Глюконеогенез и другие недостатки кето-диет

Глюконеогенез – процесс превращения амино-кислот и глицерина в глюкозу. С ростом популярности кето-диеты хочется уделить время тому, почему кето – не волшебная диета, а имеет ряд ограничений.

Если сумма потенциальных энергий конечных продуктов реакции сильно меньше чем изначальных реактантов, то реакцию принято считать необратимой. У нашего организма есть обходные пути синтеза нужных молекул, но это энергонеэффективный процесс. Для восстановления молекулы глюкозы организм затратит заметно больше энергии, чем может извлечь из нее. Зачем же нам тогда глюкоза?

Я уже касался этой темы более подробно в заметке про глюкозу и мозг. Жировые кислоты могут быть использованы только для получения энергии и ее запасания в виде жира. Глюкоза – это еще и строительные углеродные блоки для поддержания целостности белкового тела, и источник (через пентозо-фосфатный путь) NADPH для восстановительных реакций и рибозы (строительного блока нуклеиновых кислота).

Наивно думать, на мой взгляд, что склонять организм к энергонеэффективному процессу продолжительное время можно без последствий.

Глюконеогенез и катехоламины

Оксалоацетат – промежуточное звено цикла Кребса. Проблема в том, что оно истощается не только самим циклом лимонной кислоты, но и глюконеогенезом, и синтезом амино-кислот.

Еще в 1946-м году Ленингер (Lehninger) показал, что рост кетоновых тел обратно-пропорционален уровню оксало-ацетата [1].

Глюконеогенез

Больше кетонов значит ниже глюкоза, значит активнее должен протекать глюконеогенез.

Преобразование пирувата в оксалоацетат (ступенька восстановления глюкозы, сам пируват несложно получить из амино-кислот и других компонентов цикла Кребса) катализирует пируват карбоксилаза. Пируват карбоксилазу а кортикостероиды, глюкагон (считайте дефицит глюкозы) и катехоламины.

Катехоламины – это дофамин, адреналин, норадреналин. Сигналы, посылаемые нервной системой. В принципе это способ нашей нервной системы «поддать газу» на глюконеогенез.

Кето-диета имитирует голод. На молекулярном уровне в том числе. Она активирует симпато-адренальную систему [3, 4]. Проще говоря, активируется часть нервной системы, отвечающая за стресс.

Предполагаю, что своеобразное и очень интересное ментальное состояние на кето – результат работы не только кетоновых тел, но и катехоламинов. Также напрашивается частичная аналогия с некоторыми антипичными антидепрессантами вроде бупропиона.

Глюконеогенез и цАМФ

Хронический глюконеогенез будет связан с цАМФ. Циклические молекулы в биохимии являются частью системы second messengers. При недостатке глюкозы поджелудочная будет выбрасывать вместо инсулина глюкагон. Гормон – экстраклеточный сигнал. А second messengers – это клеточные молекулы, активируемые внешним сигналом, которые амплифицируют (усиливают) изначальный сигнал и проделывают еще какую-то работу.

цАМФ связана с модулированием функции Т клеток [5].

Циклические молекулы (цГМФ и цАМФ) приводят к высвобождению гладкой мускулутарой кальция. И в последующем к эрекции. Повышенный уровень цАМФ на кето могут помочь людям, чья невозможно поддержать эрекцию связана с функцией цГМФ. Анекдотические случаи уже есть на кето.

Однако циклические молекулы имеют и обратную сторону. Они могут при некоторых обстоятельствах приводить к сужению сосудов [6] (а не только способствовать их расширению и улучшению микроциркуляции).

В целом роль цАМФ скорее положительная. Например, сдвиг митохондрий в сторону окислительного метаболизма [7]. Но роль цАМФ многогранна, а в рамках дилеммы плохо/хорощо двояка.

Метформино-подобный эффект кето и тестостерон

В свое время я показывал, что кето-диета приводит к обратимой деградации комплекса I митохондрий. Что схоже с эффектом метформина и даже имеет с ним синергетичный эффект.

Это может быть полезно для ряда метаболических заболеваний. Но довольно вредно для фертильности и уровня анаболических гормонов. Снижение тестостерона на метформине – известная проблема.

Отсюда большое противоречение про кето и тестостерон. «Больше холестерина – больше тестостерона» — несколько нерабочий слоган. Клетки Лейдига с подавленным 1-ым комплексом будут производить больше тестостерона или меньше? Даже при избытке холестерина.

Про митоходрии, близость и работу комплексов и важности всего этого для фертильности я уже писал.

Нормальные клетки с эффектом Варбурга и кето

Эффект Варбурга – это предпочтение гликолиза даже в условиях избытка кислорода – один из метаболических признаков рака.

Проблема в том, что ряд нормальных клеток полностью или в основном гликолитичны: клетки Мюллера (глаза), стволовые клетки, лейкоциты, часть клеток выделительной системы.

При избытках кислородных радикалов стволовые клетки дифференциируются (+/- контекстуальны). И отчасти по этой причине есть известное противоречие кето и рака почек / мочевыводящих путей.

Значит эффект Варбурга то, что к кето надо подходить осмысленно. Четко понимая каких целей мы хотим достигнуть и какие риски нас могут ждать.

Кето и выведение метаболических кислот

Кетоны – метаболические кислоты. Кислотность (водород) от углеводов выводится легкими за минуты. Кетонов и жиров – почками в течение недель. Подробнее в одной из прошлых заметок.

Опуская то, что вы можете прочитать в другой заметке, кето снижает pH почти. В 30х (до эры антибиотиков) кето использовали для снижения pH мочи, для эрадикации бактерий урогенитального тракта [9].

В России нет теста крови на бикарбонат. Мы не может контролировать Anion Gap и метаболический ацидоз через кровь (организм от него будет восстанавливаться неделями). Нужно контролировать pH мочи. При необходимости добавляя источники бикарбонатов.

Кето и ЖКТ

Желчь выбрасывается при поедании жирной пищи. С удаленной желчью кето – норма. Такая глубина анализа подходит, если у вас сектантское мышление или если вам недавно провели интернет, но еще не научили искать информацию и критически ее анализировать.

Кето – метаболическая кислота. Гастроэнтерологи советуют завтрак овсянкой как способ уменьшить химический урон стенках желудках, на которые и придется основной урон от дисфункций связки печень – желчный пузырь.

Кето ухудшает симптоматику ГЭРБ.

Кето приводит к росту билирубина. Привет людям с болезнью Жильбера

И многое другое. Суммировал информацию традиционно Джон Бриссон.

When Excess Fat in the Diet Can Cause Digestive Issues and How to Improve Fat Digestion

Ketogenic Diets, Effects On Your Gut and Health and How To Follow Them

Кето, выводы и примеры виртуальных пациентов

Кето-диета имитирует голодание. На очень многих уровнях. И всегда ли долгосрочное псевдо-голодание хорошо? Конечно же нет.

  • Кето (глюконеогенез) приводит к росту катехоламинов; Может привести к симпатическому тонусу.
  • Роль цАМФ (глюконеогенез) неоднозначна;
  • Кето приводит к обратимому подавлению комплекса I и метформино-подобному эффектов, в том числе снижению тестостерон;
  • У нас есть ряд почти гликолитичных клеток, чью функцию кето не улучшит, но за счет сдвига в сторону окисления жиров и за счет снижения pH может иметь негативное влияние;
  • Кетоны – метаболические кислоты, снижают pH мочевыделительной системы, увеличивают на нее нагрузку на недели вперед;
  • Кетоны – метаболические кислоты, что является дополнительным фактором риска при целом ряде проблем с ЖКТ.

Виртуальные примеры

Пример 1. У нас пациент с депрессией после развода, который не реагирует на СИОЗС, но хорошо реагирует на бупропион (поднимает дофамин и норадреналин). Кето-диета может полноценно заменить антидепрессант. При дополнении кето поведенческой терапией и другой поддерживающей терапией (d3, окситоцин интраназально итд) может спасти пациента от нежелательных явлений/

Пример 2. У нас пациент с явными митохондриальными дефектами. У нас в арсенале кето и гипер/гипо окситерапии, который помогут уничтожить дефектные митоходрии. Но нам обязательно нужно дополнить подобную терапию интервенциями, которые приведут к росту митохондрий (PQQ. Тренировки тела/ума на это итд). Или мы можем рассмотреть молекулы переносящие электрон с 1 на 3 и с 1 на 4 комплексы (ибеденон, метиленовый синий).

Пример 3. Пациент с 4-й месяц кето говорит о симптомах симпатического тонуса. Плюс пациент начинает быстрее свирепеть. При курильщиках, например. Возможно, проблема в сужении сосудов из-за катехоламинов.

Пример 4. У пациента семейная история болезней желчного пузыря и синдром Жильбера. На кето вырастит билирубин и появятся/усилятся симптомы синдрома. Кето может усилить/актуализировать проблему «перетяжки» желчного пузыря, приведя к ГЭРБ и повреждению желудка. Вероятно, стоит продумать поддерживающие терапии или отказаться от кето (в зависимости от целей/пациента).

Пример 6 Мужчина с хроническим простатитом. Кето снизит pH в мочевыделительной системе, делая простату менее доступной для иммунных клеток (которые тоже белковые тела и их функция зависит от pH), кето может негативно повлиять на симптоматику за счет сужения сосудов и, возможно, неоднозначной роли на гликолитичные клетки.

Пациент 7. Девушка до 30, которая хочет забеременеть в первую очередь, во вторую – немного улучшить метаболическое здоровье. Скоро поедет отдыхать. Кето ей не нужно. Есть альтернативные стратегии.

Источники:

  1. Role of Free Oxaloacetate in Ketogenesis;
  2. Structure, function and regulation of pyruvate carboxylase;
  3. Effect of low-carbohydrate-ketogenic diet on metabolic and hormonal responses to graded exercise in men
  4. 34-day total fast in an adult man
  5. Cyclic adenosine monophosphate is a key component of regulatory T cell–mediated suppression
  6. cGMP and cAMP cause pulmonary vasoconstriction in the presence of hemolysate
  7. Cyclic AMP signaling in cardiac myocytes
  8. Long-term High Fat Ketogenic Diet Promotes Renal Tumor Growth in a Rat Model of Tuberous Sclerosis
  9. The Ketogenic Diet in Bacilluria
Поделиться:

Астаксантин как средство для загара

Астаксантин – каротиниод, который можно использовать вместо довольно спорных «подмазок» для загара. Идею подсмотрел у Дмитрия Захарова в 2017-ом, если не раньше. Успешно опробовал в этом году.

Заметку можно будет разделить на 3 очень условных блока:

  • Астаксантин как антиоксидант и противо-воспалительное средство;
  • Астаксантин и подавление MMP-1;
  • Личный опыт;

Астаксантин и каротиноиды

Каротиноиды – сотни различных молекул, создающихся фотосинтезирующими микроорганизмами [1, 5]. Эти пигменты либо участвуют в фотосинтезе, либо помогают уменьшить урон солнечной радиации [1].

Каротиноиды могут выполнять функцию антиоксидантов и, при определенных обстоятельствах, прооксидантов [5].

астаксантин

Астаксантин как антиоксидант в 10-раз мощнее других каротиноидов, таких как лютеин, зеаксантин и в 100 раз мощнее α-токоферола [1]. Прооксидативной активностью неизвестен.

Иммунная система. Мнения расходятся. Консенсус есть в том, что астаксантин повышает концентрацию INFγ и IL-6 (интерферон гамма) [7, 8]. Этот цитокин секретируется Th1 клетками и помогает фагоцитам уничтожать микробы внутри фагоцитов. Что полезно как для активации адаптивной иммунной системы в целом, так и для некоторых коварных бактерий, которые умеют избегать фагоцитоза иммунными клетками (туберкулез, например). Интерлейкин-6 также про-воспалительный и связан с иммунным ответом бактериям (в частности необходим для эффективной защиты от бактерий пневмонии) [8].

Также принятие 2 мг астакстантина в течение 8 недель увеличивало выраженность белков LFA-1 молекулами лейкоцитов (помогают лейкоцитам попадать в воспаленную ткань) [8]. На общую популяцию иммунных клеток астаксантин не влиял, но усиливал активность NK-клеток и увеличивал субпопуляции T и B-клеток [8].

Противовоспалительный эффект. Очевидно, что астаксантин снижает окислительный урон ДНК, помогая сохранять ее целостность. Также он снижал концентрацию С-реактивного белка [8]. Антиоксидативный эффект астаксантина предотвращает активацию про-воспалительного транскрипторого фактора NF-kB (nuclear factor kappa B) [7]. Nf-kB связан с цитокинами IL-1β и TNF-α. Снижает ли астаксантин TNF-α и IL-2 – по исследованиям информация противоречивая [7, 8, 9]. Я предположу, что в исследованиях, где отмечали инактивацию NF-kB наблюдали снижение TNF-α, когда речь не шла о NF-kB, то TNF-α не снижался.

Астаксантин в довольно большой дозировке (40 мг), снижает болевые симптомы и воспаление ЖКТ при диспепсии и инфекции H. Pylori. [10]. Также астаксантин усиливал барьерную функцию слизи (mucus), что мешало этой бактерии расплодиться [5].

На боль в мышцах после тренировок и уровень креатин-киназы астаксантин, естественно, не повлиял [11]. Не очень понятно, что исследователи хотели увидеть. Энергетический кризис ткани антиоксидантом не снимается.

У одного из производителей на упаковке есть заявление, что астаксантин помогает при боле в суставах, но при этом их исследования самой компании сложно назвать качественными [12]. Тем не менее мне кажется, что этот эффект имеет место быть. У меня в поездке довольно сильно болели плечи из-за многочасового ношения отягощения 19-20 кг без возможности размять плечи. Плечи болели при поднятии рук выше плеча. Не было перекладин для виса (отличная профилактика и лечение некоторых травм плеча), но боль при возобновлении плаванья на море и примерно 20 мг астаксантина в день перестали болеть всего за 2 дня (обычно это около недели). Астаксантин снижает уровень кислородных радикалов, количество ЦОГ-2 и выраженность NF-kB [13]. При этом в отличии от НСПВП астаксантин не является competitive inhibitor фермента ЦОГ-2. Исследование [13] также говорит о том, что астаксантин подавляет формирование NO и работу iNOS (фермента, синтезирующего NO). Последний факт можно интерпретировать и со знаком «+» и со знаком «-» в зависимости от контекста.

Фертильность. В одном из исследований астаксантин улучшал параметры спермы у мышей-диабетиков [6]. Предположительно за счет уменьшения количества кислородных радикалов. Учитывая информацию выше о подавлении NO/iNOS, в теории можно ожидать снижение качества эрекции (сам не сталкивался).

Астатаксантин и матрикс металлопротеиназа 1 (MMP1)

Астаксантин эффективно снижает концентрацию ферменов MMP [1, 2, 4, 5, 18]. Другое название MMP-1 – fibroblast collagenase или interstitial collagenase. Это критически важный фермент для морфогенеза эпителия [14], также катализируются реакции «распада» ряда экстраклеточных молекул: коллагена (понятно из названия), IGFBP-3, IGFBP-5, IL-1β, L-селектин, овостатин, ФНОα и ряд других [14].

С точки зрения патогенеза MMP-1 чрезмерно выраженная интерстициальная коллагеназа и полиморфизмы, это вызывающие, связаны с атриальной фибриляцией [4, 15], ХОБЛ [16], некоторыми видами рака [4, 16], ревматоидным артритом [14, 17] и так далее.

Другие MMP ферменты имеют схожие функции и могут деградировать коллаген и эластин.

Астаксантин, MMPs и фотостарение

Солнечный ожог приводит к повышенной выраженности MMP-ферментов, которые деградируют коллаген и эластин кожи [2, 3].

Во время загара мы хотим получить UVA-излучение (например, для эффективого лечения анемии) или UVB-излучения для сульфатной формы витамина D3. Крема от загара блокируют УФ-спектр. Что защищает нас от загара, но во многом делает присутствие на солнце бесполезным.

Возможность астаксантина подавлять выраженность MMP-1 и родственных коллагеназ снижает урон кожи от УФ-излучения. Урон зависит от интенсивности УФ-излучения [2] и вашего цвета кожи. Поэтому надо знать пределы своих возможностей, иначе никакой астаксантин вам не поможет.

Астаксантин, немного практических рекомендаций и личный опыт

Астаксантин считает условно безопасным в дозировке до 40 мг в день. Дело в том, что исследований с большими дозировками просто не было. И в принципе, как видите по информации выше, количество и глубина исследований молекулы пока довольно зачаточное.

О побочных эффектах ничего не известно. Пока принято считать, что их нет в рекомендуемых дозировках.

Я загорал с 10 до 12-13 часов и с 17 до 18:30, за час до первого похода на пляж (где цеплял полуденное Солнце) употреблял 12-16 мг астаксантина, перед вечерним походом на пляж – 4-8 мг. В следующий раз буду брать капсулы сразу по 12 мг.

У меня от природы белая и тонкая кожа, которая на солнце быстро краснеет и сгорает. В этом года я ни разу серьезно не обгорел, даже когда позволял себе чуть больше, чем положено. При хождении днем астаксантин оказался прекрасным помощником – лицо краснело, но ощущений ожога для же при 2-3 часа на дневной жаре не было.

Загар также ложился как будто бы быстрее, но сходит, к сожалению, тоже привычно быстро.

В целом я остался очень довольным опытом. Ранее загар без кремов в виду моей белой и тонкой кожи всегда приводит к ожогам, а иногда и необходимости «подмазываться». В этот раз все было прекрасно, но еще раз хочу напомнить, что я хорошо чувствую солнечные ожоги и понимаю, когда без последствий уже не позагораешь.

Астаксантин. Выводы

  • Астаксантин –каротиноид, обладающий рядом полезных функций:
    • Мощный антиоксидант (в 10 раз сильнее других каротиноидов);
    • Иммуномодулирующий (активация про-воспалительных цитокинов, что будет полезно при некоторых бактериальных инфекциях) и противо-воспалительный эффект (снижение количества ЦОГ-2 / COX-2 фермента, снижение уровня про-воспалительных цитокинов);
      • Так как астаксантин снижает воспаление в целом, а не блокирует функцию ЦОГ-2 как НСПВП, то у него нет минусов этих лекарств;
    • Подавление MMP-коллагеназ, что имеет ряд терапевтических эффектов;
  • Отдельно из которых стоит отметить возможность использовать астаксантин как натуропатическое средство снижения вреда УФ-излучения коже, при этом получая все плюсы УФ-излучения. Кремами от загара / для загара я больше пользоваться не собираюсь.

Источники:

  1. Neuroprotective mechanisms of astaxanthin: a potential therapeutic role in preserving cognitive function in age and neurodegeneration;
  2. Astaxanthin attenuates the UVA-induced up-regulation of matrix-metalloproteinase-1 and skin fibroblast elastase in human dermal fibroblasts;
  3. Matrix-degrading Metalloproteinases in Photoaging;
  4. Astaxanthin: A Potential Therapeutic Agent in Cardiovascular Disease;
  5. Astaxanthin: a review of its chemistry and applications;
  6. Dietary supplementation with astaxanthin may ameliorate sperm parameters and DNA integrity in streptozotocin-induced diabetic rats;
  7. Multiple Mechanisms of Anti-Cancer Effects Exerted by Astaxanthin;
  8. Astaxanthin decreased oxidative stress and inflammation and enhanced immune response in humans;
  9. Anti-inflammatory effects of astaxanthin in the human gingival keratinocyte line NDUSD-1;
  10. Efficacy of the natural antioxidant astaxanthin in the treatment of functional dyspepsia in patients with or without Helicobacter pylori infection: A prospective, randomized, double blind, and placebo-controlled study;
  11. Astaxanthin supplementation does not attenuate muscle injury following eccentric exercise in resistance-trained men;
  12. BioAstin Helps Relieve Pain from Rheumatoid Arthritis;
  13. Protection against oxidative stress, inflammation, and apoptosis of high-glucose-exposed proximal tubular epithelial cells by astaxanthin;
  14. MMP-1: the elder of the family;
  15. MMP-1 and MMP-3 polymorphism and arrhythmia recurrence after electrical cardioversion in patients with persistent atrial fibrillation;
  16. Collagenolytic Matrix Metalloproteinases in Chronic Obstructive Lung Disease and Cancer;
  17. Matrix metalloproteinases: role in arthritis;
  18. Astaxanthin reduces matrix metalloproteinase expression in human chondrocytes
Поделиться:

Кломифен. Необходимое дополнение

Кломифен как анти-возрастное лекарство — эта относительно недавняя моя заметка требует важных уточнений.

Заметка была написана исходя из того, что кломифен — эффективный блокатор эстрогеновых рецепторов, что позволяет простимулировать ось гипоталамус-гипофиз-гонады и как следствие повысить уровень ЛГ / тестостерона / некоторых параметров спермы.

Две новых вводные:

  • личный опыт;
  • уточнение научных данных;

Кломифен. Личный опыт

Я употреблял Клостилбегит компании EGIS по 25 мг (полтаблетки) через день, 3 употребления до отмены. Как оказалось, можно и нужно было начинать с 12,5 мг (четверти таблетки).

Общий уровень сил и жизнерадостности повысился. Не очень сильно, но достаточно, чтобы я это заметил. Девушки стали гораздо притягательнее и так далее. Традиционный набор субъективных изменений, характерных для повышения уровня тестостерона.

Незамеченным вначале минусом оказалась слабость эрекции. Либидо (желание) было повышенным, утренние эрекции были стабильными, чувствовал себя прекрасно. Но как «дошло до дела» — столкнулся с «полувялой» эрекцией и сниженной чувствительностью полового органа.

Моя личная особенность в том, что я очень чутко ощущаю всё, что влияет на потенцию, эрекцию, ощущения от полового акта. Например, у многих моих знакомых основной эффект каберголина ноотропный. Для меня же каберголин был ознаменован «чудовищными» (в хорошем смысле) эрекцией и оргазмами.

Симптомы «вялой» эрекции хорошо бьются с нарушением баланса эстрогенов в организме. Анекдотические данные из интернета косвенно подтвердили то, что у части мужчин реакция на кломифен, подобная моей.

Кломифен и его изомеры

Самая общая литература по эндокринологии несколько невнятно описывала ситуацию: кломифен может быть как агонистом, так и антагонистом эстрогеновых рецепторов.

Более специфическая литература (например, Differential effects of isomers of clomiphene citrate on reproductive tissues in male mice) показала, что кломифен обладает двумя активными изомерами:

Энкломифен, Т 1/2 = 7 часов, мощный антагонист эстрогеновых рецепторов, как раз стимулирует ось ГГГ по вышеописанной схеме;

Зукломифен, Т 1/2 = 14 дней, агонист (а не антагонист) эстрогеновых рецепторов, повреждает тестикулярную ткань, вредит производству спермы. Как раз может вызывать симптомы подобные мне.

кломифен

Эта картинка отлично бьется и с моими симптомами, и с тем, что после отмены препарата качество спермы может снизиться ниже изначального уровня, а затем восстановиться.

Я отменил кломифен, добавил 30 мг цинка в день (200% нормы, слабый ингибитор ароматазы). Через неделю вернулся в норму.

Кломифен. Обновленные выводы:

  • У кломифена есть 2 активных изомера, действие которых нужно учитывать при терапии:
    • Энкломифен — антагонист рецепторов эстрогена, связан с положительными эффектами кломифена;
    • Зукломифен — агонист рецепторов эстроген, связан с эстрогено-подобными возможными нежелательными явлениями;
  • Эстрогены мужчины получают из тестостерона. Повышение уровня тестостерона за счет стимуляции ГГГ само по себе может сместить баланс тестостерона/эстрогена, что может (как в моем случае) отразиться на силе эрекции.
    • Можно ли было в моем случае смодулировать ситуацию ингибиторами ароматазы — вопрос без ответа. Лично мне придется искать другой путь борьбы с возрастным снижением тестостерона.
Поделиться:

Тадалафил. За пределами эрективной дисфункции

Тадалафил (Сиалис) – лекарство от эрективной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Рынок ФДЭ-5 ингибиторов основан на трех китах: силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра). Тадалафил отличен долгим периодом полувыведения (Т ½) – в среднем 17,5 часов [8], полный клиренс в течение в среднем 5 дней [8].

Фосфодиэстеразы. Необходимая вводная

Фосфодиэстеразы – это ферменты, катализирующий гидролиз цАМФ и цГМФ. Это “second messenger” молекулы, играющие критичную роль в физиологии мочевого пузыря и мочеполовой системы в целом [9]. цАМФ, если помните физиологию глюконеогенеза, помогает печени «переключаться» с гликолиза на глюконеогенез.

Рисунок выше. Схематическое изображение сигнальных путей циклических нуклеотидов. Стимул растяжения или высвобождение ацетилхолина приводит к росту внутриклеточной концентрации Ca2+ в NOS-эндотелиальных клетках. Синтаза оксида азота (NOS) создает оксида азота (NO), который модулирует клетки детрузора (гладкую мышечную оболочку мочевого пузыря). NO (при посредстве циклических молекул) приводит к расслаблению мышц и снижению активности афферентных нервов мочевого пузыря [5, 9].

Фосфодиэсрераза-5 (ФДЭ-5, PDE-5) катализирует гидролиз цГМФ. Соответственно подавление этого фермента приводит к расслаблению гладкой мускулатуры (и полового члена, и простаты, и мочевого пузыря). В плане эрекции, нам будет проще ее достичь при наличии стимула, так как пенису проще стать наполненным кровью.

Тадалафил и простатит / LUTS [1, 3, 4]

LUTS – lower urinary tract symptoms, по сути симптомы простатита. Субъективно воспринимаемый дискомфорт в области нижнего мочевого тракта, различные симптомы мочеиспускания (слабое, частое, ночное итд) и другие симптомы простатита.

Тадалафил

Тадалафил, как видите, обладает довольно многогранной ролью в этом процессе. Пункты на рисунке выше на самом деле довольно сильно накладываются друг на друга, поэтому невозможно разбить повествование по этим же пунктам.

Тадалафил и эффекты подавления Rho-associated protein kinase (ROCK) [2]:

  • Снижение вреда хронической гипертонии;
  • Возможно, активация рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARs), что способствует утилизация жировых кислоты, окислительному метаболизму в целом;
  • Повышение целостности гемато-энцефалического барьера;
  • Активация эндотелиальной синтазы оксида азота (endothelial nitric oxide synthase, eNOS), снижение ишемии тканей;

Важно понимать, что эти эффекты распространяются за пределы мочеполовой системы, я неслучайно привел в пример исследование с болезнью Альцгеймера [2].

Тадалафил и NO (оксид азота)

Мне кажется, что подавления гидролиза цГМФ, а соответственно и усиление действия оксида азота, это самое очевидное свойство ФДЭ-5-блокаторов.

Тадалафил и противовоспалительный эффект

Тадалафил (но не другие ФДЭ-5 ингибиторы) потенциально имеют противовоспалительный эффект на клетки эндотелия [7].

Пролиферация гладких мышечных волокон эндотелия простаты – это хронический простатит согласно текущей догме. Тадалафил снижает пролиферацию этих клеток [1], снижая объем простаты.

Также тадалафил способствует насыщению кислородом (читайте энергий) простаты [1, 6]. Речь идет о снижении ишемии данной ткани.

Применение в клинической практике [1, 4]

Очевидно, что препарат применяется далеко не всегда и не во всех случаях.

Критерии назначения:

  • Нет показания к операции;
  • Исключена неврологическая этиология;
  • Есть беспокоящие симптомы (с или без ухудшения потенции);
  • Нет частого ночного мочеиспускания;
  • Нет огромного количества остаточной мочи (Post Void Residual, PVR); и этих проблем как основной симптоматики.

