Метформин. Снижение тестостерона и различие реакций на лекарство у разных фенотипов пациентов

Метформин и кето синжают тестостерон у мужчин
 
СД2 с умеренной невосприимчивостью инсулину и невосприимчивость инсулину без СД2 — 2 схожих, но разных фенотипа, с разным откликом на метформин и кето.
 
ИМТ в обоих группах был в районе 35. То есть речь идет о диабетиках и недиабетиках с ожирением.
 
Метформин (850 мг дважды в день, 3 месяца) снижал свободный тестостерон у недиабетиков с ожирением почти в 2 раза (см исследование ниже).
Также на 40% вырос ГСПГ (с 15 до 21), что косвенно говорит об улучшении чувствительности к инсулину у этой группы.
 
Диабетики наибольший бонус получили в снижении на четверть уровня глюкозы (с 9 до 7).
В группе диабетиков свободный тестостерон изначально был ниже, поэтому «пике» не случилось, как мне кажется.
 
Также это исследование является очередным напоминанием нам, что
диабет 2-го типа НЕ РАВНО невосприимчивость к инсулину.
И невосприимчивость инсулину НЕ РАВНО диабет 2-го типа.
 
В одному случае у нас диабета без адовой невосприимчивости инсулину (ГСПГ 26 против 15 у недиабетиков).
 
Важно то, что кето и метформин делают примерно тоже самое — подавляют 1-й комплекс митохондрий
Метформин — производная растительного яда, подавление митохондриальных комплексов — один из возможных механизмов действия яда.
Кето дегадирует 1-й комплекс обратным потоком электронов.
 
Говоря и про метформин и про кето, надо надо учитывать фенотип пациента. Что поможет предсказать реакцию на интервенцию.

Боди-позитивный казус

оди-позитивный казус

Кэтрин Флигал (Katherine Flegal), известный американский эпидемиолог показала еще вначале 2013 года на большом мета-исследовании (2,88 млн человек всего), что общая смертность людей с легкой полнотой (не ожирение, ИМТ от 25 до 30) ниже, чем у людей с ИМТ < 25.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1555137 — вот оригинальная работа.

Научные бутурты не утихают почти шесть лет. Ведь поколения нутриционистов рассказывали всем, что нужно быть как можно «суше».

Громче всего возмущался в Уолтер Уиллетт из Гарварда. За него потом пришлось оправдываться и Гарварду, и Nature (ниже). https://www.nature.com/news/the-big-fat-truth-1.13039

Сама же г-жа Флиган спокойно говорила, что она отвечает за аккуратную статистику, а не за стандарты лечения.

Динитрофенол – взрывоопасное похудание

Динитрофенол (DNP, 2,4-динитрофенол) – относительно непопулярное средство для похудания. И довольно опасное. Хочется сказать о нём то, что не сказал в прошлый раз.

DNP, немного истории

Динитрофенол очень близкий родственник тринитротолуола (тролила) и тринитрофенола. Как вы понимаете, DNP также является взрывчаткой. Соединения нитрогруппы и углеводородных связей обладают большой потенциальной энергией. При этом энергия активация, необходимая для протекая этой термодинамически выгодной (с выделением энергии) реакции, незначительна – достаточно потрясти. У DNP на 1 нитрогруппу меньше, поэтому молекула чуть менее взрывоопасна, чем TNT и TNP, хотя транспортировать ее лучше влажной.

У DNP есть и был ряд коммерческих применений, но влияние на людей было протестировано во время Великой (Первой мировой) войны французской армией, которая активно использовала динитрофенол в своей амуниции.

Динитрофенол

Динитрофенол – желтая пыль, при контакте с молекулой рабочие на заводах начинали терять вес, постоянно чувствовали усталость, боль и животе, слабость, затруднение дыхания. Самое примечательное – у них поднималась температура на фоне потери веса. Иногда после смерти у них была температура тела 42-43 градуса. Желтая жидкость выделалась с потом на лице и ладонях. Вскрытие не показывало явных  нарушений работы органов.

С 1933 по 1938 год динитрофенол использовался в США как средство для похудания. Итог – ряд смертей от теплового шока и один из самых громких случаев отзыва лекарств с рынка.

Дининитрофенол, механизм действия

Для начала я хочу вам напомнить основы выработки энергии (в данном случае АТФ) в дыхательной цепи митохондрий.

Молекулы с высокой энергией NADH и FADH2 начинают своей путь в дыхательной цепи, запуская цепочку окислительно-восстановительных реакций (передача электрона). NADH восстанавливает комплекс I, превращаясь в NAD+. Комплекс I восстанавливает коэнзим Q. Коэнзим Q восстанавливает комплекс 3, затем тоже самое происходит с цитохромом С и комплексом IV. В конце наш электрон ждёт кислород как терминальный акцептор электрона — образуется вода и путешествие электрона по дыхательной цепи на этом заканчивается.

Все реакции в цепи не только окислительно-восстановительные, но и экзергонические. Выляющаяся энергия расходуется (самое важное) на выкачку протонов (H+) в межмембранное пространство и в меньше степени на теплопотери в процессе реакций. H+ градиент формируется в межмембранном пространстве. В матриксе (напомню) концентрация H+ значительно ниже. Разница градиентов H+ впоследствии вращает АТФ-синтазу (иногда обозначают комплекс V), в результате образуется АТФ.

Без электрохимического градиента у нас нет АТФ. Нет АТФ – нет поддержания гомеостаза живого организма.

Диниторфенол обладает примечательными свойствами:

  1. DNP может быть как акцептором так и донором H+;
  2. DNP может свободно пересекать внутреннюю мембрану митохондрий.

Итог довольно трагичный. Протоны из межмембранного пространства переносятся в матрикс. Разницы градиентов в матриксе и снаружи матрикса больше нет – АТФ-синтаза не вращается – нет синтеза АТФ.

При разобщении H+ градиента организм начинает активнейшим образом его восстанавливать за счёт сжигания топлива (в первую очередь жиров) в дыхательной цепи. Также имеющиеся молекулы АТФ могут быть использованы для помощи в этом процессе (хотя это уже другая история).

При подобной активации дыхательной цепи организм резко сжигает запасы топлива и при этом увеличиваются теплопотери – это секрет как действия DNP, так и нашего термогенеза, не связанного с мышечной дрожью.

Динитрофенол будет рассеивать образующийся заново H+ градиент и мешать синтезу АТФ.

Культуристам неплохо бы помнить, что для поддержания работоспособности их крупных мышц как раз нужен АТФ.

Либо митохондрии хоть как-то смогут поддержать функцию синтеза АТФ на период выведения DNP, либо DNP убьёт нас быстрее за счет истощения организма и теплового шока.

При этом неплохо принять во внимание:

  • Чем выше температура окружающей среды, тем проще DNP нас убить;
  • Период выведения в литературе различается: от нескольких часов до нескольких дней;
  • Смертельная доза индивидуальна, зависит от ваших митохондриальных возможностей и ряда других параметров.

К сожалению, это лучшее из картинок, что удалось найти.

Динитрофенол, термогенин, метиленовый синий

DNP не одинок среди «митохондриальных» ядов и неядовитых разобщителей протонового градиента.

Термогенин. Он же разобщающий белок 1 (UCP1). То, что помогает нам согреваться на холоде. Нюанс его работы в том, что он выражен преимущественно в жировой ткани (особенно в бурой). И активируется при воздействии стресса холода. Это наша внутренняя молекула, которая действует в основном локально (в жире), может регулироваться организмом и наше телом может к ее активации (холоду) морфологически адаптировать клетку (бурение жира: больше митохондрий в клетке, больше жировых капель в клетке – и многое другое, бонусы закаливания мы не раз обсуждали). Но это же

Цианид. Блокирует комплекс IV (самый критичный в выкачке протонов), связываясь с рецепторами кислорода. Комплексы дыхательной цепи «встают», так как цепочка окислительно-восстановительных реакций нет может протекать, нет синтеза АТФ. В целом для токсичных веществ и ядов митохондрии – одна из возможных целей.

Метиленовый синий. Донор/акцептор электрона, может их переносить с 1 на 4 комплекс. Но при этом не пересекает мембрану. Если мы переносим электрон с 1 сразу на 4 комплекс, то тоже теряем в выкачке протонов, но это может быть в какой-то степени полезно пациентам, которым это может помочь хоть как-то наладить окислительное фосфорилирование.

Выводы:

  • DNP – взрывчатка;
  • Динитрофенол убивает за счет рассеивания H+ градиента и последующей остановки выработки АТФ;
  • Сжигание жира и рост скорости метаболизма – это отчаянная попытка организма восстановить H+ градиент;
  • Период выведение и смертельная доза индивидуальны и с довольно большой вариабельностью;
  • При этом, все всякого сомнения, DNP эффективно усиливает метаболизм и способствует жиросжиганию.

Источники:

  1. 2,4-Dinitrophenol (DNP): A Weight Loss Agent with Significant Acute Toxicity and Risk of Death
  2. Dinitrophénol: Hasta la Vista… I’ll be Back !
  3. Transport systems in the inner mitochondrial membrane
  4. THE USE OF 2:4-DINITROPHENOL AS A METABOLIC STIMULANT

Джек Круз о лептине

Из его книги Epi-Paleo Rx. Глава Семь. Ожирение.

«Лептин – гормон со множеством эволюционных функций. Он помогает регулировать голод и аппетит. Он решает, когда печени сжигать глюкозу вместо жира, благодаря своей способности отключать PEPCK. PEPCK – фермент, который регулирует глюконеогенез, синтез глюкозы. С эволюционной перспективы, лептин контролирует фертильность и выбирает каждый месяц в яичнике незрелые яйцеклетки для оплодотворения. Любой гормон, который контролирует этот критичный шаг, вне всяких сомнений основной детерминант общего биологического плана нашего вида, так как эволюция отбирает для репродуктировной пригодности. Лептин также мастер-гормон, который контролирует действия и выброс всех других гормонов, созданных в мозгу, в корах надпочечников, щитовидной железе и в ЖКТ. Куда лептин, туда и гормоны. Лептин – проводник оркестра энергетического метаболизма и первый гормон, над которым мы должны восстановить контроль, чтобы перестроить человека обратно к его или её биологическом потенциалу.

Лептин также контролирует чувство сытости в мозгу. Повышенная сигнализация лептина означает, что мы съели достаточно. Но есть съесть слишком много, то мозг становится слеп к его сигналам из-за невосприимчивости к лептину. Ожирение ведет к невосприимчивости к лептину, потому что лептин находится во всех жировых клетках, и чем вы жирнее, тем больше у вас лептина. Уровень лептина в людях с ожирением обычно выше 10 нг/мл, тогда как нормальные уровни 4-9 нг/мл. Когда уровень лептина ниже 4 нг/мл, мы обнаруживаем людей, страдающих бесплодием и анорексией.»