратная сторона изменчивости мтДНК, которая мутирует в 20 раз быстрее ДНК в ядре клетки. Чрезмерный мутагенез может неожиданной мутацией поставить крест на всей популяции. Чтобы уменьшить подобную вероятность необходимо мтДНК немного ограничить в скорости мутаций. Природа организовала это блестящего – наследование от 1 родителя. Я на всякий случай напомню, что преимущество двуполой системы перед однополой как раз в повышенной изменчивости (читайте адаптации к среде) первого варианта.

С медицинской точки зрения имеет смысл исследовать (и исследуются) патологичные мутации митохондриальной ДНК.

Практический пример роли изменчивости мтДНК на гаплогруппах

Речь идет, конечно же, о гаплогруппах мтДНК, а не Y хромосомы. Гаплогруппы – определенные последовательности белков митохондриальной ДНК. Они распространены географически, что еще раз подтверждает выводы из сути наличия мтДНК.

Интересно, что генетическое разнообразие людей в Африке выше, чем во всем остальном мире. Вся не-Африка произошла от африканской гаплогруппы L3.

Давайте для конкретного примера вернемся к сперматозоидам. Подвижность их жгутиков обеспечивается в основном АТФ. И эффективность синтеза АТФ будет для фертильности критичной в данном случае. У экваториальных негров подвижность спермы выше, чем у северян.

Огромное значение для синтеза АТФ играет расстояние между белковыми комплексами. Ник Лэйн в одной из своих книг демонстрировал, что разница 1 Ангстрем может снизить эффективность передачи электронов в 10 раз!

Ближе (в теплых климатах) белки дыхательной цепи – лучше синтез АТФ, выше фертильность. В этом помогает и вода, которая при нагревании сжимается, а при охлаждении расширяется. Именно это объясняет курортные беременности. На летнем солнце улучается синтез АТФ и как следствие подвижность сперматозоидов.

Чем дальше белки дыхательной цепи, тем проще разобщать окислительное фосфорилирование. В таком случае потенциал Н+ градиента расходуется не на синтез АТФ, а на генерацию тепла в рамках термогенеза. Напомню, что во время моржевания мы активируем цепочку: стресс холода – бета-адренорецепторы – жировая капля митохондрий – термогенин – разобщение OxPHOS – сжигаение жира для генерации тепла.

В данном случае наши митохондрии реагируют на количество солнца/климат и либо усиливается фертильность, либо человек лучше адаптируется к выживанию к холоду. Это лишь единичный пример функции мтДНК на практическом примере.

мтДНК, растения и сезонные циклы

Вот мы и добрались до кето. Я не зря последовательно упоминал солнце. Напомню, что глюкоза – продукт химической фиксации растениями солнечной энергии. И когда вокруг нас летом много солнца – вокруг нас много глюкозы. А зимой глюкозы нет, нутриентов вокруг меньше, для организма логичнее сжигание жиров/кетонов и для согрева, и в рамках кетоза.

Главный смысл личной моей кето-диеты – имитация сезонных циклов избытка/недостатка глюкозы в окружающей среде. В современном мире недостатка глюкозы нет. Мы заставляем наши митохондрии противоречить тем сигналам, которые они получали бы из окружающей среды.

Сезонность моей кето-диеты – ночь длиннее дня – кето, день длиннее ночи – обычное питание. Серая зона межсезонья остается на мой выбор. Пока это октябрь-март кетогенной диеты. Я всего лишь стараюсь не мешать тем механизмам сезонной адаптации, которые уже заложены в мои митохондриальные гены.

Выводы:

  • мтДНК и митохондрии в целом обеспечивает метаболическую адаптацию к изменениям во внешней среде и являются сенсором, который реагирует метаболической адаптацией на изменения во внешней среде;
  • мтДНК передается по материнской линии, чтобы снизить вероятность патологических мутаций у этой изменчивой структуры;
  • Пример региональной адаптации – расстояние между белками ЭТЦ, у южан упор на фертильность, у северян – на термогенез и выживание на холоде;
  • Кето-диета используется мной для имитации естественных циклов избытка глюкозы и недостатка глюкозы. Все это очень логично завязывается на продолжительность дня.
Поделиться:

Дейтерий, вода и кето-диета

Дейтерий – стабильный изотоп водорода. Водород состоит из 1 протона и 1 электрона, дейтерий же состоит из 1 протона, 1 нейтрона и 1 электрона. Он иногда образуется при взаимодействии двух атомов водорода.