Если мы говорим об итоге, то вне общего облечения мы получаем:

  • Потенциально рост тестостерона (возможно, за счет ожидания секса и лучшей жизни) [10];
  • Снижение количества остаточной мочи [1];
  • Улучшение анализов урофлоуметрии;
  • Улучшение результата опросников по эрективной дисфункции и простатиту;
  • Улучшение качества жизни пациента

Выводы:

  • Сиалис способствует расслаблению гладких мышц эпителия простаты, полового члена и мочевого пузыря; что не только усиливает эрекцию, но и заметно снижает симптомы простатита;
  • Тадалафил способствует укреплению целостности ГЭБ;
  • Тадалафил потенциально снижает воспаление и ишемию простаты (можно экстраполировать на другие ткани);
  • Препарат усиливает действие оксида азота (NO);
  • Эффект системный, а не только локализован ниже пояса;
  • Для ежедневного приема применяются дозировки 2,5 мг и 5 мг;

Источники:

  1. A review of the use of tadalafil in the treatment of benign prostatic hyperplasia in men with and without erectile dysfunction;
  2. Rho-associated protein kinases as therapeutic targets for both vascular and parenchymal pathologies in Alzheimer’s disease;
  3. Tadalafil for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a review of clinical data in Asian men and an update on the mechanism of action;
  4. EAU guidelines on the treatment and follow-up of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction;
  5. Afferent Nerve Regulation of Bladder Function in Health and Disease;
  6. Phosphodiesterase type 5 expression in human and rat lower urinary tract tissues and the effect of tadalafil on prostate gland oxygenation in spontaneously hypertensive rats;
  7. Effects of phosphodiesterase inhibitors on the inflammatory response of endothelial cells stimulated by myeloperoxidase-modified low-density lipoprotein or tumor necrosis factor alpha;
  8. TADALAFIL (ТАДАЛАФИЛ);
  9. The role of phosphodiesterases in bladder pathophysiology;
  10. Effects of taking tadalafil 5 mg once daily on erectile function and total testosterone levels in patients with metabolic syndrome
Поделиться:

Кломифен как анти-возрастное лекарство

Кломифен (среди прочих показаний) – лекарство от вторичного гипогонадизма и в какой-то мере эрективной дисфункции.

Уровень тестостерона снижается у зрелых мужчин каждый год на 10-15% [1]. Интервенционная эндокринология – медицина будущего и настоящего. Однако, гормон-заместительная терапия имеет некоторые известные побочные эффекты: частичная или полная стерильность с тестикулярной атрофией. Тестикулам не нужно вырабатывать эндогенный тестостерон при избытках экзогенного.

Когда мы говорим о сниженном тестостероне, речь не только о сниженной потенции, но и о больших рисках сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, остеопороза – у организма меньше ресурса «починки».

Существует 2 вида гипогонадизма:

  • Первичный. Нарушение выработки половых гормонов яичками;
  • Вторичный. Нарушение работы оси Гипоталамус-Гипофиз-Гонады (ГГГ ось / HPG axis).

Если нам еще нужна фертильность, то тестостерон заместительная терапия нам не подойдет. Тогда у нас останется по крайней мере два варианта:

  • Кломифен;
  • Хорионический гонадотропин

О первом варианте и поговорим.

Кломифен. Механизм действия

Кломифен

Кломифен – селективный модулятор рецепторов эстрогена. Он является слабым антагонистом эстрогена на уровне гипоталамуса, чем стимулирует секрецию гонадолиберина (ГнРГ, GnRH), который воздействуют на гипофиз, который высвобождает лютеинизирующий гормон и фоликулостимулирующий гормон. Последние стимулируют тестикулы синтезировать больше тестостерона и больше спермы. Таким образом кломифен эффективно стимулирует ось ГГГ [1, 4, 5]

В официальных показаниях в России как раз обозначено лечение олигоспермии [4] (один из несильно обсуждаемых бичей современного Мира).

Кломифен. Эффект в течение трех лет [1]

К исследованиям есть типичные претензии: мало человек, недостаточно долго, методологические ошибки (и допущение). Последнее зачастую неизбежно при раздувании числа пациентов в исследовании. Тем не менее многолетнее наблюдение группы людей с «чистой» методологической частью – один из золотых стандартов клинических исследований. Что мы и видим в случае с работой Moskovic et al [1]

Moscovic et al выбрали 46 пациентов (в среднем 44 года) в двумя последовательными тестами утреннего тестостерона (до 10 утра) ниже 300 нг/дЛ (для России это 10,3 нмоль/дл).

У них изменяли раз в год: Общий тестостерон, Лютеинизирующий гормон, эстрадиол, ADAM опросник [3], Индекс массы тела.

Целевыми значениями тестостерона были 550 +- нг/дЛ (19,1 нмоль/дЛ).

Пациентов, естественно, выбирали не только по общему тестостерону, а по совмещение симптоматики гипогонадизма с подтверждением этого в анализах. Кроме низкого тестостерона, соответствующих результатов опросника, у пациентов должен был быть низкий ЛГ. В следующих блоках я более подробно коснусь критериев диагностики.

Изначально пациенты получали 25 мг кломифена через день, при необходимости дозировку поднимали до 50 мг, исходя из целевых значений тестостерона.

Как видим у пациентов в течение трех лет был прирост ЛГ и тестостерона. Эстрадиол вырос, масса тела упала, но для научного пуризма P value хотелось бы поменьше.

Прошу вас также обратить внимание на проседание тестостерона в середине первого года. Дозу для повышения общего результата не регулировали.

Побочных эффектов в течение 3 лет не было.

Авторы уходят в дебри сравнения терапии кломифеном с экзогенным тестостероном. Для меня очевидно, что терапия была эффективной. 75% пациентов так и оставались на дозировке 25 мг (полтаблетки) через день, остальным 50% дозировку увеличили до 50 мг через день.

Кому и когда стоит назначать кломифен?

Разобраться с этим вопросом нам поможет исследование Guay et al [2].

По их данным 52% мужчин США от 40 до 70 лет сталкиваются с эрективной дисфункцией. От 18 до 59% мужчин эта проблема касается 31% пациентов.

Острая болезнь может снизить работу оси ГГГ и выработку тестостерона, независимо от возраста. Хронические болезни также могут стать причиной гипогонадизма.

По информации от Guay et al [2], на 1000 с проблемой эрективной дисфункции:

  • 6% с первичным гипогонадизмом;
  • 30% со вторичным гипогонадизмом.

Авторы пишут о том, что смотреть надо свободный тестостерон, а не общий. ГСПГ с возрастом растёт, что приводит к ложно-высоким результатам общего тестостерона у пожилых мужчин.

Guy at al не забывают упоминать, что гипогонадизм и эрективная дисфунция – два разных заболевания.

В этом исследовании пациенты получили 50 мг кломифена каждые понедельник, среду и пятницу в течение 4 месяцев.

По итогам мы получили увеличение ЛГ на 100%, и тестостерона не менее, чем на 75%.

Авторы пытались анализировать какие заболевания способствовали лучшему отклику на кломифен как средство борьбы с эрективной дисфункцией, какие мешали. Если придираться к P value и требоваться не 5%, а 0,05%, то выводы сделать сложно. Но вроде бы те, у кого ЛГ-тесто падали от стресса и тревоги лучше реагировали на лечение. А пациенты с диабетом, сердечной недостаточностью и молодые пациенты с высоким давлением хуже реагировали на кломифен как лекарство от эрективной дисфункции. Возможно из-за комбинации лекарств. Тестостерон и ЛГ росли у всех.

Нежелательных явлений не упомянуто (значит значимых не было).

Кломифен. Выводы

  • Кломифен – эффективное средство лечения вторичного гипогонадизма:
    • Повышает ЛГ;
    • Повышает тестостерон;
    • Повышает сперматогенез
  • В отличие от анаболических стероидов не угнетает сперматогенез и не приводит к тестикулярной атрофии;
  • Критерии диагностики вторичного гипогонадизма:
    • Симптомы (ADAM score [4];
    • Сниженный тестостерон;
    • Сниженный и реже нормальный ЛГ (в первичном гипогонадизма будет по-другому);
  • Если эрективная дисфункция вызвана вторичным гипогонадизмом (30% случаев, если верить [2]), то кломифен может помочь с этой проблемой;
  • В перспективе 3 лет препарат не терял эффективности и не требовал увеличений дозировки;
  • Эффективными дозировками были: 25 мг через день, 50 мг через день, 50 мг 3 раза в неделю;
  • Хотя в инструкции указаны нежелательные явления, в исследованиях [1,2] их не было (в том числе в трехлетнем).
  • Если мы двигается от меньшей инвазивности к большей, то кломифен, на мой взгляд, первый этап поддержания уровня тестостерона на подобающем активному мужчине уровне. При этом препарат не только сохраняет, но и усиливает фертильность, что будет очень важно для молодых пациентов со вторичным гипогонадизмом.

Источники:

  1. Clomiphene citrate is safe and effective for long-term management of hypogonadism
  2. Clomiphene increases free testosterone levels in men with both secondary hypogonadism and erectile dysfunction: who does and does not benefit?
  3. The quantitative ADAM questionnaire: a new tool in quantifying the severity of hypogonadism
  4. КЛОМИФЕН (CLOMIFENE) инструкция по применению
  5. Switch to restoration therapy in a testosterone treated central hypogonadism with erythrocytosis

P.S. Если после известных проблем, мой уровень ЛГ и тестостерона не оживут и не начнут бодро возвращаться от начала референса к середине, то буду употреблять. Возможно и быстрее, так как мои результаты после отпуска тоже не особо впечатляли (ЛГ 3,8, общий Т 17,5).

Поделиться: