D-рибоза или сахар на борьбе с усталостью

D-рибоза – это пятиуглеродный моносахарид. Очень простое и эффективное средства поддержания общего уровня «энергии».

В заметки про глюкозу и мозг я упоминал, 3 принципиальных пути расхода глюкозы (еще точнее глюкозы-6-фосфата):

Гликолиз (синтез пирувата с выделением АТФ и NADH):

Синтез различных амино-кислот и белков;

Синтез ацетил Кофермента А:

Окисление ацетил КоА в цикле Кребса;

Синтез жировых кислот из ацетил КоА для запасания энергии;

Синтез гликогена в печени и мышцах;

Пентозо-фосфатный путь:

                Синтез 5-углеродных сахаров;

                Синтез NADPH;

D-рибоза, роль в клетке

D-рибоза

 

D-рибоза и Деокси-D-рибоза являются структурными компонентами нуклеодитов РНК и ДНК соответственно.

Заметка для увлеченных. Как интересный варианта «размятия мозгов» на почве рибозы [11 и подобные статьи в помощь]:

  • Почему в ДНК деокси-рибоза, а в РНК D-рибоза?
  • Почему именно D-рибоза является неотъемлемой частью нуклеодитов (а не C6 глюкоза/фруктоза/галактозу и не C4 эритроза, например)?
  • Что наличие рибозы в нуклеотидах говорит нам об эволюционном прошлом генетического аппарата?

К счастью или к сожалению данные вопросы в рамках этой заметки не требуют фокуса.

Одна важная нуклеиновая кислота, частью которой является D-рибоза, это АТФ, аденозин-трифосфат, энергетическая «валюта» всего организма.

Также важно упомянуть NADPH – мощный клеточный восстановитель. Дегидрогеназы, ферменты, катализирующие реакции окисления/восстановления используют NADPH как кофермент реакций восстановления. Фермент окисляет NADPH, чтобы восстановить какую-либо нужную молекулу.

Восстановление NADPH происходит в ходе пентозо-фосфатного пути и с использованием 5-углеродных моносахаридов.

D-рибоза и синтез АТФ

С экзогенной рибозой мы сразу получаем структурный компонент пентозо-фосфатного пути.

Восстановление АТФ зависит от количества фосфорибосил-пирофостафа (PRPP на картинке выше) и D-рибоза напрямую способствует восстановлению PRPP и уровня АТФ.

Данные [1, 5] говорят о том, что D-рибоза способствовала ускоренному восстановлению уровня АТФ при обратимой ишемии миокарда.

Вся статья [1] о рибозе и сердечно-сосудистых заболеваниях построена на логике: ишемия (недостаток кровоснабжения и, как следствие, питания клеток) миокарда – сниженное количество АТФ, которое помогает восстанавливать D-рибоза.

Другие области применения рибозы

D-рибоза не смогла ничего добавить спортивным результатам здоровых и/или тренированных людей [2, 4]. Проблема в том, что наши спортивные достижения физиологически ограничиваются способностью организма доставлять кислород и способностью клеток его утилизировать. Это работа сердечно-сосудистой системы, митохондрии, а у элитных спортсменов уже и возможность легких может стать «бутылочным горлышком». Не очень понятно, как 5-углеродные основы должны были улучшить результаты тренировок. Мне кажется, что путаница между восстановлением уровнем АТФ и спортивной физиологией в целом.

Зато D-рибоза показала неплохие результаты у людей с хронической усталостью и фибромиалгией [8, 9].

D-рибоза. Безопасность применения

У молекулы высокая абсорбция в ЖКТ (88-100%) [1]. За биодоступность беспокоиться не приходится.

Перорально побочные эффекты (со стороны ЖКТ: тошнота, жидкий стул итд) были при повышении дозировки в 200 мг на 1 кг веса (обычная дозировка всего 2 грамма) [1].

Внутривенно не было побочных эффектов даже при дозировке в 222 мг на 1 кг веса [1, 10].

Возможные побочные эффекты:

  • Заметная стимуляция со сложностью уснуть (у меня этой проблемы нет при принятии даже в 21-22);
  • Легкая временная гипогликемия через некоторое время после принятия (не ощущал, но при приеме с декстрозой [1] эта проблема устранялась);
  • Давайте оставить возможность дистресса ЖКТ для особо чувствительных

В одном из исследований [9] рибоза поднимала уровень гликизированного гемоглобина в 3 раза выше, чем глюкоза. Но это in vitro (пробирочное) исследование. У моносахаридов в пробирке не было возможности абсорбироваться иначе.

D-рибоза. Личный опыт

D-рибоза обладает для меня явным тонизирующим эффектом. Влияния на результаты тренировок нет. Но ощущения прилива сил помогают, конечно же, настроиться на тренировки.

Для меня в паре с Ежовиком (Lion’s Mane) на текущий момент — это стандартная комбинация, когда я хочу морально и физически взбодриться перед важным заданием. Не физическим, скорее интеллектуальным.

Jarrow Formulas, Порошок D-рибозы, 200 г – применяю порошок от Jarrow (в ссылке кодов нет, не аффилирован); этот производитель есть в cGMP списках (независимый контроль всех этапов производства) FDA. Можно быть уверенным в содержимом.

D-рибоза. Выводы

  • D-рибоза – это 5-углеродный моносахарид, который мы синтезируем из глюкозы в процессе пентозо-фостатного пути;
  • D-рибоза позволяет:
    • (с некоторой степенью спекуляции) поддерживать целостность ДНК/РНК, так как это структурный компонент нуклеиновых кислот;
    • Наличие рибозы может быть rate-limiting step в восстановлении уровня АТФ, D-рибоза ускоряет восстановление уровня АТФ, что может помочь тканям с ишемией; кардиология, неврология;
    • Восстанавливать NADPH, который “тратят” дегидрогеназы во время реакций восстановления;
  • С практической точки зрения:
    • Явный тонизирующий эффект;
    • Высокая биодоступность, в рекомендованных дозировках почти полное отсутствие нежелательных явлений;
    • На спортивные результаты не повлияет, но для каждодневной жизни даст дополнительный приток сил.

Источники:

  1. The patented uses of D-ribose in cardiovascular diseases;
  2. The influence of D-ribose ingestion and fitness level on performance and recovery;
  3. Adenosine: A Key Link between Metabolism and Brain Activity (книга);
  4. Effects of oral administration of caffeine and D-ribose on mental fatigue (нет эффекта);
  5. D-Ribose as a supplement for cardiac energy metabolism;
  6. The Adenosine triphosphate (слайды);
  7. d-Ribose as a Contributor to Glycated Haemoglobin
  8. The use of D-ribose in chronic fatigue syndrome and fibromyalgia: a pilot study
  9. D-Ribose: Energize Your Heart, Save Your Life
  10. Serum levels of glucose, insulin, and C-peptide during long-term D-ribose administration in man
  11. Why ribose was selected as the sugar component of nucleic acids

Иммунная система и агонисты серотониновых рецепторов

Иммунная система – непочатая поляна в рамках этого блога. Есть огромный пласт заболеваний, требующих модуляции ответа иммунной системы: от ревматоидного артрита до ALS и с рядом оговорок даже рака.

Серотонин – энигма нейротрансмиттеров, с чем мы успешно ознакомились еще в прошлый раз. Он много где задействован, но сложно вычленить его точную роль.

Клетки иммунной системы обладают рецепторами нейтротрансмиттеров, в том числе серотонина.

Иммунная система и серотонин. Действующие лица

Аббревиатуры на английском языке.

MAPK (митоген-активируемая протеин киназа) – комплексный клеточный «сигнальный путь», связанный с реакцией клетки на ряд факторов, в том числе провоспалительные цитокины. Влекущий за собой изменение выраженности ген, пролиферацию, митоз, выживание клетки, апоптоз и так далее.

NF-κB (эн-эф-каппа-би) – комплексный транскрипционный фактор, связанный с выработкой цитокинов, транскрипцией ДНК и выживанием клетки.

RIG-1 подобный рецепторы (RLRs) – внутриклеточные рецепторы, которые определяют паттерны поведения вирусов, запуская соответствующую реакцию клетки.

Толл-подобные рецепторы (TLRs) – рецепторы клеток иммунной системы, позволяющие им обнаруживать вредоносных «гостей».

Классические психоделики: ЛСД, псилоцибин, DMT, МДМА и ряд других – в представлении не нуждаются, но запрещены законом. Это одни из самых изученных агонистов 5HT-рецепторов 2-го типа, поэтому разговор про серотонин неизбежно перерастает в разговор в том числе про эти молекулы.

Sigma-1 receptor (σ1R) – тип рецепторов эндоплазматического ретикулума. Модулируют высвобождение Ca2+ и ряд более общих функций. На эти рецепторы могут воздействовать некоторые амины, в том числе некоторые психоделики, в том числе эндогенный DMT.

Если очень коротко и простыми словами, то это всё про активацию иммунной системы и возможность модулировать этот ответ за счет воздействия на рецепторы серотонина. Легенда выше может немного помочь рассматривать рисунок ниже.

За счёт вышеназванных сигнальных путей и рецепторов иммунная система может быть смодулирована на уровне транскрипции отдельных генов (IFN type I) и комплексных сигнальных путей (NF-kB, MAPK). В том числе это повлияет на концентрацию про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Более интересующиеся молекулярными деталями серотониновой модуляции советую статью Psychedelics and Immunomodulation: Novel Approaches and Therapeutic Opportunities. Я же позволю себе ограничиться общими моментами.

Рецепторы серотонина 5-HT1 и 5-HT2 групп сильно выражены в лимфоидной ткани млекопитающих и задействованы в ряде иммунных процессов. В том числе противовирусных и противоопухолевых ответах организма. Нейроэндокринная регуляция воспаления при помощи серотонина – важный фактор регуляции иммунного гомеостаза.

Иммунная система. Распознание и действие

Специфические рецепторы опознания паттернов (PRRs) опознают вредное воздействие на клетку и вызывают ответ иммунной системы и ядра клетки. На текущий момент известно пять классов PRRs, как минимум два из них связаны с серотонергическим модулированием:

  • Толл-подобные рецепторы, выраженные на мембранах клеток;
  • RIG-1 подобный рецепторы, находящиеся в цитозоле;

Присоединения лиганда к этим рецепторам приводит к каскадам сигналов с противовирусным и противоопухолевым эффектом. Меняется экспрессия некоторых генов и снижается концентрация воспалительных цитокинов и белков: IL-1β, IL-6, TNF-α. Активация генов и цитокинов важна для борьбы организма с непрошенными гостями, но может быть причиной нежелательного аутоиммунного воспаления.

Многие классические психоделики могут подавлять воспалительные ответы и антигены за счет специфичной регуляции функции и пролиферации некоторых типов лимфоцитов, например, цитотоксичных Т-лимфоцитов (CTLs) и NK-клеток (естественных убийц).

Психоделики (рецепторы серотонина) и иммунная система взаимодействуют на разных уровнях.

Внутриклеточное взаимодействие за счет воздействия на концентрацию цитокинов. Активация 5-HT рецепторов приводит к снижению секреции TNF-α и росту секреции IL-1β периферийными мононуклеарными клетками, дендритными клетками и моноцитами.

Серотонин стимулирует производство про-воспалительных IL-16, IFNγ, активируя цитотоксичные Т-лимфоциты и естественных убийц (NK-клетки). Таким образом агонизм рецепторам серотонина контролирует воспалением воздействием на концентрацию цитокинов. Негативной обратной связью (negative feedback) является стимул синтеза противовоспалительных IL-10 и TGFβ.

Другим уровнем регуляции является влияние активации 5-HT рецепторов на выраженность генов и транскрипцию ДНК, задействуя NFkB, type I IFN и MAPK пути. Рецепторы серотонина – это рецепторы, сопряжённые с G-белком, (G-protein-coupled receptors, GPCRs), которые связаны в том числе с этими комплексными сигнальными путями, точно настраивающими воспаление.

Например, серотониновые сигналы связаны с тип-I IFN вызванной депрессией у больных гепатитом C.

Иммунная система

Иммунная система и триптамины

Триптамины – это моноамины с индольным кольцом, родственники аминокислоты триптофана. В принципе серотонин – это 5-гидрокси-триптофан, отсюда и сокращение до 5-HT.

Триптаминовые галлюциногены – это подкласс серотонергических галлюциногенов. Псилоцибин, псилоцин, DMT, 5-Meo-DMT воздействуют как на рецепторы серотонина, так и на иммунную систему.

Например, DMT (синтезируется в том числе эндогенно) вызывал значительную цитотоксичность для клеток глиомы. DMT и 5-Meo-DMT способны снижать концентрацию про-воспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α и хемокина IL-8/CXCL8. В то же время эти молекулы повышали секрецию противовоспалительного IL-10. Вместе  этим повышая противовисурный эффект за счет увеличения NK-клеток.

Иммунная система и лизергамиды

ЛСД снижала производство антител у кроликов. Также ЛСД приводит к повышенной концентрации триптофана, вероятно воздействия на трансляцию.

100 мкг ЛСД in vitro значительно снижали пролиферацию IL-2, IL-4, IL-6 и активировати CTL, одновременно снижая активность NK-клеток. Также ЛСД активирует противоопухолевые эффекты.

Иммунная система и фенэтиламины

Фенэтиламины – разношерстная группа веществ, родственных одноименной молекуле.

DOI блокировал секрецию TNFα и IL-1β PBMC-клетками. Небезызвестный David E. Nichols показал, что DOI является мощным ингибитором TNFα.

МДМА в низких концентрациях in vitro повышал активность NK-клеток и Т-помощников. Также снижая производство TNFα, и повышая концентрацию IL-10.

МДМА показывало себя как иммунодепрессант, снижая концентрацию Т-лимфоцитов, параллельно усиливая функцию NK-клеток. Хотя долгосрочное потребление МДМА ассоциируется со снижением общего числа лимфоцитов.

Иммунная система и рецепторы серотонина. Выводы

  • Иммунная система может быть тонко смодулирована воздействием на серотониновые рецепторы иммунных клеток:
    • В одной плоскости у нас есть специфическое воздействие на про-воспалительные и противовоспалительные цитокины и хемокины;
    • В другой – влияние на ряд комплексных сигнальных путей, связанных с воздействием на гены и транскрипцию ДНК клетки.
  • Как обычно с серотонином мы имеем двоякий эффект:
    • Про-воспалительный эффект характеризуется увеличением естественных убийц (NK-клеток) и цитотоксичных лимфоцитов (CTLs), что позволяет говорить противоопухолевом и противовирусном эффекте воздействия на 5-HT рецепторы;
    • Противовоспалительный эффект характеризуется снижением концентрации TNFα и повышением концентрации IL-10 и TGFβ, что может быть крайне полезно при аутоиммунных заболеваниях.
  • Агонисты 5-HT рецепторов типа 2 – потенциально очень мощные инструменты воздействия на иммунную систему.

Серотонин. История двух рецепторов

Серотонин (5HT) – это загадка среди нейромедиаторов, он очень много где участвует, но ни за что не отвечает (Перефразирование Барри Якобса, исследователя серотонина. В заметке про каберголин мы уже сталкивались с тем, что серотонин одновременно замедляет наступление оргазма, с другой – оргазм без него невозможен.

Попытался пролить свет на серотониновую загадку небезызвестный нам Кархарт-Харрис в одноименной заметке Serotonin and brain function: a tale of two receptors.

Основная идея Кархарта-Харриса построена на антагонизме роли различных типов 5-HT рецепторов: 1A-рецепторы (далее 5HT-1AR, 1AR) отвечают за пассивную кооперацию со внешним раздражением, а 2А-рецепторы (далее 5HT-2AR, 2AR) отвечают за активную кооперацию со «стрессом».

Серотонин

Рисунок выше. ПЭТ снимки здоровых людей. 1AR (слева) и 2AR (справа) с использованием радио-лигандов, селективных для каждого вида рецепторов.

Мы знаем 14 видов рецептора 5HT, но для целей противопоставления ограничимся двумя.

5HT-2A рецепторы наиболее выражены в ассоциативной части коры, так называемой Default Mode Network, также известной как сеть пассивного режима работы мозга. В рамках структурной локализации 2А-рецепторы наиболее выражены на дендритах возбуждающих глутаматергических пирамидальных нейронов.

5HT-1A рецепторы наиболее выражены в среднем мозге, лимбической системе и корковой области. Агонизм 1А-рецепторам вызывает гиперполяризацию клетки (тормозящая функция).

Только структурный анализ показал нам, что:

5HT-2A – кора, Default Mode Network, возбуждающая роль;

5HT-1A – в основном лимбическая система, тормозящая роль.

Серотонин, импульсивность и агрессия

Точная роль 5НТ нам пока неизвестна, но мы определенно можем связать дефицит/избыток этого нейромедиатора с различными психическими отклонениями и патологиями.

Серотонин в низкой концентрации тесно связан в исследованиях с импульсивностью, агрессией, суицидальным поведением. Все субстраты, после которых серотонин усиливают свою функцию (триптофан, МДМА, фенфлурамин итд), снижают проявление подобной симптоматики.

1А агонисты снижают агрессию и импульсивность, на счет 2А-агонистов исследований меньше, но применение псилоцибина или ЛСД (2А-агонисты) не связано с агрессивным поведением.

В данном случае рецепторы дополняют друг друга.

Тревожные расстройства, серотонин и стресс

На текущий момент распространена гипотеза, что серотонин смягчает нежелательные психические состояния, способствует терпению – негативно модулирует тревогу. Снижение 5НТ в переднем мозге усиливало тревожное поведение, хронический прием СИОЗС снижает общую тревожность.

5HT-1AR сконцентрированы в основном в лимбической системе, преимущественно в гиппокампе. Стимуляция этих рецепторов оказывает тормозящее воздействие на пирамидальные нейроны. Негативная регуляция активации 1А рецепторов вполне объясняет применение СИОЗС и прямых 1А агонистов (как буспирон) как анксиолитических лекарств.

Сюда же хочется добавить наказание. Самый эффективный способ высвободить серотонин – наказание. Серотонин смягчает психологический дистресс в подобных обстоятельствах, способствует релизиентности (способности вынести стресс). Можно утверждать, что серотонин с 1А рецепторными сигналами снижает гиперактивность связанных со стрессом «цепей» во время незначительного и умеренного стресса, таким образом обеспечивая пассивную кооперацию.

Активация 2А рецепторов, напротив, имеет возбуждающее воздействие: усиливает пластичность, эмоциональную и психическую вовлеченность в стрессовой ситуации. Окно пластичности, эмоциональной вовлеченности в окружающий мир открывает значительные возможности для поведенческих терапий и работы с пациентом.

Экстрафармакологическую модель антагонизма 1А и 2А рецепторов можно продемонстрировать на примере поедания кактуса. Для чистоты аналогии допустим, что чем дольше едим, тем больнее колются иголки. Вначале стресс неприятен, но терпим, — организм пытается «собрать волю в кулак» «малой кровью», активируя в основном лимбическую систему и тормозя нашу панику и тревогу. Когда процесс становится воистину нестерпимым, то активируется серотонин в коре с 2А рецепторами, и мы можем прийти к мысли, что были созданы для поедания кактуса, параллельно активно минимизируя урон за счет усилившейся когнитивной функции и пластичности.

Серотонин и обучение

Есть (хоть и несколько противоречивые) сведенья, что хронический прием СИОЗС усиливает нейрогенез в гиппокампе и способность к обучению. С другой стороны, довольно много доказательств, что активация 1А рецепторов снижает когнитивные способности и ухудшает обучение. «За уши» это можно притянуть за счет основной нозологии СИОЗС – депрессии. Пациент, которому СИОЗС снимают симптомы депрессии, будет учиться лучше аналогичного пациента без курса лечения.

Активация 2А рецепторов связана с повышенной способностью к обучению, с когнитивной гибкостью. Серототиновые нейроны коры активируются у животных в фазе активного обучения, когда их предположение о причинно-следственных связях оказывается неверным, и им приходится оперативно «переучиваться» на месте. Что говорит о роли 2А рецептов в познании окружающего мира, вовлечения в него, если хотите.

Настроение, депрессия и серотонин

Серотонин был открыт в 40-ые (в кишечнике), в мозге был найден в 50-ые. Воздействие на серотонин и его рецепторы было значительным фармакологическим прорывом в лечении депрессии. Текущая парадигма предполагает дисбаланс (как правило снижение) серотонина у больных депрессий. Не смотря на критику этих устоев, психофармакология прошла по пути: МАО-ингибиторы > Трициклические антидепрессанты > Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – то есть была связана с увеличением концентрации 5HT и разрабатывала агонисты его рецепторов.

Большой нюанс антидепрессантов заключается в том, что они воздействуют в основном на 1A рецепторы (лимбическую систему), помогая тем самым более безболезненно продолжать «есть кактус». Что снижает стресс, агрессию, тревогу, но и оказывает общий тормозящий эффект. Отсюда мы получаем аноргазмии, роботизированность общения людей на антидепрессантах.

Активация же 2А рецепторов дает нам эмоциональную лабильность, пластичность и когнитивную гибкость, которые позволяют нам переоценить факторы стресса и с наибольшей выгодой для себя изменить свое поведение в стрессовой ситуации.

Из последнего факта и выходит терапевтический потенциал серотонергических психоделиков и более чем впечатляющие результаты текущих исследований в депрессии, где псилоцибин добрался в США уже до 3-ей клинической стадии.

Серотонин и 2 его рецептора. Итоги:

5HT-1А рецепторы:

  • в основном лимбическая система;
  • тормозящая функция;
  • функция пассивной кооперации: повышается способность противостоять незначительному и среднему стрессу;

5HT-2А рецепторы:

  • в основном в коре, особенно агрегирующей Default Mode Network;
  • возбуждающая функция;
  • функция активной кооперации: усиливается пластичность, когнитивная гибкость, эмоциональная лабильность – повышается способность к активной адаптации в неблагоприятной ситуации.

Каберголин — лекарство или сексуальный ноотропик?

Каберголин (мнн) – производное алкалоида спорыньи, лекарство для снижения уровня пролактина.

Агонист дофаминовых (D-2 тип) рецепторов. Стимуляция D2-рецепторов лактропных клеток гипофиза приводит к снижению секреции пролактина [20]. Торговые марки в России: оригинальный Достинекс (Пфайзер), дженерики: Агалатес (ТЕВА), Берголак (Верофарм/Эбботт).

План заметки:

  • Основные вводные по молекуле, официальные показания и распространенный off-label;
  • Структурный анализ молекулы;
  • Каберголин как off-label препарат для улучшения сексуальной жизни;
  • Каберголин как ноотропик;

Основные показания:

  • прерывание лактации во время беременности;
  • ряд других показаний, связанных с повышенной секреций пролактина в гипофизе (в том числе пролактиномы);

Off-label

  • болезнь Паркинсона (с рядом оговорок);
  • акромегалия [18];
  • болезнь Кушинга [16, 17];
  • диабет 2-го типа [19];
  • расстройства мужского оргазма [1, 5, 7];
  • для улучшения своей сексуальной жизни;
  • в качестве ноотропика (мое смелое предположение);

Невозможно охватить всё и сразу в рамках поверхностной заметки в интернете, поэтому фокус будет на секс и мозг.

Клиренс и дозировка [20]

Период полувыведения – 61-68 часов, у некоторых людей до 100. Полное выведение – примерно 4 недели.

Учитывая долгий клиренс (печень/почки) и нежелательные явления, о которых поговорим ниже, речь будет идти о разовом эффекте минимальной дозировки 0,25 мг (полтаблетки, разламывать удобно в виду наличия засечек), повторять которую чаще раза в месяц можно только по рекомендации врача.

Побочные эффекты [9, 10, 13, 14, 15, 20]

  • Незначительное снижение давления;
  • (Обсуждаемо) клапанные пороки сердца; агонисты рецепоторов серотонина 2B (5-HT-2B) при постоянном и долгосрочном применении могут в теории приводить к клапанным порокам сердца [14, 15]. На счет нашего препарата мнения расходятся [14], в виду не самой большой аффинитивности 5-HT-2B рецептором. В исследовании Drake et al. [приведено в 14, стр. 2], у 192 пациентов с кумулятивной дозой свыше 1000 мг (в 4000 раз больше рекомендуемого тут) не было приобретенной клапанной недостаточности;
  • Снижение пролактина ниже референсных значений может также «убить» либидо, как и превышение этого гормона;
  • Сонливость (пациенты с болезнью Паркинсона могут спонтанно засыпать), утомляемость, головная боль, головокружение;
  • И вмешательство в дофаминовые дела может дать нам: манию [11], импульсивное поведение [13], дефицит внимания [20] –неплохо бы понимать черты и тенденции поведения пациента до вмешательства в его психику лекарством, которое будет выводиться месяц;
  • Тошнота, боли в животе и прочий набор нежелательных явления агонистов серотонина [20];
  • Также я нашел кейс с кровотечением гипофиза на фоне лечение пролактиномы гипофиза нашей молекулой [9].

На что каберголин НЕ влияет

  • Гормоны щитовидной железы [10];
  • Возможно, на женское либидо не влияет или влияет в меньшей степени, чем у мужчин [12];
  • Не влияет на качество спермы [10]

Сахарный диабет 2-го типа

0,5 мг раз в неделю в течение 3 месяцев снижал у пациентов концентрацию гликизированного гемоглобина (Hb1Ac) с 8,6% до 7,5%. Средний индекс массы тела пациентов в районе 31,5.

Это пилотное исследование, из которого сложно делать далеко идущие выводы. Пациентам стало на бумаге чуть лучше, но учитывая значения ИМТ и Hb1Ac – сложно заикаться о значительном эффекте. Возможно, это побочный эффект понижения систолического давления на 10 пунктов.

Каберголин. Структурный анализ

Структура определяет функцию. У нас мало информации о каберголине. Судя по нежелательным явлениям со стороны ЖКТ, мы имеем очевидный агонизм серотониновым рецепторам, но исследований этих эффектов мало или нет. Научная литература в общем и целом ограничивается возможностью нашей молекулы снижать пролактин за счет D2-агонизма в гипофизе и дальнейшим возможным применением молекулы.

Мы же с вами не должны ограничиваться дефицитом информации. Поэтому будем анализировать структуру и проводить параллели с уже изученной и схоже молекулой.

Каберголин

 

Каберголин я предлагаю сравнивать с другой производной алкалоидов спорыньи, где серотонергическая часть изучена лучше дофаминергической, в частности с молекулой ЛСД (справа).

Внизу рисунка приведена молекула серотонина, чтобы вы понимали, что каберголин (слева), как и ЛСД (справа) будут аффинитивны серотониновым рецепторам.

И по самим структурам молекул вы можете видеть, что аналогия будет уместной, хоть и не исчерпывающей.

Я свел воедино аффинитивность молекул [3, 4] рецепторам, позволив себе залить салатовым цветом, рецепторы, связанные с сексуальным удовольствием и оргазмом (правда, забыв D3 рецепторы).

Аффинитивность на рисунке понять очень просто – чем ниже число, тем более аффинитивна молекула указанным рецепторам.

Каберголин, ЛСД и сила оргазма

В итоге у нас 2 схожих молекулы, одна более аффинитивна 5-HT-рецепторам, другая D-рецепторам. Исследования ЛСД во многом лежат в плоскости 5-HT-2A рецепторов (как и все галлюциногены), исследования каберголина лежат в области D-2-рецепторов.

Чтобы не ссылаться на трип-репорты ЛСД, предлагаю рассмотреть какие рецепторы влияют на возбуждение, оргазм и эякуляцию [1], затем найдем место Достинекса в этих переменных [5, 7], предположим эффекты, исходя из аффинитивности рецепторам и поделимся личным опытом.

Сексуальное возбуждение – это стресс, поэтому аффинитивность профильным α-адренергическим рецепторам мешать возбуждению точно не будет [1].

Серотонин играет более сложную роль [1]. С одной стороны, концентрация серотонина приводит к сложности в достижении оргазма. Не зря самым известным лекарством от преждевременной эякуляции является неудачный СИОЗС-антидепрессант (МНН дапоксетин). В то же время замечательный опыт на крысах [6] показал, что способствующие эрекции и эякуляции сигналы задействовали 5HT-2B и 5HT-2C рецепторы. Химическая блокировка этих рецепторов (особенно 5HT-2C) делала наступление оргазма невозможным. Вполне возможно, что серотонин в разных частях нервной системы играет разную роль в плане секса и наступления оргазма.

Ни ЛСД, ни каберголин концентрацию серотонина не меняют. Поэтому наступление оргазма не замедляют. Аффинитивность же 5-HT2-рецепторам говорит о том, что эти молекулы модулируют сексуальное удовольствие, ощущения от процесса и оргазма. Пальма первенства тут у ЛСД, но я не скажу, что каберголин не может ничего противопоставить «двоюродному» брату.

Дофамин также крайне важен для получения наслаждения и оргазма. Все дофаминовые рецепторы условно делятся на 2 типа: D2-подобные и D1-подобные. Стимуляция D2-рецепторов вызывала оргазм даже у анестезированных крыс [1], а D3 (которые забыл подсветить на рисунке выше) агонист 7-OH-DPAT приводил у крыс к эякуляции без возбуждения [1].

В итоге мы получаем усиление оргазма, более глубокие и более «радующие» ощущения во время секса.

Каберголин и рефракторный период

Немаловажная особенность Достинекса, влияющая на секс, это снижение пролактина [1, 5, 7, 20]. Рефракторный период после секса на гормональном уровне сопровождается повышением пролактина [1, 5, 7]. Соответственно снижение пролактина (в рамках референсных значений) уменьшает «период восстановления», и мужчина будет быстрее готов к последующему акту. Важно помнить, что падение пролактина ниже допустимых значений также убьет либидо, как и превышение этого гормона. При подобном использовании молекулы необходимо заранее протестировать свой пролактин, чтобы на месяц не остаться не у дел. ЛСД, к слову, также снижает пролактин, но в силу меньшей аффинитивности D2-рецепторам в сотни-тысячи раз меньше.

Если у мужчины сложности в достижении оргазма связаны с высоким уровнем пролактина, то каберголин ему в этом поможет [7]. Для остальных причин задержек оргазма применение молекулы кажется неоправданным.

При внимательном чтении исследования [7] можно заметить, что каберголин поднимал тестостерон (на 20%) пациентам с повышенным пролактином.

Личный опыт использования

Всей этой красоте не хватает «трип-репорта». Пожалуйста.

Молекула была съедена на ночь в дозировке 0,25 мг (полтаблетки). Уровень пролактина (тестировал в июле) 151,4 мМЕ/л (референс для меня: 73,0 – 407,0. На ночь кушал в виду возможных дофаминовых побочек с головной болью и головокружением и в виду возможных серотониновых побочек, связанных с тошнотой. Дома пережить «пик» концентрации вещества было бы куда удобнее. Что и сделал.

На следующее утро я проснулся со «страшной» эрекцией. Я даже испугался, что она может быть перманентной. И это не фигня вроде ФДЭ-5 блокаторов, когда ты неестественно быстро возбуждаешься, но при этом теряется чувствительность, сразу же болит голова, растет давление и из носа «течет». Тут удивляешься неестественно сильной эрекции.

Побочные эффекты в течение дня: сонливость, легкая головная боль, такое чувство, что реакция немного хуже (привет моторным нейронам от дофамина).

Положительные эффекты: все лица противоположного пола вызывают неподдельный интерес, случающаяся эрекция очень мощная; в работе появляется mental resilience, психологическая резилиентность – тебе плевать на сложности, ты без морально-волевых усилий проходишь через все сложности дня и ночи (в эти дни мой рабочий график был 12-16 часов в день);

Снижения рефракторного периода я не заметил. Между первым и вторым промежуток и так не нужен или минимальный. Надо было сравнивать на длинных дистанциях. Возможности сравнить в таком плане не было.

Скорость достижения оргазма не ускоряет. Скорее тут ярко выраженный «серотониновый» эффект – тебе хочется быть в другом человеке полностью, поэтому появляется некое неистовство. Которое в купе с повышенным либидо привело меня через несколько дней к небольшой травме сосудов полового органа. От ИППП отличить легко: боль не связана с мочеиспусканием, общие анализ мочи и крови при инфекции могут измениться.

Оргазм значительно усиливается. Становится более глубоким, сильным, долгим.

С точки зрения возможности влияния на половую жизнь: круто, фдэ-5 блокаторы нервно курят в сторонке;

Самый неожиданный эффект: ноотропный, mental resilience, способность решать довольно нервные и чувствительные проблемы нон-стоп, морально не угасая. А если угасал физически, то не пытался через это пробиться, а спокойно завершал дела, понимая, что в таком состоянии толку уже не будет от работы, и продолжал с новыми силами на следующий день.

Побочные эффекты: легкая моторная дезориентация первые пару дней, легкая головная боль пару дней, по глупости заработанная травма полового органа (когда потом ой как не надо, но хочется не меньше). Нежелательные эффекты прошли через пару дней. А положительные сохраняются уже 1,5 недели.

Каберголин и ноотропный эффект

Личный опыт подтверждает, как дофаминовые, так и серотониновые эффекты. Исследований нет.

Структурный аналог молекулы (ЛСД) в микродозах известен своим ноотропным эффектом [21-26 + google], многими считается «королем ноотропиков».

Есть серотониновая тема, которую я оставляю для следующей заметки. Это роль 5-HT-1 и 5-HT-2 рецепторов. Первые влияют на реакцию на стресс (притупляют ее), эти рецепторы стимулируют антидепрессанты, глуша “fight-or-flight” ответ пациентов на внешние стрессы (постепенно превращая их в эмоциональных роботов). Можно сказать, что 5-HT1R отвечают за пассивную кооперацию со стрессом. 5-HT-2 рецепторы способствуют активной кооперации со стрессом, что предполагает некую пластичность реакции.

Схожий эффект «вовлечения» в окружающий мир определенно есть у серотонергических галлюциногенов (в том числе, но не только, ЛСД). Был этот эффект в меньшей степени и у Достинекса.

Дофаминовый аспект делает жизнь более радостной (очень грубо), серотонергический более счастливым за счет ощущения единства с окружающим миром.

Выводы:

  • Каберголин – лекарство, эффективно понижающее пролактин;
  • Каберголин – структурный аналог некоторых других производных эрготамина (например, ЛСД);
  • Молекула действует до месяца и обладает рядом значимых побочных эффектов;
  • Достинекс положительно влияет на удовольствие от сексульной жизни, силу возбуждения, удовольствие в процессе, силу оргазма, снижает рефракторный период;
  • Каберголин можно рассматривать на серотонергический и дофаминергический ноотропик.

Источники:

  1. Normal male sexual function: emphasis on orgasm and ejaculation
  2. Lysergic acid diethylamide (LSD) is a partial agonist of D2 dopaminergic receptors and it potentiates dopamine-mediated prolactin secretion in lactotrophs in vitro
  3. https://en.wikipedia.org/wiki/Cabergoline — см аффинитивность рецепторов
  4. The Pharmacology of Lysergic Acid Diethylamide: A Review – см табл 8, аффинитивность рецепторам
  5. Cabergoline in the Treatment of Male Orgasmic Disorder—A Retrospective Pilot Analysis
  6. Ejaculatory response induced by a 5-HT2 receptor agonist m-CPP in rats: differential roles of 5-HT2 receptor subtypes
  7. The drug treatment of delayed ejaculation
  8. Delay of ejaculation induced by SB-277011, a selective dopamine D3 receptor antagonist, in the rat
  9. Pituitary Apoplexy during Treatment of Prolactinoma with Cabergoline – кровотечение гипофиза
  10. Effects of Cabergoline on Thyroid Hormones and Semen Quality of Dog
  11. Cabergoline-induced Mania in a Patient of Pituitary Microadenoma
  12. Lack of Increase in Sexual Drive and Function After Dopaminergic Stimulation in Women
  13. Cabergoline-related impulse control disorder in an adolescent with a giant prolactinoma
  14. Cabergoline for hyperprolactinemia: getting to the heart of it
  15. Evidence for possible involvement of 5-HT(2B) receptors in the cardiac valvulopathy associated with fenfluramine and other serotonergic medications
  16. Therapeutics for Equine Endocrine Disorders
  17. Cabergoline for Cushing’s disease: a large retrospective multicenter study
  18. Cabergoline in acromegaly
  19. Effects of cabergoline on blood glucose levels in type 2 diabetic patients: A double-blind controlled clinical trial
  20. ДОСТИНЕКС® (DOSTINEX®) инструкция по применению (VIDAL)
  21. Dark Classics in Chemical Neuroscience: Lysergic Acid Diethylamide (LSD)
  22. The Effects of Hallucinogens on Gene Expression
  23. Chemistry and Structure-Activity Relationships of Psychedelics
  24. Psychedelic Drugs in Biomedicine
  25. Arc/Arg3.1 Is Essential for the Consolidation of Synaptic Plasticity and Memories
  26. Distinct temporal phases in the behavioral pharmacology of LSD: dopamine D2 receptor-mediated effects in the rat and implications for psychosis

Динитрофенол – взрывоопасное похудание

Динитрофенол (DNP, 2,4-динитрофенол) – относительно непопулярное средство для похудания. И довольно опасное. Хочется сказать о нём то, что не сказал в прошлый раз.

DNP, немного истории

Динитрофенол очень близкий родственник тринитротолуола (тролила) и тринитрофенола. Как вы понимаете, DNP также является взрывчаткой. Соединения нитрогруппы и углеводородных связей обладают большой потенциальной энергией. При этом энергия активация, необходимая для протекая этой термодинамически выгодной (с выделением энергии) реакции, незначительна – достаточно потрясти. У DNP на 1 нитрогруппу меньше, поэтому молекула чуть менее взрывоопасна, чем TNT и TNP, хотя транспортировать ее лучше влажной.

У DNP есть и был ряд коммерческих применений, но влияние на людей было протестировано во время Великой (Первой мировой) войны французской армией, которая активно использовала динитрофенол в своей амуниции.

Динитрофенол

Динитрофенол – желтая пыль, при контакте с молекулой рабочие на заводах начинали терять вес, постоянно чувствовали усталость, боль и животе, слабость, затруднение дыхания. Самое примечательное – у них поднималась температура на фоне потери веса. Иногда после смерти у них была температура тела 42-43 градуса. Желтая жидкость выделалась с потом на лице и ладонях. Вскрытие не показывало явных  нарушений работы органов.

С 1933 по 1938 год динитрофенол использовался в США как средство для похудания. Итог – ряд смертей от теплового шока и один из самых громких случаев отзыва лекарств с рынка.

Дининитрофенол, механизм действия

Для начала я хочу вам напомнить основы выработки энергии (в данном случае АТФ) в дыхательной цепи митохондрий.

Молекулы с высокой энергией NADH и FADH2 начинают своей путь в дыхательной цепи, запуская цепочку окислительно-восстановительных реакций (передача электрона). NADH восстанавливает комплекс I, превращаясь в NAD+. Комплекс I восстанавливает коэнзим Q. Коэнзим Q восстанавливает комплекс 3, затем тоже самое происходит с цитохромом С и комплексом IV. В конце наш электрон ждёт кислород как терминальный акцептор электрона — образуется вода и путешествие электрона по дыхательной цепи на этом заканчивается.

Все реакции в цепи не только окислительно-восстановительные, но и экзергонические. Выляющаяся энергия расходуется (самое важное) на выкачку протонов (H+) в межмембранное пространство и в меньше степени на теплопотери в процессе реакций. H+ градиент формируется в межмембранном пространстве. В матриксе (напомню) концентрация H+ значительно ниже. Разница градиентов H+ впоследствии вращает АТФ-синтазу (иногда обозначают комплекс V), в результате образуется АТФ.

Без электрохимического градиента у нас нет АТФ. Нет АТФ – нет поддержания гомеостаза живого организма.

Диниторфенол обладает примечательными свойствами:

  1. DNP может быть как акцептором так и донором H+;
  2. DNP может свободно пересекать внутреннюю мембрану митохондрий.

Итог довольно трагичный. Протоны из межмембранного пространства переносятся в матрикс. Разницы градиентов в матриксе и снаружи матрикса больше нет – АТФ-синтаза не вращается – нет синтеза АТФ.

При разобщении H+ градиента организм начинает активнейшим образом его восстанавливать за счёт сжигания топлива (в первую очередь жиров) в дыхательной цепи. Также имеющиеся молекулы АТФ могут быть использованы для помощи в этом процессе (хотя это уже другая история).

При подобной активации дыхательной цепи организм резко сжигает запасы топлива и при этом увеличиваются теплопотери – это секрет как действия DNP, так и нашего термогенеза, не связанного с мышечной дрожью.

Динитрофенол будет рассеивать образующийся заново H+ градиент и мешать синтезу АТФ.

Культуристам неплохо бы помнить, что для поддержания работоспособности их крупных мышц как раз нужен АТФ.

Либо митохондрии хоть как-то смогут поддержать функцию синтеза АТФ на период выведения DNP, либо DNP убьёт нас быстрее за счет истощения организма и теплового шока.

При этом неплохо принять во внимание:

  • Чем выше температура окружающей среды, тем проще DNP нас убить;
  • Период выведения в литературе различается: от нескольких часов до нескольких дней;
  • Смертельная доза индивидуальна, зависит от ваших митохондриальных возможностей и ряда других параметров.

К сожалению, это лучшее из картинок, что удалось найти.

Динитрофенол, термогенин, метиленовый синий

DNP не одинок среди «митохондриальных» ядов и неядовитых разобщителей протонового градиента.

Термогенин. Он же разобщающий белок 1 (UCP1). То, что помогает нам согреваться на холоде. Нюанс его работы в том, что он выражен преимущественно в жировой ткани (особенно в бурой). И активируется при воздействии стресса холода. Это наша внутренняя молекула, которая действует в основном локально (в жире), может регулироваться организмом и наше телом может к ее активации (холоду) морфологически адаптировать клетку (бурение жира: больше митохондрий в клетке, больше жировых капель в клетке – и многое другое, бонусы закаливания мы не раз обсуждали). Но это же

Цианид. Блокирует комплекс IV (самый критичный в выкачке протонов), связываясь с рецепторами кислорода. Комплексы дыхательной цепи «встают», так как цепочка окислительно-восстановительных реакций нет может протекать, нет синтеза АТФ. В целом для токсичных веществ и ядов митохондрии – одна из возможных целей.

Метиленовый синий. Донор/акцептор электрона, может их переносить с 1 на 4 комплекс. Но при этом не пересекает мембрану. Если мы переносим электрон с 1 сразу на 4 комплекс, то тоже теряем в выкачке протонов, но это может быть в какой-то степени полезно пациентам, которым это может помочь хоть как-то наладить окислительное фосфорилирование.

Выводы:

  • DNP – взрывчатка;
  • Динитрофенол убивает за счет рассеивания H+ градиента и последующей остановки выработки АТФ;
  • Сжигание жира и рост скорости метаболизма – это отчаянная попытка организма восстановить H+ градиент;
  • Период выведение и смертельная доза индивидуальны и с довольно большой вариабельностью;
  • При этом, все всякого сомнения, DNP эффективно усиливает метаболизм и способствует жиросжиганию.

Источники:

  1. 2,4-Dinitrophenol (DNP): A Weight Loss Agent with Significant Acute Toxicity and Risk of Death
  2. Dinitrophénol: Hasta la Vista… I’ll be Back !
  3. Transport systems in the inner mitochondrial membrane
  4. THE USE OF 2:4-DINITROPHENOL AS A METABOLIC STIMULANT