Физические свойства дейтерия и воды с содержанием дейтерия (HDO, D2O) будут несколько отличаться.

Дейтерий обладает большей массой и иным спином, чем традиционный водород, поэтому вода, где вместо водорода у нас дейтерий связан с кислородом, будет отличаться по своим физических характеристикам.

За счёт иных физических параметров дейтерий будет воздействовать на метаболизм всего организма. Обычно это объясняется такими феноменами как кинетический изотопный эффект и химический изотопный эффект.

В частности, дейтерий образовывает более сильные гидрофобные связи, чем водород. Что прекрасно известно в фармацевтической промышленности, где дейтерий используют, например, для увеличения продолжительности действия лекарства (пример – мнн deutetrabenazine).

Дейтерий и продолжительность жизни

На скриншоте наш экс-соотечественник Роман Зубарев на примере кишечной палочки демонстрирует как дейтерий влияет на скорость роста организма.

Концентрация дейтерия в клеточной воде примерно 155 частиц на миллион (ppm) [частиц водорода].

Из его выступления можем сделать вывод, что у живой клетки есть некое оптимальное окно концентрации дейтерия. И при повышении концентрации дейтерия происходит скачек роста. Применительно к нам это означает более быструю смерть (хотя бы только за счет того, что теломеры могут делиться лишь конечное число раз, то есть наша ДНК не может реплицироваться вечно) и метаболические проблемы (вплоть до рака).

Основа всей выработки энергии: вращение АТФ-синтазы за счет H+ градиента. Более тяжелый D+ будет замедлять вращение АТФ-синтазы, соответственно снижая выработку АТФ. Снижение дыхательной функции митохондрий (то есть снижение выработки АТФ в процессе окислительного фосфорилирования) приводит нас прямиком к теме рака как метаболической болезни.

Дейтерий и метаболизм

Чтобы не растекаться мыслью по древу:

  • Дейтерий за счет иных физических свойств оказывает иной физический и химический эффект в том числе на ДНК и NADPH (мощный клеточный восстановитель, redox);
  • Соотношение D/H влияет химический связи и такие эффекты как протонный туннелинг, что в итоге имеет ряд последствий, начиная с немного отличных свойств D2O воды, заканчивая воздействием на структуру и функции сигнальных белков, отвечающих за рост;
  • Снижение концентрации дейтерия – замедление роста, повышение – ускорения роста;

Дейтерий, цикл Кребса, пентозо-фостатный пусть и кето-диета

дейтерий

Примечательно, что жировые кислоты содержат меньшее количество дейтерия [8, ссылки 42-44 в 2].

Цифра – цифра на картинке в красном блоке

  1. Очищение от дейтерия происходит за счет оксидации жировых кислот [с пониженным содержанием дейтерия]. Этот же эффект достигается при активации комплекса 2 митохондрий (голодание, кето).
  2. Повторное использование «легкой воды» происходит в цикле Кребса во время формирования цитрата, изоцитрата, малата;
  3. За счет изменения гидрофобных/гидрофильных взаимодействий дейтерий влияет на стабильность ДНК;
  4. Глюконеогенез также приводит к образованию углеродных соединений с пониженной концентрацией дейтерия;
  5. Когда клетка демонстрирует эффект Варбурга ([пре]раковая клетка, подавленное дыхание, которое компенсируется ферментацией), она теряет возможность самостоятельно «очищать» свою воду от дейтерия. Последствием может быть урон ДНК, например. Стратегий снижения концентрации дейтерия становится при подавленной бета-оксидации питье воды с низким содержанием дейтерия (в исследованиях 40-60 ppm).

Выводы:

  • Дейтерий, тяжелая вода и их влияние на метаболизм – интереснейшая и глубокая тема, которую я лишь немного поскреб; тема на стыке физики, химии и биологии, что усложняет ее понимание и потенциальную «популярность» в современной крайне специализированной науке;
  • Дейтерий в повышенной концентрации означает для нас более быстрое старение;
  • Жиры – источник пищи с пониженной концентрацией дейтерия;
  • Организм «очищает» воду матрикса митохондрий во время бета-оксидации, некоторых шагов цикла Кребса и глюконеогенеза.
  • В раковой клетке подобное очищение подавлено, а повышенная концентраций дейтерия будет способствовать росту злокачественной опухоли. Пить воду с низкой концентраций дейтерия (40-60 ppm) – альтернативная и дополнительная метаболическая терапия.

Источники:

  1. Impact of kinetic isotope effects in isotopic studies of metabolic systems
  2. Submolecular regulation of cell transformation by deuterium depleting water exchange reactions in the tricarboxylic acid substrate cycle
  3. Dipole moment of water from Stark measurements of H2O, HDO, and D2O
  4. Cancer, Ketogenic Diet, Deuterium Depletion & Metabolic Tracing – Dr. Laszlo G. Boros (видео)
  5. Deuterium Depletion Conference 2015. presentations (видео)
  6. Isotopic Resonance Hypothesis: Experimental Verification by Escherichia coli Growth Measurements
  7. H/D isotope effects in hydrogen bonded systems
  8. Natural deuterium distribution in fatty acids isolated from peanut seed oil: a site-specific study by quantitative 2H NMR spectroscopy
Поделиться:

NAD+ как основной клеточной механизм кето-диеты

NAD+ — это окисленная форма Никотин-амидаденин-динуклеотида (NAD), чья восстановленная версия обозначается как NADH, окисленная как NAD+. Сегодня обсудим:

  • Роль Сиртуина 1 (SIRT1), как мощнейшего регулятора метаболизма (в том числе и бета-оксидации);
  • NАD+ как способ активации SIRT1;
  • Роль кетогенной диеты в активации оси NAD+ > Sirt1 > метаболические изменения;

Сиртуин 1 – мощнейший регулятор клеточного метаболизма

Тему я аккуратно начал в заметке по миметики физической нагрузки. Разберу подробней SIRT1.

Рисунок выше, Сиртуин 1 состоит из 747 аминокислот. NLS – ядерная локализация, NES – ядерные эскпортационные сигналы, P – места фосфорилирования, S – место посттрансляционной модификации SUMO-белками.

Резюмирую выводы о структуре:

  • Белок SIRT1 может проявлять себя как в ядре, так и в цитоплазме клетки;
  • Каталитическая основа величиной в 240 аминокислот с N- и C-терминалами по всей поверхности говорят об значительном потенциале воздействия белка; Остальное разберем по ходу заметки.

SIRT1 – это NАD+ активируемая деацитилаза, действующая в ответ на сигнал недостатка нутриентов. SIRT1 запускает адаптации организма к голоду. Недостаток нутриентов – это несбалансированное соотношение АМФ/АТФ, что априори будет транслироваться повышенным соотношением NАD+/NADH.

Ядерные эффекты SIRT1 (деацетилирование целевых генов приводит к изменению их выраженности):

p53 – антиопухолевый ген, который снижает смертность от рака;

PGC-1α – который запускает процессы митохондриального биогенеза, переключения с углеводов на бета-оксидацию жиров, контролирует анаболизм жира, модулирует роль инсулина и многое другое – наш кето-проводник в контексте заметки; если которого, то стимуляция кислородного дыхания (окислительного фосфорилирования).

Ключевой механизм запуска бета-оксидации и сопутствующих адаптаций к голоду является ось: повышенное соотношение NАD+/NADH > SIRT1 > PGC-1α.

FOXO гены связаны с продолжительностью жизни, их деацетилирование увеличивает продолжительность жизни за счет адаптации к недостатку нутриентов;

CRT2С2 запускает процесс глюконеогенеза; при этом важно помнить, что глюконеогенез потребляет АТФ, что не самая лучшая долгосрочная стратегия, поэтому это саморегулирующийся процесс; Известные многим адептам кето PEPCK и G6P-гены, контролирующие глюконеогенез, активируются (и саморегулируются) осью NАD+ > SIRT1 > CRTCs

Liver C Receptor (LXR) и FOXO блокируют анаболизм жира; С анаболизма на катаболизм жира нас переключает сигнал NAD+ > SIRT1 > PGC1-α > LXP > SREBP-1

Цитозольный цели SIRT1:

AceCS-1 стимулирует расщепление ацетата до ацетил Кофермента А (субстрат для цикла Кребса);

eNOS – расширения кровеносных сосудов для улучшенной доставки нутриентов; То есть дефицит нутриент способствует доставки источников энергии в ткани;

Atgs белки – участвуют в процессе аутофагии.

Пара вещей, чтобы не растягивать заметку:

  • SIRT1 KO-мыши умирали после рождения;
  • У людей с ожирением концентрация SIRT1 снижена;
  • Посттрансляционная модификация (СУМО-илирование) SIRT1 происходит при УФ радиации или повышенной концентрации H2O2 (пероксид водорода, реактивный вид кислорода);

Промежуточный вывод: SIRT1 – ключевой [известный нам] регулятор клеточного метаболизма в ответ на недостаток нутриентов. Изменения белков митохондрий или внешнее воздействие активируют и деактивируют SIRT1, что значимо влияет на адаптацию организму к метаболическому стрессу.

Общие лейтмотивы: окисление жиров, биогенез митохондрий, долголетие, сниженная смертность от метаболических болезней.

NAD+ и кето-диета

SIRT1 активирует повышенное соотношение NAD+/NADH.

Хочу напомнить вам белковые структуры дыхательной цепи переноса электронов и путь жиров и углеводов в дыхательной цепи. В результате полной прокрутки цикла Кребса мы получаем 3 NADH, 1 FADH2. NADH начинают свой путь в Комплексе 1, FADH2 в комплексе II.

Соотношение создаваемых NADH/FADH2 у молекулы глюкозы 5:1, у жиров (в зависимости от длины) примерно 2:1. Повышенное образование NADH при метаболизме глюкозы требует восстановление NAD+. Глюкоза потребляет большее NAD+, мешая тем самым активации SIRT1 и других NAD+ зависимых белков. Глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

В догонку к этому кето-диета со временем подавляет комплекс I, что как минимум не будет вредить аккумуляции NAD+.

NAD+ > SIRT1 метаболическая ось является основным механизмом действия кето-диеты.

Очевидный вывод: чтобы получить максимум «бонусов» кето-диеты надо недоедать, а совсем не нужно обжираться.

Периодическое голодание, ограничение питания по времени, некоторые фармацевтические препараты делают тоже самое – увеличивают соотношение NAD+/NADH, активируя SIRT1 и запуская каскад адаптаций, положительно сказывающихся на нашем здоровье.

NAD+: синтез, способы повышения, эффекты на здоровье

Ситуация фармакологической имитации голода звучит еще смешнее, чем имитация солнечного света, но с практической точки зрения исследователям надо как-то воздействовать на NAD+, чтобы от теории дойти до действенных рекомендаций.  Поэтому стоит рассмотреть синтез NAD+, на что мы можем влиять, и к чему это воздействие может привести.

Прекурсоры NAD+:

  • Никотинамид (NAM);
  • Никотиновая кислота (NA);
  • Триптофан (Trp);
  • Никотинамид рибосид (NR);
  • Никотинамид мононуклеотид (NMN);

NAM и NAM вместе это ниацин, витамин B3: Яйца, рыба, мясо, молочка, некоторые овощи и зерновые. Молоко источник NR. NMN есть в различной пище, в том числе брокколи, авокадо, говядина.

В еде самой по себе может быть NAD+, который расщепится до прекурсоров, которые будут затем положительно влиять на синтез NАD+. Микробиота в очередной раз говорит нам привет, потому что от нее во многом зависит усвоение NR и NMN.

С прекурсорами много вопросов. В разных тканях одни выражены сильнее других. Например, NA более стабильный прекурсор для почек, NAM для печени. И так как это активное поле исследований без четкого понимания дозировок/эффектов, но я позволю себе не говорить на тему усиления NAD+ > SIRT1 оси за счет добавок.

NAD+

Рисунок выше. Пути биосинтеза NАD+. Первый. De novo (с нуля) из триптофана. Второй Preiss-Handler pathway, также de novo. Из никотиновой кислоты. И третий. Разложение и повторное использование. Отсылаю всех к источнику [4] за большими подробностями.

Важно понимать, что NАD+ активирует не только Сиртуины. Но еще и:

  • ADP-ribosyltransferases, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs);
  • cyclic ADP-ribose synthases (cADPRSs)

Одна из гипотетический стратегий поднятия NАD+ — уменьшение потребление NAD+ другими ферментами. Также можно блокировать комплекс I (метформин и другие бигуаниды) и, судя по всему, ресвератрол тоже мешает работе белковых комплексов митохондрий [5].

Но я не сторонник снижения эффективности дыхательной цепи переноса электронов, так как это может негативно сказаться, например, на мышечной массе. Потеря которой является одним из основных признаков старения.

Во время старения концентрация NАD+ снижается: за счет повышенного «спроса» организма на NАD+ и/или за счет ухудшенного синтеза. На текущий момент есть 2 признака здорового долголетия: низкое количество воспалительных процессов и недобор калорий. Ось NАD+ > SIRT1 вполне объясняет второй вариант.

В конце я хочу привести скрины исследования [4].

Известные положительные эффекты и механизмы действия NAD+ прекурсоров

NAD+ и отличительные признаки старения

Выводы

  • Ключевой клеточный механизм кето-диеты – ось NАD+ > SIRT1;
  • SIRT1 регулирует как выраженность тех или иных генов, так и процессы в цитозоле клетки: бета-оксидация жиров, анаболизм жира, глюконеогенез, биогенез митохондрий и многое-многое другое;
  • Чтобы получить все эти бонусы во время кето-диеты – надо недоедать;
  • Вне кето-диеты стратегия недоедания, периодического голодания и ограничения питания по времени дает схожий эффект;
  • Синтез NАD+ можно попытаться усилить прекурсорами, но пока это во многом terra incognita без четкого понимания принимаемого и эффектов.

Источники:

  1. Ketone-Based Metabolic Therapy: Is Increased NAD+ a Primary Mechanism?
  2. Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?
  3. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration
  4. NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications
  5. Effects of resveratrol on the rat brain respiratory chain
Поделиться:

Миметики физической нагрузки

Миметики физической нагрузки – это различные молекулы, чьи применение отчасти имитирует эффект физических упражнений.

Exercise Mimetics: Impact on Health and Performance

Вводная часть немного пересекается с заметкой про рак как метаболическую болезнь.

Физические упражнения известные своей способностью предотвращать и смягчать метаболические проблемы: диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания. Иногда нагрузка дает результат, превышающий по эффективности лекарства.

Механизм действия в данном случае – гормезис. Незначительный вред, который вызывает адаптацию организма к нагрузкам, что положительно сказывается на метаболической функции организма в целом.

Самый примечательный эффект физкультуры – биогенез митохондрий в мышцах (чтобы обеспечить их возросшую энергетическую потребность) и для аэробных нагрузок – это сдвиг метаболизма в сторону окисления жиров. Это перекликается с подходом Силуянова (и далеко не только его): гликолитическими и окислительными волокнами, где в последних значительно больше митохондрий.

Миметики физической нагрузки – это молекулы, принятие которых позволяет отчасти сымитировать подобные процессы мышечной адаптации.

Миметики могут быть полезны: людям с ограниченной подвижностью и [потенциально] для соревнующихся спортсменов.

Миметики физической нагрузки и сигналы клеточной адаптации к нагрузкам

миметики физической нагрузки

Во время упражнений мы расходуем АТФ. При переносе электрона с комплекса 1 NADH конвертируется в NAD+, что само по себе способствует насыщению клетки кислородом, а заодно и активирует метаболические стресс-сигналы. Допустим, АМФ-активируемую протеинкиназа (AMPK) и Сиртуин 1 (SIRT1), которые фосфорилируют и деацетилируют целевые белки, способствующие окислительной «трансформации» мышц. Не менее важный эффект имеют в этом процессе реактивные виды кислорода.

PCG1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) – регулятор биогенеза митохондрий и окислительного метаболизма, наиболее выражен в тканях с повышенной потребностью в энергии (мышцы (в том числе сердце), бурый жир). Физические нагрузки активируют этот белок.

Другие ко-факторы – транскрипторные подавляющие регуляторы RIP140 (receptor-interacting protein 140) и NCOR1 (nuclear receptor co-repressor 1). Во время физической нагрузки RIP140 перемещается из ядра в цитоплазму, тем самым снижая подавление транскрипции целевых генов этим белком. NCOR1 одинаково выражен как в окислительных, так и в гликолитических волокнах. Физическая нагрузка вызывает удаление NCOR1 из мышц, что способствует их «преображению». PCG1α и RIP140/ NCOR1 синергичны в своем воздействии на мышцы.

Мы получаем схему: стресс физической нагрузки – изменения ключевых белков – выраженность генов, способствующих окислительному ремоделингу мышц.

Транскрипторные факторы, влияющие на изменения мышц, PPARδ (peroxisome proliferator-activated receptor δ) и ERRα/γ ((estrogen-related receptor α/γ). PPARδ влияет на метаболизм жирных кислот. Чрезмерная выраженность этого фактора приводит к окислению жиров и митохондриальному биогенезу. Действие эстрогено-подобных рецепторов альфа и гамма подобно PPARδ.

Миметики упражнений воздействуют на те или иные белки. С картинкой и теорией закончили.

Миметики физической нагрузки. Примеры

Активаторы AMPK. Например, AICAR. AMPK – стресс-сигнал для клетки, означающий «голод». Способствует забору глюкозы клетками и запуску бета-оксидации.

Проблем с AICAR я вижу две. Очевидная – это допинг-список WADA. Второе – сигнал клеточного «голода», который противоречит анаболическим процессам (синтеза белка). В теории AICAR может мешать росту мышечной массы. Подтверждение нашлось. Activation of AMP-Activated Protein Kinase by AICAR Prevents Leucine Stimulated Protein Synthesis in Rat Skeletal Muscle. AICAR мешает лейцину стимулировать mTOR (рост мышц), и мешал росту мышц, где нагрузка имитировалась электростимуляцией.

PPARδ лиганды. Самый известный и скандальный — GW501516, на котором WADA ловила нашу Олимпийскую сборную по легкой атлетике (спортивной ходьбе). Эта молекула, действительно, заметно способствует окислению жирных кислот. Однако у этой молекулы проблемы с клиренсом (выведением) из мышц и печени, она слишком сильнодействующая, имеет свойство системно аккумулироваться – получаем действенный, но опасный препарат. PPARδ лиганды – действенный способ активировать окислительный ремоделинг мышц, но пока у нас нет безопасной молекулы, позволяющей это сделать.

SIRT1 активаторы. Ресвератрол. Замечательная молекула, бонусы для здоровья которой освещены в научной литературе. Как пример Resveratrol and exercise. Проблема, которую я вижу, это эффективная дозировка и последующая «цена курса». Эффективная дозировка у животных начиналась с 10 мг на 1 кг веса, а иногда доходила до 100 мг на 1 кг веса. Возьмем, допустим, 20 мг на 1 кг веса. Получим 1,6 грамма ресвератрола в день для мужчины 80 кг. В районе 3,5 тысяч рублей за 1 месяц употребления ресвератрола.

SIRT1 также активирует FOXO-гены, способствующие долголетию. Другие эффекты SIRT1: расширение сосудов для доставки нутриентов, генерация ацетил ко-А из ацетата (стимуляция цикла Кребса), стимуляция аутофагии, усиливает клеточной дыхание, способствует глюконеогенезу, адаптации к недостаточности нутриентов и так далее. Подробнее можно прочитать в статье Targeting SIRT1 to improve metabolism: all you need is NAD+?.

Как вы уже поняли, NAD+ (продукт переноса электронов с комплекса 1 на комплекс 3) – также способ активировать SIRT1. NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications. Снижение концентрации NAD+ — маркер гипоксии и клеточного «старения». Молекула в том числе способствует митофагии (аутофагии поврежденных митохондрий).

К NAD+ я вернусь к отдельной заметке. Применительно к этой заметке, это безопасные миметики физической нагрузки, чьи положительные эффекты выходят за пределы модуляции упражнений.

REV-ERBα лиганды. Выражены в окислительных волокнах, упражнения усиливаю их выраженность, что делает подобный класс молекул перспективными и интересными. Два самых известных вещества SR9009 и SR9011. Данные по ним положительные и интересные, но эффект и безопасность должны быть тщательно освещены, чтобы можно было рекомендовать эти молекулы.

ERRγ лиганды. Молекула GSK4716 заметно апрегулировала биогенез митохондрий, цикл Кребса. При полном отсутствии in vivo экспериментов и исследований говорить о потенциальных эффектах стоит крайне аккуратно.

Выводы:

  • Миметики физической нагрузки – потенциально очень полезные молекулы, которые могут в том числе сымитировать окислительный ремоделлинг мыщц; что потенциально очень важно для пациентов с ограниченной подвижностью, спортсменов и против возрастной медицины;
  • На текущий момент SIRT1 активаторы ресвератрол и NAD+ видятся мне наиболее безопасными и действенными имитаторами физических упражнений;
Поделиться: