Архивы personal - ВЛАДИМИР ФО

Окситоцин. Состояние как после секса за 30 рублей

Владимир Фо13.08.2018 0 Comments

Окситоцин – это нейропептид, синтезирующийся супраоптическими и паравентикулярными ядрами гипоталамуса выделяемый задней долью гипофиза.

Нейротрансмиттеры реабсорбируются, а нейропептиды секретируются, чтобы оказать прямое действие, а затем и посредством своих метаболитов.

Окситоцин – огромная тема, которой я уделю лишь частичное внимание и больше сконцентрируюсь на аспекте практического применения.

У нас в стране этот гормон выделяется для стимулирования родовой деятельности и лактации [1]. Я буду в дальнейшем говорить об интраназальном применении. В такой форме побочные эффекты не обнаружены (или не изучены, как угодно). За исключением, разве что, подозрения на связь гинекомастии и окситоцина при хроническом применении [2].

Окситоцин и психика

Исследования давно отмечают важность окситоцина в различных видах социального поведения: от эмпатии [3] до моногамии [4].

Окситоцин снижает уровень кортизола и уровень субъетивно воспринимаемого стресса [5].

Повышает уровень доверия в отношениях [6, 7].

Окситоцин и аутизм

Если ряд направлений, где окситоцин может быть полезен:

Навыки социального взаимодействия;
Повторяющееся поведение;
Эмпатия и распознание эмоций.

Текущие данные исследований несколько непоследовательны: часть говорят о бонусах, часть об их отсутствии [8].

Учитывая короткое время действия нейропептида (около полутора часов) не очень ясно, как «пшики» утром и вечером должны улучшить симптомы. По идее применение окситоцина должно быть вместе с какой-то поведенческой терапией, где цель окситоцина — усилить эффект этой терапии.

У части людей с аутизмом есть генетические дефекты выработки окситоцина [9]. Рискну предположить, что окситоцин мог бы быть очень полезным для эти людей, не будь у него такой короткий срок действия.

Окситоцин и шизофрения

Кроме самостоятельного действия, окситоцин взаимодействует с нейротрансмиттерными системами дофамина, глутамата и серотонина [10]. Частично приводя к эффектам антипсихотиков.

Проблема шизофрении в том, что фармакологически мы кое-как умеем работать с позитивными симптомами болезни (галлюцинации, бред, скачущие мысли итд), но негативным симптомам шизофрении (апатия, ухудшенная социализация, когнитивные нарушения итд) уделяется куда меньше времени. И окситоцин улучшал ситуацию с часть негативных симптомов [10].

Проблема дальнейших исследований видится мне в необходимости монотерапии, чтобы точно определиться с эффектами.

Окситоцин и расстройства настроений

Связь с этиологий депрессий и улучшением симптомов есть [11]. Я хочу заметить, что вижу окситоцин отличным инструментом психологической консультации. Особенно когда депрессии вызваны, не нейрологическими проблемами, а жизненными ситуациями. Например, разводом.

В этом ключе окситоцин может быть ценным помощником психолога (в идеале трансперсонального), который может пациенту быстрее переосмыслить свой травматичный опыт и правильным образом его воспринять.

Также есть исследования о помощи при тревожных расстройствах, ОКР, расстройствах личностей [4].

Окситоцин и метаболизм

При всей наглядности картинки не все так однозначно [12].

Окситоцин пытаются активно исследовать в расстройствах пищевого поведения и ожирении [13]. Принято считать, что окситоцин делает еду менее важной [14].

Окситоцин и рак

Исследователи [15] дают богатый и глубокий полет мысли. Увязывая как известные эффекты: усиление анаболического действия эстрогена, актвация протеин киназы А и повышение уровня цАМФ итд. До роли эмоциональной притупленности как надежных предикторов некоторых онкологических проблем.

На окситоцине и сексе, думаю, внимания заострять не надо.

Личный опыт

В США продаются спреи 11-24 МЕ. В Россию их напрямую не отсылают.

Но у нас есть ампулы окситоцина. 5 ампул по 5 МЕ стоят 30 рублей. И их даже как есть можно принимать интраназально (смотрите инструкцию).

Остается лишь взять спрей для носа (пустой из дорожного набора) или любой самый дешевый спрей из аптеки с морской водой или чем-то еще куда мене нужным, чем окситоцин.

В первый раз я употребил 5 МЕ в каждую ноздрю вместе с другом. Прямо из ампул, сильно занюхивая. Можно смотреть и свои эффект, и наблюдать за другим человеком.

Эффекты: легкое чувство опьянения, приятная расслабленность, большей включенности в происходящее нет, но происходящее воспринимается с большим позитивом. Сложно говорить на сексуальные нотки в мужской компании. Но пару раз я ловил себя на мысле, что несколько прохожих девушек меня интересовали больше, чем это было бы уместно.

Эффект длился примерно 1,5 часа. Состояние в целом я могу описать как легкую пьянящую негу. Можно сравнить с состоянием после хорошего секса.

На интеллектуальную работу это никак не провоцировало, само собой.

У меня сложилось впечатление, что отличная вещь для социализации и для поведенческих терапий. В сексе не пробовал)

Астаксантин как средство для загара

Владимир Фо22.07.2018 0 Comments

Астаксантин – каротиниод, который можно использовать вместо довольно спорных «подмазок» для загара. Идею подсмотрел у Дмитрия Захарова в 2017-ом, если не раньше. Успешно опробовал в этом году.

Заметку можно будет разделить на 3 очень условных блока:

Астаксантин как антиоксидант и противо-воспалительное средство;
Астаксантин и подавление MMP-1;
Личный опыт;

Астаксантин и каротиноиды

Каротиноиды – сотни различных молекул, создающихся фотосинтезирующими микроорганизмами [1, 5]. Эти пигменты либо участвуют в фотосинтезе, либо помогают уменьшить урон солнечной радиации [1].

Каротиноиды могут выполнять функцию антиоксидантов и, при определенных обстоятельствах, прооксидантов [5].

астаксантин

Астаксантин как антиоксидант в 10-раз мощнее других каротиноидов, таких как лютеин, зеаксантин и в 100 раз мощнее α-токоферола [1]. Прооксидативной активностью неизвестен.

Иммунная система. Мнения расходятся. Консенсус есть в том, что астаксантин повышает концентрацию INFγ и IL-6 (интерферон гамма) [7, 8]. Этот цитокин секретируется Th1 клетками и помогает фагоцитам уничтожать микробы внутри фагоцитов. Что полезно как для активации адаптивной иммунной системы в целом, так и для некоторых коварных бактерий, которые умеют избегать фагоцитоза иммунными клетками (туберкулез, например). Интерлейкин-6 также про-воспалительный и связан с иммунным ответом бактериям (в частности необходим для эффективной защиты от бактерий пневмонии) [8].

Также принятие 2 мг астакстантина в течение 8 недель увеличивало выраженность белков LFA-1 молекулами лейкоцитов (помогают лейкоцитам попадать в воспаленную ткань) [8]. На общую популяцию иммунных клеток астаксантин не влиял, но усиливал активность NK-клеток и увеличивал субпопуляции T и B-клеток [8].

Противовоспалительный эффект. Очевидно, что астаксантин снижает окислительный урон ДНК, помогая сохранять ее целостность. Также он снижал концентрацию С-реактивного белка [8]. Антиоксидативный эффект астаксантина предотвращает активацию про-воспалительного транскрипторого фактора NF-kB (nuclear factor kappa B) [7]. Nf-kB связан с цитокинами IL-1β и TNF-α. Снижает ли астаксантин TNF-α и IL-2 – по исследованиям информация противоречивая [7, 8, 9]. Я предположу, что в исследованиях, где отмечали инактивацию NF-kB наблюдали снижение TNF-α, когда речь не шла о NF-kB, то TNF-α не снижался.

Астаксантин в довольно большой дозировке (40 мг), снижает болевые симптомы и воспаление ЖКТ при диспепсии и инфекции H. Pylori. [10]. Также астаксантин усиливал барьерную функцию слизи (mucus), что мешало этой бактерии расплодиться [5].

На боль в мышцах после тренировок и уровень креатин-киназы астаксантин, естественно, не повлиял [11]. Не очень понятно, что исследователи хотели увидеть. Энергетический кризис ткани антиоксидантом не снимается.

У одного из производителей на упаковке есть заявление, что астаксантин помогает при боле в суставах, но при этом их исследования самой компании сложно назвать качественными [12]. Тем не менее мне кажется, что этот эффект имеет место быть. У меня в поездке довольно сильно болели плечи из-за многочасового ношения отягощения 19-20 кг без возможности размять плечи. Плечи болели при поднятии рук выше плеча. Не было перекладин для виса (отличная профилактика и лечение некоторых травм плеча), но боль при возобновлении плаванья на море и примерно 20 мг астаксантина в день перестали болеть всего за 2 дня (обычно это около недели). Астаксантин снижает уровень кислородных радикалов, количество ЦОГ-2 и выраженность NF-kB [13]. При этом в отличии от НСПВП астаксантин не является competitive inhibitor фермента ЦОГ-2. Исследование [13] также говорит о том, что астаксантин подавляет формирование NO и работу iNOS (фермента, синтезирующего NO). Последний факт можно интерпретировать и со знаком «+» и со знаком «-» в зависимости от контекста.

Фертильность. В одном из исследований астаксантин улучшал параметры спермы у мышей-диабетиков [6]. Предположительно за счет уменьшения количества кислородных радикалов. Учитывая информацию выше о подавлении NO/iNOS, в теории можно ожидать снижение качества эрекции (сам не сталкивался).

Астатаксантин и матрикс металлопротеиназа 1 (MMP1)

Астаксантин эффективно снижает концентрацию ферменов MMP [1, 2, 4, 5, 18]. Другое название MMP-1 – fibroblast collagenase или interstitial collagenase. Это критически важный фермент для морфогенеза эпителия [14], также катализируются реакции «распада» ряда экстраклеточных молекул: коллагена (понятно из названия), IGFBP-3, IGFBP-5, IL-1β, L-селектин, овостатин, ФНОα и ряд других [14].

С точки зрения патогенеза MMP-1 чрезмерно выраженная интерстициальная коллагеназа и полиморфизмы, это вызывающие, связаны с атриальной фибриляцией [4, 15], ХОБЛ [16], некоторыми видами рака [4, 16], ревматоидным артритом [14, 17] и так далее.

Другие MMP ферменты имеют схожие функции и могут деградировать коллаген и эластин.

Астаксантин, MMPs и фотостарение

Солнечный ожог приводит к повышенной выраженности MMP-ферментов, которые деградируют коллаген и эластин кожи [2, 3].

Во время загара мы хотим получить UVA-излучение (например, для эффективого лечения анемии) или UVB-излучения для сульфатной формы витамина D3. Крема от загара блокируют УФ-спектр. Что защищает нас от загара, но во многом делает присутствие на солнце бесполезным.

Возможность астаксантина подавлять выраженность MMP-1 и родственных коллагеназ снижает урон кожи от УФ-излучения. Урон зависит от интенсивности УФ-излучения [2] и вашего цвета кожи. Поэтому надо знать пределы своих возможностей, иначе никакой астаксантин вам не поможет.

Астаксантин, немного практических рекомендаций и личный опыт

Астаксантин считает условно безопасным в дозировке до 40 мг в день. Дело в том, что исследований с большими дозировками просто не было. И в принципе, как видите по информации выше, количество и глубина исследований молекулы пока довольно зачаточное.

О побочных эффектах ничего не известно. Пока принято считать, что их нет в рекомендуемых дозировках.

Я загорал с 10 до 12-13 часов и с 17 до 18:30, за час до первого похода на пляж (где цеплял полуденное Солнце) употреблял 12-16 мг астаксантина, перед вечерним походом на пляж – 4-8 мг. В следующий раз буду брать капсулы сразу по 12 мг.

У меня от природы белая и тонкая кожа, которая на солнце быстро краснеет и сгорает. В этом года я ни разу серьезно не обгорел, даже когда позволял себе чуть больше, чем положено. При хождении днем астаксантин оказался прекрасным помощником – лицо краснело, но ощущений ожога для же при 2-3 часа на дневной жаре не было.

Загар также ложился как будто бы быстрее, но сходит, к сожалению, тоже привычно быстро.

В целом я остался очень довольным опытом. Ранее загар без кремов в виду моей белой и тонкой кожи всегда приводит к ожогам, а иногда и необходимости «подмазываться». В этот раз все было прекрасно, но еще раз хочу напомнить, что я хорошо чувствую солнечные ожоги и понимаю, когда без последствий уже не позагораешь.

Астаксантин. Выводы

Астаксантин –каротиноид, обладающий рядом полезных функций:
- Мощный антиоксидант (в 10 раз сильнее других каротиноидов);
- Иммуномодулирующий (активация про-воспалительных цитокинов, что будет полезно при некоторых бактериальных инфекциях) и противо-воспалительный эффект (снижение количества ЦОГ-2 / COX-2 фермента, снижение уровня про-воспалительных цитокинов);
  - Так как астаксантин снижает воспаление в целом, а не блокирует функцию ЦОГ-2 как НСПВП, то у него нет минусов этих лекарств;
- Подавление MMP-коллагеназ, что имеет ряд терапевтических эффектов;
Отдельно из которых стоит отметить возможность использовать астаксантин как натуропатическое средство снижения вреда УФ-излучения коже, при этом получая все плюсы УФ-излучения. Кремами от загара / для загара я больше пользоваться не собираюсь.

Источники:

Кломифен. Необходимое дополнение

Владимир Фо10.05.2018 11 комментариев

Кломифен как анти-возрастное лекарство — эта относительно недавняя моя заметка требует важных уточнений.

Заметка была написана исходя из того, что кломифен — эффективный блокатор эстрогеновых рецепторов, что позволяет простимулировать ось гипоталамус-гипофиз-гонады и как следствие повысить уровень ЛГ / тестостерона / некоторых параметров спермы.

Две новых вводные:

личный опыт;
уточнение научных данных;

Кломифен. Личный опыт

Я употреблял Клостилбегит компании EGIS по 25 мг (полтаблетки) через день, 3 употребления до отмены. Как оказалось, можно и нужно было начинать с 12,5 мг (четверти таблетки).

Общий уровень сил и жизнерадостности повысился. Не очень сильно, но достаточно, чтобы я это заметил. Девушки стали гораздо притягательнее и так далее. Традиционный набор субъективных изменений, характерных для повышения уровня тестостерона.

Незамеченным вначале минусом оказалась слабость эрекции. Либидо (желание) было повышенным, утренние эрекции были стабильными, чувствовал себя прекрасно. Но как «дошло до дела» — столкнулся с «полувялой» эрекцией и сниженной чувствительностью полового органа.

Моя личная особенность в том, что я очень чутко ощущаю всё, что влияет на потенцию, эрекцию, ощущения от полового акта. Например, у многих моих знакомых основной эффект каберголина ноотропный. Для меня же каберголин был ознаменован «чудовищными» (в хорошем смысле) эрекцией и оргазмами.

Симптомы «вялой» эрекции хорошо бьются с нарушением баланса эстрогенов в организме. Анекдотические данные из интернета косвенно подтвердили то, что у части мужчин реакция на кломифен, подобная моей.

Кломифен и его изомеры

Самая общая литература по эндокринологии несколько невнятно описывала ситуацию: кломифен может быть как агонистом, так и антагонистом эстрогеновых рецепторов.

Более специфическая литература (например, Differential effects of isomers of clomiphene citrate on reproductive tissues in male mice) показала, что кломифен обладает двумя активными изомерами:

Энкломифен, Т 1/2 = 7 часов, мощный антагонист эстрогеновых рецепторов, как раз стимулирует ось ГГГ по вышеописанной схеме;

Зукломифен, Т 1/2 = 14 дней, агонист (а не антагонист) эстрогеновых рецепторов, повреждает тестикулярную ткань, вредит производству спермы. Как раз может вызывать симптомы подобные мне.

кломифен

Эта картинка отлично бьется и с моими симптомами, и с тем, что после отмены препарата качество спермы может снизиться ниже изначального уровня, а затем восстановиться.

Я отменил кломифен, добавил 30 мг цинка в день (200% нормы, слабый ингибитор ароматазы). Через неделю вернулся в норму.

Кломифен. Обновленные выводы:

У кломифена есть 2 активных изомера, действие которых нужно учитывать при терапии:
- Энкломифен — антагонист рецепторов эстрогена, связан с положительными эффектами кломифена;
- Зукломифен — агонист рецепторов эстроген, связан с эстрогено-подобными возможными нежелательными явлениями;
Эстрогены мужчины получают из тестостерона. Повышение уровня тестостерона за счет стимуляции ГГГ само по себе может сместить баланс тестостерона/эстрогена, что может (как в моем случае) отразиться на силе эрекции.
- Можно ли было в моем случае смодулировать ситуацию ингибиторами ароматазы — вопрос без ответа. Лично мне придется искать другой путь борьбы с возрастным снижением тестостерона.

Кетоз. «Итоги» полугода и тяжелый метал

Владимир Фо25.03.2018 28 комментариев

Кетоз – физиологическое состояние повышенной концентрации в крови кетоновых тел и пониженного (как правило) содержания глюкозы. Достигается это состояние голоданием и кетогенной диетой (много жира, умеренно белка, мало углеводов).

В кетоз я вхожу каждый год (с 14-го) на зимний период. Для меня есть четкая связь между количеством солнца и углеводами. И когда ночь длиннее дня, я стараюсь переключаться с глюкозы на кетоз.

Полгода назад я выкладывал изначальные тесты.

Настало время подводить итоги:

Тестирование на кетоны и глюкозу

Результаты анализов «до и после»

Кетоз, концентрация кетонов и глюкозы

кетоз

Полноценный вход в кетоз (пробить 2 ммоль BOHB) заняло около недели.

Концентрация глюкозы обратно пропорциональна концентрации бета-гидроксибутирата.

Моя гипотеза о NAD+ > Sirt1 (имитации голодания как основном механизме кето-диеты) подтвердилась. Дефицит калорий всегда соответствовал 2+ ммоль бета-гидроксибутирата.

Меня интересовал в период тестирования не столько perfect score, сколько различные эксперименты с питанием. Что я заметил по крайней мере у себя:

К «желаемой» терапевтической концентрации BOHB (> 2 ммоль/л) приходил только с дефицитом калорий;
Орехи почти выбивают из кето (0,3-0,5);
Соленья тоже (1-2 соленых помидора);
Магазинная баранина и прочая мясная продукция (беру только то, где в составе только мясо) менее кетогенно для меня чем молочка: на мясе сложно было «пробить» 1,5 ммоль BOHB, на молочке легко уходил за 2. Скорее всего, это вопрос к содержимому магазинного мяса, где как бы ничего нет, кроме мяса;
Эксперимент с l. reuteri оказался неудачным: пробиотик снижал глюкозу на 0,8-1 ммоль/л от прогноза относительно уровня BOHB, с сопутствующими эффектами гипогликемии; полезный пробиотик, но не для меня на кето;
Ацетил L-карнитин никак не влиял на уровень бета-гидроксибутирата в крови: видимо в моем случае на активность фермента CPT1A L-карнитин не влиял;
Влияло ли закаливание на уровень кетонов – не ясно, вроде бы нет;
Антибиотики вполне ощутимо бьют по митохондриям (которые произошли от бактерий) и заметно «просаживают» уровень кетонов;
Молочка в виде сыров на кето идет у меня прекрасно, молочка в другой форме (молоко, сливки, сметана) по очевидной причине (наличие сахара) скорее негативно влияла на уровень кетонов;
Мой организм усиленно поддерживает уровень глюкозы – для опускания глюкозы ниже 4,5 мне надо сильно голодать;
Среднее значение кетонов за диету 1,4 ммоль/л, глюкозы (капилярная кровь) – 5,3 ммоль/л

Disclaimer. Ниже будет обсуждение анализов. Все единицы изменения вы найдете по ссылке на Excel-файл (выше). Для простоты изложения ниже я буду игнорировать единицы измерения.

Кетоз и диабет

Концентрация глюкозы за полгода кето снизилась с 5,0 до 4,8. Как я говорил, моему организму очень нравится поддерживать концентрацию глюкозы.

Инсулин снизился с 8,7 до 6,9. Ожидаемо.

Гликизированный гемоглобин (Hb1Ac) остался в прежнем значении: 5,0; чему я несколько удивлен (ожидал снижение), но вероятно это следствие поддержания организмом уровня глюкозы.

Индекс НОМА (норма < 3,4) снизился с 1,9 до 1,3. Что явно говорил о потенциале кетогенных диет в борьбе с сахарным диабетом 2-го типа.

Кетоз и атеросклероз

Холестерин общий (Cholesterol) поднялся с 5,19 до 5,79;

ЛПВП-холестерин (HDL) поднялся с 1,08 до 1,29;

ЛПНП-холестерин (LDL) поднялся с 3,37 до 4;

Триглицериды (Trig) поднялись с 0,74 до 0,88

На мой взгляд, липидная панель одна из самых бесполезных на кето. Возможно, при мутациях метаболизма жиров эти показатели стоит тщательно отслеживать. В моем случае нет. У очень полных людей, вероятно, LDL мог бы снизиться, как и триглицериды.

Кетоз и воспаление

C-реактивный белок снизился с 0,04 до 0,02 (норма до 0,5), лишний раз подтверждая противовоспалительные свойства кето-диеты. На фоне уже начавшихся проблем со здоровьем, но в тоже время на фоне повышения дозировки D3 с 5000 МЕ до 10000 МЕ.

Кетоз и щитовидная железа

Трийодтиронин свободный (FT3) снизился с 4,2 до 4,0;

Тироксин свободный (FT4) снизился с 15,7 до 15,5;

Тиреотропный гормон (TSH, ТТГ) снизился с 1,32 до 1,08

На фоне острого отравления веществом, токсичным для щитовидной железы. В целом еще один бесполезный для человека со здоровой щитовидной железой тест. Нет значимых изменений (а тем более ухудшений) концентрации тиреоидных гормонов.

В виду того, что гормоны щитовидной железы очень важны для бета-оксидации жиров пациентам с дисфункциями этой железы стоит тщательно взвесить потенциальные риски и бонусы кето-диеты.

В целом же еще раз убедился, что проблемы с щитовидкой из-за кето такой же миф «вреда кето» как атеросклероз.

Кетоз и концентрация половых гормонов

Лютеинизирующий гормон (LH) снизился с 3,42 до 0,8 (упал к началу референса);

Фолликулостимулирующий гормон (FSH) остался почти неизменным: 2,22 > 2,19;

Пролактин (Prolactin) опустил я сам каберголином: 151,4 > 107,8

Тестостерон (Testosterone) снизился с 17,48 до 11,08;

Эстрадиол (Estradiol) снизился со 118 до 37 (последнее ниже «референса»;

За 2 недели до теста у меня было острое отравление токсичным веществом, которое может снижать ЛГ и как следствие тесто;

Последние 3-4 месяца были в режиме «нон-стоп»: работа (иногда по 16+ часов в день) и обучение в Медицинской Школе Гарварда (где мне нужен был и успешно получен GPA 4, высший средний академический бал) – на фоне сна по 3-4 часа в день такие нагрузки вполне могли привести к результатам выше;

Даже вне эффектов кето было как минимум 2 фактора, которые могли «обрушить» мне ось Гипофиз (ЛГ) – Тестостерон – Эстрадиол. С этим я буду разбираться вместе с эндокринологом, а возможно и нейрологом. В процессе диеты снижения работоспособности и либидо не было.

Тем не менее, кетоз и половые гормоны – пища для размышления. Я предлагаю вам ознакомиться с уже ставшей классикой в узких кругах информацией на сайте Марка Сиссона: Dear Mark: Ketosis and Testosterone.

С одной стороны, повышение жира в диете приводит к повышению уровня тестостерона. С другой механизм плюсов кето – как у голодания, а голодание – падение тестостерона.

The Effects of Ketogenic Dieting on Body Composition, Strength, Power, and Hormonal Profiles in Resistance Training Males – пожалуй, мое любимое исследование про кето и силовые тренировки. Там уровень тестостерона был значительно выше в кето-группе, чем в контрольной.

Промежуточный итог: в зависимости от контекста истории и образа жизни конкретного человека кетоз может как повышать, так и понижать тестостерон.

Мой случай, к сожалению, нерелевантен. В момент сдачи анализа я бы в острой фазе отравления, сильно устал от «ударных» месяцев работы и учебы.

Вопрос кето и половых гормонов, вероятно, стоит сделать предметом следующих экспериментов.

Кетоз и функция печени

Ряд незначимых для меня анализов пропущу.

Аланинаминотрансфераза (ALT) снизилась с 34 до 24;

Аспартатаминотрансфераза (AST) снизилась с 26 до 19;

Прямой билирубин вырос с 6,1 до 8,1;

Непрямой билирубин вырос с 14,4 до 22,9.

Повышенный билирубин у меня + небольшие отклонения в анализе крови – мой синдром Жильбера. Это палка о двух концах: с одной стороны, это традиционно считается фактором риска, отдельно ничего не значащим. С другой, за последние годы были исследования, что люди с синдромом Жильбера живут дольше и что у нас длиннее теломеры лимфоцитов (очень интересная статья в Nature).

Снижение АЛТ и АСТ говорит о снижении катаболизма гепатоцитов. Очевидно, что кетоз имеет гепатопротекторные свойства на уровне хорошего курса фосфолипидов. Еще один сильный удар под дых кето-мифам. На высоко жировой диете печени лучше, а не хуже.

Сердце, моча, кровь и кетоз

Эти анализы я заранее не сдавал. Но иногда можно посмотреть на итог, чтобы оценить риски.

ЭКГ нормальное, без отклонений. Кето по крайней мере в моем случае вряд ли связано с дополнительным риском сердечно-сосудистых заболеваний;

С кровью всё тоже нормально и неинтересно. В моче были кетоновые тела (неудивительно), и ее pH были ниже границы нормы. Тут я вижу один из малообсуждаемых рисков кето-диеты.

В заметке про баланс pH я рассказывал о том, как организм поддерживает гомеостаз pH. У углеводов есть важное преимущество – снижение кислотности за счет их метаболизма выводится легкими в виде СО2 (подробности в заметке). Кетоз – это жиры+белки, кислотность которых выводится почками, чья способность выводить протоны значительно меньше легких.

Я позволю себе напомнить вывод метаболических кислот почками:

Lactic acid = H+ + lactate-

Кетоны выводятся по такому же принципу. Анион фильтруется в клубочках нефронов.

Протон (а кислотность – это концентрация протонов) соединяется с бикарбонатом и по цепочке реакций в почках, которые и для легких и для почек описываются общей формулой ниже:

H2O + CO2 ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3-

Вода + углекислый газ ↔ угольная кислота ↔ протон+ + бикарбонат-

Фильтрация метаболических кислот требует забирания бикарбоната из кровотока, затем почки через цепочку реакций отфильтруют протон с мочой, а бикарбонат реабсорбируют в кровоток.

По идее кетоз подразумевает мониторинг Anion Gap метаболического ацидоза.

Na+ + K+ — CL- — HCO3-, в норме 16-20 mEq/L, без калия 12-16

Если значение Anion Gap растет, значит бикарбонат в формуле заменяется другими анионами, и мы двигаемся в сторону метаболического ацидоза.

Проблема с этим методом в том, что в России я пока не нашел тестов на бикарбонат в крови.

Кетоз в течение полугода и выводы:

Для высоких уровней BOHB в моем случае крайне важен был дефицит калорий;
Кетоз обладает гепатопротекторными свойствами, может быть терапией при сахарном диабете 2-го типа, также стоят внимания противовоспалительные свойства кето-диеты;
Кетоз скорее всего не влияет на липидную панель, щитовидную панель, состояние выводящей системы здоровых людей;
Не лишним будет мониторинг high anion gap метаболического ацидоза, так как избыток и жиров, и белка создает дополнительную нагрузку на выводящую систему за счет фильтра почками метаболических кислот (тех же кетонов);
Вопрос кето-диеты и половых гормонов в рамках кето диеты остается открытым.

Личная история. Отравление литием (предположительно)

Часть про кетоз закончилась. Но мне кажется, что будет нелишним рассказать про свои последние злоключения. Тем более они стали причиной выхода из кето на 2 недели раньше запланированного срока и заметно снизили качество жизни.

2-го марта (предположительно, но очень вероятно) чем-то отравили.

Сначала была слабость и неприятные ощущения в ЖКТ;

Затем начали болеть почки (тянущая боль);

Через неделю присоединилась слабость, «мурашки» в конечностях, иногда такое состояние, что вот-вот упаду в треморе; и пару раз у меня замечали легкий тремор конечностей.

Одно время было очень тяжело концентрироваться, при просмотре текста глаза непроизвольно бегали из стороны в сторону.

И появились головные боли, которых у меня в принципе нет.

Моя логика:

Если печень ок, а клиренс в основном почечный, то речь идет о молекуле с зарядом. Незаряженная (гидрофобная) или амфифильная молекула будут вести себя по-другому.

Если речь идет об уроне периферийным нервам (димиелинация или как-то еще), то молекула, скорее всего, небольшая.

Развитие симптомов в течение недель говорит о долгом клиренсе.

Я предположил тяжелые металлы и пошел делать панель токсичных металлов.

Проблема была вот в чем (как на графике). Период полувыведения может длиться дни, а общий клиренс – недели. И сдача крови и мочи на металлы с почти трехнедельным опозданием могла бы ничего не показать.

Я лично ждал, что «виновник» в лучшем случае будет в верхней четверти значений.

Оказалось, что немного превышен литий. Когда я просмотрел домашний справочник по токсикологии, учебник по психофармакологии и интернет, то был поражен, что мои симптомы 1 в 1 попадают в симптомы острого отравления литием. Даже тремор в руках и проявления неврологических нежелательных явлений через 7-14 дней после принятия.

Проблема с этим микроэлементом в том, что химически он очень похож на электролиты. Na+, Mg+, Ca+. Значит он будет реабсорбироваться почками.

Также у меня есть примерно 2-3 месяца на избавление от симптомов (которые могут стать в случае с литием перманентными);

Мой план:

Урология. Исключить хронический урон почкам (на 95% дискомфорт ушёл); в процессе, так как все равно заставили делать разные бак-посевы секрета простаты, которые делаются неделю;

Неврология. ЭЭГ, Консультация невролога. Общий восстановительный курс капельниц. Параллельно PQQ на митохондрии, Б-комплекс в течение 2 месяцев, обнаружил заодно недостаток меди (из-за цинка на постоянке) и селена – чем разберусь. Неврологию разделил на 3 части: общеукрепляющие проливки (актовегин, церебролизин или что назначат), отдельно митохондрии, уровень энергии и снизить потенциальный мутагенез (PQQ, Д-рибоза, хлорелла), помощь в заживлении нервной системы (Thorne Basic B, ежовик, коллаген, бульоны, сыворотка, возможно что-то еще).

Эндокринология. Повторный тест гормонов. Консультация эндокринолога.

Идею плазмофареза отмел пока, так как концентрация в крови почти норма. И мое предположение о литии — это рабочая версия. В теории еще может быть много вариантов. Подниму тему с неврологом, как скажет профи, так и решу.

Каберголин — лекарство или сексуальный ноотропик?

Владимир Фо11.03.2018 22 комментария

Каберголин (мнн) – производное алкалоида спорыньи, лекарство для снижения уровня пролактина.

Агонист дофаминовых (D-2 тип) рецепторов. Стимуляция D2-рецепторов лактропных клеток гипофиза приводит к снижению секреции пролактина [20]. Торговые марки в России: оригинальный Достинекс (Пфайзер), дженерики: Агалатес (ТЕВА), Берголак (Верофарм/Эбботт).

План заметки:

Основные вводные по молекуле, официальные показания и распространенный off-label;
Структурный анализ молекулы;
Каберголин как off-label препарат для улучшения сексуальной жизни;
Каберголин как ноотропик;

Основные показания:

прерывание лактации во время беременности;
ряд других показаний, связанных с повышенной секреций пролактина в гипофизе (в том числе пролактиномы);

Off-label

болезнь Паркинсона (с рядом оговорок);
акромегалия [18];
болезнь Кушинга [16, 17];
диабет 2-го типа [19];
расстройства мужского оргазма [1, 5, 7];
для улучшения своей сексуальной жизни;
в качестве ноотропика (мое смелое предположение);

Невозможно охватить всё и сразу в рамках поверхностной заметки в интернете, поэтому фокус будет на секс и мозг.

Клиренс и дозировка [20]

Период полувыведения – 61-68 часов, у некоторых людей до 100. Полное выведение – примерно 4 недели.

Учитывая долгий клиренс (печень/почки) и нежелательные явления, о которых поговорим ниже, речь будет идти о разовом эффекте минимальной дозировки 0,25 мг (полтаблетки, разламывать удобно в виду наличия засечек), повторять которую чаще раза в месяц можно только по рекомендации врача.

Побочные эффекты [9, 10, 13, 14, 15, 20]

Незначительное снижение давления;
(Обсуждаемо) клапанные пороки сердца; агонисты рецепоторов серотонина 2B (5-HT-2B) при постоянном и долгосрочном применении могут в теории приводить к клапанным порокам сердца [14, 15]. На счет нашего препарата мнения расходятся [14], в виду не самой большой аффинитивности 5-HT-2B рецептором. В исследовании Drake et al. [приведено в 14, стр. 2], у 192 пациентов с кумулятивной дозой свыше 1000 мг (в 4000 раз больше рекомендуемого тут) не было приобретенной клапанной недостаточности;
Снижение пролактина ниже референсных значений может также «убить» либидо, как и превышение этого гормона;
Сонливость (пациенты с болезнью Паркинсона могут спонтанно засыпать), утомляемость, головная боль, головокружение;
И вмешательство в дофаминовые дела может дать нам: манию [11], импульсивное поведение [13], дефицит внимания [20] –неплохо бы понимать черты и тенденции поведения пациента до вмешательства в его психику лекарством, которое будет выводиться месяц;
Тошнота, боли в животе и прочий набор нежелательных явления агонистов серотонина [20];
Также я нашел кейс с кровотечением гипофиза на фоне лечение пролактиномы гипофиза нашей молекулой [9].

На что каберголин НЕ влияет

Гормоны щитовидной железы [10];
Возможно, на женское либидо не влияет или влияет в меньшей степени, чем у мужчин [12];
Не влияет на качество спермы [10]

Сахарный диабет 2-го типа

0,5 мг раз в неделю в течение 3 месяцев снижал у пациентов концентрацию гликизированного гемоглобина (Hb1Ac) с 8,6% до 7,5%. Средний индекс массы тела пациентов в районе 31,5.

Это пилотное исследование, из которого сложно делать далеко идущие выводы. Пациентам стало на бумаге чуть лучше, но учитывая значения ИМТ и Hb1Ac – сложно заикаться о значительном эффекте. Возможно, это побочный эффект понижения систолического давления на 10 пунктов.

Каберголин. Структурный анализ

Структура определяет функцию. У нас мало информации о каберголине. Судя по нежелательным явлениям со стороны ЖКТ, мы имеем очевидный агонизм серотониновым рецепторам, но исследований этих эффектов мало или нет. Научная литература в общем и целом ограничивается возможностью нашей молекулы снижать пролактин за счет D2-агонизма в гипофизе и дальнейшим возможным применением молекулы.

Мы же с вами не должны ограничиваться дефицитом информации. Поэтому будем анализировать структуру и проводить параллели с уже изученной и схоже молекулой.

Каберголин

Каберголин я предлагаю сравнивать с другой производной алкалоидов спорыньи, где серотонергическая часть изучена лучше дофаминергической, в частности с молекулой ЛСД (справа).

Внизу рисунка приведена молекула серотонина, чтобы вы понимали, что каберголин (слева), как и ЛСД (справа) будут аффинитивны серотониновым рецепторам.

И по самим структурам молекул вы можете видеть, что аналогия будет уместной, хоть и не исчерпывающей.

Я свел воедино аффинитивность молекул [3, 4] рецепторам, позволив себе залить салатовым цветом, рецепторы, связанные с сексуальным удовольствием и оргазмом (правда, забыв D3 рецепторы).

Аффинитивность на рисунке понять очень просто – чем ниже число, тем более аффинитивна молекула указанным рецепторам.

Каберголин, ЛСД и сила оргазма

В итоге у нас 2 схожих молекулы, одна более аффинитивна 5-HT-рецепторам, другая D-рецепторам. Исследования ЛСД во многом лежат в плоскости 5-HT-2A рецепторов (как и все галлюциногены), исследования каберголина лежат в области D-2-рецепторов.

Чтобы не ссылаться на трип-репорты ЛСД, предлагаю рассмотреть какие рецепторы влияют на возбуждение, оргазм и эякуляцию [1], затем найдем место Достинекса в этих переменных [5, 7], предположим эффекты, исходя из аффинитивности рецепторам и поделимся личным опытом.

Сексуальное возбуждение – это стресс, поэтому аффинитивность профильным α-адренергическим рецепторам мешать возбуждению точно не будет [1].

Серотонин играет более сложную роль [1]. С одной стороны, концентрация серотонина приводит к сложности в достижении оргазма. Не зря самым известным лекарством от преждевременной эякуляции является неудачный СИОЗС-антидепрессант (МНН дапоксетин). В то же время замечательный опыт на крысах [6] показал, что способствующие эрекции и эякуляции сигналы задействовали 5HT-2B и 5HT-2C рецепторы. Химическая блокировка этих рецепторов (особенно 5HT-2C) делала наступление оргазма невозможным. Вполне возможно, что серотонин в разных частях нервной системы играет разную роль в плане секса и наступления оргазма.

Ни ЛСД, ни каберголин концентрацию серотонина не меняют. Поэтому наступление оргазма не замедляют. Аффинитивность же 5-HT2-рецепторам говорит о том, что эти молекулы модулируют сексуальное удовольствие, ощущения от процесса и оргазма. Пальма первенства тут у ЛСД, но я не скажу, что каберголин не может ничего противопоставить «двоюродному» брату.

Дофамин также крайне важен для получения наслаждения и оргазма. Все дофаминовые рецепторы условно делятся на 2 типа: D2-подобные и D1-подобные. Стимуляция D2-рецепторов вызывала оргазм даже у анестезированных крыс [1], а D3 (которые забыл подсветить на рисунке выше) агонист 7-OH-DPAT приводил у крыс к эякуляции без возбуждения [1].

В итоге мы получаем усиление оргазма, более глубокие и более «радующие» ощущения во время секса.

Каберголин и рефракторный период

Немаловажная особенность Достинекса, влияющая на секс, это снижение пролактина [1, 5, 7, 20]. Рефракторный период после секса на гормональном уровне сопровождается повышением пролактина [1, 5, 7]. Соответственно снижение пролактина (в рамках референсных значений) уменьшает «период восстановления», и мужчина будет быстрее готов к последующему акту. Важно помнить, что падение пролактина ниже допустимых значений также убьет либидо, как и превышение этого гормона. При подобном использовании молекулы необходимо заранее протестировать свой пролактин, чтобы на месяц не остаться не у дел. ЛСД, к слову, также снижает пролактин, но в силу меньшей аффинитивности D2-рецепторам в сотни-тысячи раз меньше.

Если у мужчины сложности в достижении оргазма связаны с высоким уровнем пролактина, то каберголин ему в этом поможет [7]. Для остальных причин задержек оргазма применение молекулы кажется неоправданным.

При внимательном чтении исследования [7] можно заметить, что каберголин поднимал тестостерон (на 20%) пациентам с повышенным пролактином.

Личный опыт использования

Всей этой красоте не хватает «трип-репорта». Пожалуйста.

Молекула была съедена на ночь в дозировке 0,25 мг (полтаблетки). Уровень пролактина (тестировал в июле) 151,4 мМЕ/л (референс для меня: 73,0 – 407,0. На ночь кушал в виду возможных дофаминовых побочек с головной болью и головокружением и в виду возможных серотониновых побочек, связанных с тошнотой. Дома пережить «пик» концентрации вещества было бы куда удобнее. Что и сделал.

На следующее утро я проснулся со «страшной» эрекцией. Я даже испугался, что она может быть перманентной. И это не фигня вроде ФДЭ-5 блокаторов, когда ты неестественно быстро возбуждаешься, но при этом теряется чувствительность, сразу же болит голова, растет давление и из носа «течет». Тут удивляешься неестественно сильной эрекции.

Побочные эффекты в течение дня: сонливость, легкая головная боль, такое чувство, что реакция немного хуже (привет моторным нейронам от дофамина).

Положительные эффекты: все лица противоположного пола вызывают неподдельный интерес, случающаяся эрекция очень мощная; в работе появляется mental resilience, психологическая резилиентность – тебе плевать на сложности, ты без морально-волевых усилий проходишь через все сложности дня и ночи (в эти дни мой рабочий график был 12-16 часов в день);

Снижения рефракторного периода я не заметил. Между первым и вторым промежуток и так не нужен или минимальный. Надо было сравнивать на длинных дистанциях. Возможности сравнить в таком плане не было.

Скорость достижения оргазма не ускоряет. Скорее тут ярко выраженный «серотониновый» эффект – тебе хочется быть в другом человеке полностью, поэтому появляется некое неистовство. Которое в купе с повышенным либидо привело меня через несколько дней к небольшой травме сосудов полового органа. От ИППП отличить легко: боль не связана с мочеиспусканием, общие анализ мочи и крови при инфекции могут измениться.

Оргазм значительно усиливается. Становится более глубоким, сильным, долгим.

С точки зрения возможности влияния на половую жизнь: круто, фдэ-5 блокаторы нервно курят в сторонке;

Самый неожиданный эффект: ноотропный, mental resilience, способность решать довольно нервные и чувствительные проблемы нон-стоп, морально не угасая. А если угасал физически, то не пытался через это пробиться, а спокойно завершал дела, понимая, что в таком состоянии толку уже не будет от работы, и продолжал с новыми силами на следующий день.

Побочные эффекты: легкая моторная дезориентация первые пару дней, легкая головная боль пару дней, по глупости заработанная травма полового органа (когда потом ой как не надо, но хочется не меньше). Нежелательные эффекты прошли через пару дней. А положительные сохраняются уже 1,5 недели.

Каберголин и ноотропный эффект

Личный опыт подтверждает, как дофаминовые, так и серотониновые эффекты. Исследований нет.

Структурный аналог молекулы (ЛСД) в микродозах известен своим ноотропным эффектом [21-26 + google], многими считается «королем ноотропиков».

Есть серотониновая тема, которую я оставляю для следующей заметки. Это роль 5-HT-1 и 5-HT-2 рецепторов. Первые влияют на реакцию на стресс (притупляют ее), эти рецепторы стимулируют антидепрессанты, глуша “fight-or-flight” ответ пациентов на внешние стрессы (постепенно превращая их в эмоциональных роботов). Можно сказать, что 5-HT1R отвечают за пассивную кооперацию со стрессом. 5-HT-2 рецепторы способствуют активной кооперации со стрессом, что предполагает некую пластичность реакции.

Схожий эффект «вовлечения» в окружающий мир определенно есть у серотонергических галлюциногенов (в том числе, но не только, ЛСД). Был этот эффект в меньшей степени и у Достинекса.

Дофаминовый аспект делает жизнь более радостной (очень грубо), серотонергический более счастливым за счет ощущения единства с окружающим миром.

Выводы:

Каберголин – лекарство, эффективно понижающее пролактин;
Каберголин – структурный аналог некоторых других производных эрготамина (например, ЛСД);
Молекула действует до месяца и обладает рядом значимых побочных эффектов;
Достинекс положительно влияет на удовольствие от сексульной жизни, силу возбуждения, удовольствие в процессе, силу оргазма, снижает рефракторный период;
Каберголин можно рассматривать на серотонергический и дофаминергический ноотропик.