Напомню коротко суть Микса 55: ноотроп на основе цветов артишока, шафрана и дикого ежовика гребенчатого;
Расскажу об идее педалей «газ-тормоз» для мозга: что выходит из самой базовой двухфазной физиологии не только нервной системы, но и почти всего живого;
ФМ55#1 как фито-антидепрессант и его компоненты:
Абсолютная уникальность циномория как растения;
Нейротрофины в целом и GDNF в частности;
Как GDNF восстанавливает чувствительность дофаминовый нейронов и защищает их и почему это носит важный системный эффект на весь организм;
Отдам дам уважения циноморию.
ФМ55#2 как переключатель со внешних на внутренние задачи:
Дань уважения корню пиону;
Рассказ о разницы спор рейши и обычными рейши и почему со спорами так сложно работать;
Общий обзор эффект спор рейши;
Немного о Default Mode Network мозга, депрессивных и стереотипичых поведениях;
И как с этим бороться через большую активацию коры, особенно префронтальных зон;
Корень пиона как пребиотик, споры рейши как спасение от ТМАО;
Как разносить Тайгерин 01, крем Дельта-сон и ФМ55#2, заодно и ФМ76№1.
Выпуск посвящен серотониновым рецептором 3-го типа и антагонистам этих рецепторов. Это уникальный подтип серотониновых рецепторов (ионный, а не g-белковый), и является уникальной точкой приложения наших усилий на функции мозга и организма в целом.
Серотонин – это «нелинейный» нейтромедиатор, который зачастую может играть противоположную роль даже в рамках одного физиологического процесса. С практической точки зрения серотонин и его рецепторы – уникальный инструмент обучения собственного мозга и его развития.
Некоторые эффекты антагонизма рецепторов 3-го типа:
– противорвотный;
– анальгезирующий;
– противовоспалительный;
– воздействие на систему вознаграждений;
– на Default Mode Network;
– на память и когнитивную функцию;
– на адаптацию к стрессорам;
– как потенциальный инструмент для работы с психическими и неврологическими патологиями.
Иммунная система – непочатая поляна в рамках этого блога. Есть огромный пласт заболеваний, требующих модуляции ответа иммунной системы: от ревматоидного артрита до ALS и с рядом оговорок даже рака.
Серотонин – энигма нейротрансмиттеров, с чем мы успешно ознакомились еще в прошлый раз. Он много где задействован, но сложно вычленить его точную роль.
Клетки иммунной системы обладают рецепторами нейтротрансмиттеров, в том числе серотонина.
Иммунная система и серотонин. Действующие лица
Аббревиатуры на английском языке.
MAPK (митоген-активируемая протеин киназа) – комплексный клеточный «сигнальный путь», связанный с реакцией клетки на ряд факторов, в том числе провоспалительные цитокины. Влекущий за собой изменение выраженности ген, пролиферацию, митоз, выживание клетки, апоптоз и так далее.
NF-κB (эн-эф-каппа-би) – комплексный транскрипционный фактор, связанный с выработкой цитокинов, транскрипцией ДНК и выживанием клетки.
Толл-подобные рецепторы (TLRs) – рецепторы клеток иммунной системы, позволяющие им обнаруживать вредоносных «гостей».
Классические психоделики: ЛСД, псилоцибин, DMT, МДМА и ряд других – в представлении не нуждаются, но запрещены законом. Это одни из самых изученных агонистов 5HT-рецепторов 2-го типа, поэтому разговор про серотонин неизбежно перерастает в разговор в том числе про эти молекулы.
Sigma-1 receptor (σ1R) – тип рецепторов эндоплазматического ретикулума. Модулируют высвобождение Ca2+ и ряд более общих функций. На эти рецепторы могут воздействовать некоторые амины, в том числе некоторые психоделики, в том числе эндогенный DMT.
Если очень коротко и простыми словами, то это всё про активацию иммунной системы и возможность модулировать этот ответ за счет воздействия на рецепторы серотонина. Легенда выше может немного помочь рассматривать рисунок ниже.
За счёт вышеназванных сигнальных путей и рецепторов иммунная система может быть смодулирована на уровне транскрипции отдельных генов (IFN type I) и комплексных сигнальных путей (NF-kB, MAPK). В том числе это повлияет на концентрацию про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов.
Рецепторы серотонина 5-HT1 и 5-HT2 групп сильно выражены в лимфоидной ткани млекопитающих и задействованы в ряде иммунных процессов. В том числе противовирусных и противоопухолевых ответах организма. Нейроэндокринная регуляция воспаления при помощи серотонина – важный фактор регуляции иммунного гомеостаза.
Иммунная система. Распознание и действие
Специфические рецепторы опознания паттернов (PRRs) опознают вредное воздействие на клетку и вызывают ответ иммунной системы и ядра клетки. На текущий момент известно пять классов PRRs, как минимум два из них связаны с серотонергическим модулированием:
Толл-подобные рецепторы, выраженные на мембранах клеток;
RIG-1 подобный рецепторы, находящиеся в цитозоле;
Присоединения лиганда к этим рецепторам приводит к каскадам сигналов с противовирусным и противоопухолевым эффектом. Меняется экспрессия некоторых генов и снижается концентрация воспалительных цитокинов и белков: IL-1β, IL-6, TNF-α. Активация генов и цитокинов важна для борьбы организма с непрошенными гостями, но может быть причиной нежелательного аутоиммунного воспаления.
Многие классические психоделики могут подавлять воспалительные ответы и антигены за счет специфичной регуляции функции и пролиферации некоторых типов лимфоцитов, например, цитотоксичных Т-лимфоцитов (CTLs) и NK-клеток (естественных убийц).
Психоделики (рецепторы серотонина) и иммунная система взаимодействуют на разных уровнях.
Внутриклеточное взаимодействие за счет воздействия на концентрацию цитокинов. Активация 5-HT рецепторов приводит к снижению секреции TNF-α и росту секреции IL-1β периферийными мононуклеарными клетками, дендритными клетками и моноцитами.
Серотонин стимулирует производство про-воспалительных IL-16, IFNγ, активируя цитотоксичные Т-лимфоциты и естественных убийц (NK-клетки). Таким образом агонизм рецепторам серотонина контролирует воспалением воздействием на концентрацию цитокинов. Негативной обратной связью (negative feedback) является стимул синтеза противовоспалительных IL-10 и TGFβ.
Другим уровнем регуляции является влияние активации 5-HT рецепторов на выраженность генов и транскрипцию ДНК, задействуя NF–kB, typeIIFN и MAPK пути. Рецепторы серотонина – это рецепторы, сопряжённые с G-белком, (G-protein-coupled receptors, GPCRs), которые связаны в том числе с этими комплексными сигнальными путями, точно настраивающими воспаление.
Например, серотониновые сигналы связаны с тип-I IFN вызванной депрессией у больных гепатитом C.
Иммунная система и триптамины
Триптамины – это моноамины с индольным кольцом, родственники аминокислоты триптофана. В принципе серотонин – это 5-гидрокси-триптофан, отсюда и сокращение до 5-HT.
Триптаминовые галлюциногены – это подкласс серотонергических галлюциногенов. Псилоцибин, псилоцин, DMT, 5-Meo-DMT воздействуют как на рецепторы серотонина, так и на иммунную систему.
Например, DMT (синтезируется в том числе эндогенно) вызывал значительную цитотоксичность для клеток глиомы. DMT и 5-Meo-DMT способны снижать концентрацию про-воспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α и хемокина IL-8/CXCL8. В то же время эти молекулы повышали секрецию противовоспалительного IL-10. Вместе этим повышая противовисурный эффект за счет увеличения NK-клеток.
Иммунная система и лизергамиды
ЛСД снижала производство антител у кроликов. Также ЛСД приводит к повышенной концентрации триптофана, вероятно воздействия на трансляцию.
100 мкг ЛСД in vitro значительно снижали пролиферацию IL-2, IL-4, IL-6 и активировати CTL, одновременно снижая активность NK-клеток. Также ЛСД активирует противоопухолевые эффекты.
Иммунная система и фенэтиламины
Фенэтиламины – разношерстная группа веществ, родственных одноименной молекуле.
DOI блокировал секрецию TNFα и IL-1β PBMC-клетками. Небезызвестный David E. Nichols показал, что DOI является мощным ингибитором TNFα.
МДМА в низких концентрациях in vitro повышал активность NK-клеток и Т-помощников. Также снижая производство TNFα, и повышая концентрацию IL-10.
МДМА показывало себя как иммунодепрессант, снижая концентрацию Т-лимфоцитов, параллельно усиливая функцию NK-клеток. Хотя долгосрочное потребление МДМА ассоциируется со снижением общего числа лимфоцитов.
Иммунная система и рецепторы серотонина. Выводы
Иммунная система может быть тонко смодулирована воздействием на серотониновые рецепторы иммунных клеток:
В одной плоскости у нас есть специфическое воздействие на про-воспалительные и противовоспалительные цитокины и хемокины;
В другой – влияние на ряд комплексных сигнальных путей, связанных с воздействием на гены и транскрипцию ДНК клетки.
Как обычно с серотонином мы имеем двоякий эффект:
Про-воспалительный эффект характеризуется увеличением естественных убийц (NK-клеток) и цитотоксичных лимфоцитов (CTLs), что позволяет говорить противоопухолевом и противовирусном эффекте воздействия на 5-HT рецепторы;
Противовоспалительный эффект характеризуется снижением концентрации TNFα и повышением концентрации IL-10 и TGFβ, что может быть крайне полезно при аутоиммунных заболеваниях.
Агонисты 5-HT рецепторов типа 2 – потенциально очень мощные инструменты воздействия на иммунную систему.
Серотонин (5HT) – это загадка среди нейромедиаторов, он очень много где участвует, но ни за что не отвечает (Перефразирование Барри Якобса, исследователя серотонина. В заметке про каберголин мы уже сталкивались с тем, что серотонин одновременно замедляет наступление оргазма, с другой – оргазм без него невозможен.
Основная идея Кархарта-Харриса построена на антагонизме роли различных типов 5-HT рецепторов: 1A-рецепторы (далее 5HT-1AR, 1AR) отвечают за пассивную кооперацию со внешним раздражением, а 2А-рецепторы (далее 5HT-2AR, 2AR) отвечают за активную кооперацию со «стрессом».
Рисунок выше. ПЭТ снимки здоровых людей. 1AR (слева) и 2AR (справа) с использованием радио-лигандов, селективных для каждого вида рецепторов.
Мы знаем 14 видов рецептора 5HT, но для целей противопоставления ограничимся двумя.
5HT-2A рецепторы наиболее выражены в ассоциативной части коры, так называемой Default Mode Network, также известной как сеть пассивного режима работы мозга. В рамках структурной локализации 2А-рецепторы наиболее выражены на дендритах возбуждающих глутаматергических пирамидальных нейронов.
5HT-1A рецепторы наиболее выражены в среднем мозге, лимбической системе и корковой области. Агонизм 1А-рецепторам вызывает гиперполяризацию клетки (тормозящая функция).
5HT-1A – в основном лимбическая система, тормозящая роль.
Серотонин, импульсивность и агрессия
Точная роль 5НТ нам пока неизвестна, но мы определенно можем связать дефицит/избыток этого нейромедиатора с различными психическими отклонениями и патологиями.
Серотонин в низкой концентрации тесно связан в исследованиях с импульсивностью, агрессией, суицидальным поведением. Все субстраты, после которых серотонин усиливают свою функцию (триптофан, МДМА, фенфлурамин итд), снижают проявление подобной симптоматики.
1А агонисты снижают агрессию и импульсивность, на счет 2А-агонистов исследований меньше, но применение псилоцибина или ЛСД (2А-агонисты) не связано с агрессивным поведением.
В данном случае рецепторы дополняют друг друга.
Тревожные расстройства, серотонин и стресс
На текущий момент распространена гипотеза, что серотонин смягчает нежелательные психические состояния, способствует терпению – негативно модулирует тревогу. Снижение 5НТ в переднем мозге усиливало тревожное поведение, хронический прием СИОЗС снижает общую тревожность.
5HT-1AR сконцентрированы в основном в лимбической системе, преимущественно в гиппокампе. Стимуляция этих рецепторов оказывает тормозящее воздействие на пирамидальные нейроны. Негативная регуляция активации 1А рецепторов вполне объясняет применение СИОЗС и прямых 1А агонистов (как буспирон) как анксиолитических лекарств.
Сюда же хочется добавить наказание. Самый эффективный способ высвободить серотонин – наказание. Серотонин смягчает психологический дистресс в подобных обстоятельствах, способствует релизиентности (способности вынести стресс). Можно утверждать, что серотонин с 1А рецепторными сигналами снижает гиперактивность связанных со стрессом «цепей» во время незначительного и умеренного стресса, таким образом обеспечивая пассивную кооперацию.
Активация 2А рецепторов, напротив, имеет возбуждающее воздействие: усиливает пластичность, эмоциональную и психическую вовлеченность в стрессовой ситуации. Окно пластичности, эмоциональной вовлеченности в окружающий мир открывает значительные возможности для поведенческих терапий и работы с пациентом.
Экстрафармакологическую модель антагонизма 1А и 2А рецепторов можно продемонстрировать на примере поедания кактуса. Для чистоты аналогии допустим, что чем дольше едим, тем больнее колются иголки. Вначале стресс неприятен, но терпим, – организм пытается «собрать волю в кулак» «малой кровью», активируя в основном лимбическую систему и тормозя нашу панику и тревогу. Когда процесс становится воистину нестерпимым, то активируется серотонин в коре с 2А рецепторами, и мы можем прийти к мысли, что были созданы для поедания кактуса, параллельно активно минимизируя урон за счет усилившейся когнитивной функции и пластичности.
Серотонин и обучение
Есть (хоть и несколько противоречивые) сведенья, что хронический прием СИОЗС усиливает нейрогенез в гиппокампе и способность к обучению. С другой стороны, довольно много доказательств, что активация 1А рецепторов снижает когнитивные способности и ухудшает обучение. «За уши» это можно притянуть за счет основной нозологии СИОЗС – депрессии. Пациент, которому СИОЗС снимают симптомы депрессии, будет учиться лучше аналогичного пациента без курса лечения.
Активация 2А рецепторов связана с повышенной способностью к обучению, с когнитивной гибкостью. Серототиновые нейроны коры активируются у животных в фазе активного обучения, когда их предположение о причинно-следственных связях оказывается неверным, и им приходится оперативно «переучиваться» на месте. Что говорит о роли 2А рецептов в познании окружающего мира, вовлечения в него, если хотите.
Настроение, депрессия и серотонин
Серотонин был открыт в 40-ые (в кишечнике), в мозге был найден в 50-ые. Воздействие на серотонин и его рецепторы было значительным фармакологическим прорывом в лечении депрессии. Текущая парадигма предполагает дисбаланс (как правило снижение) серотонина у больных депрессий. Не смотря на критику этих устоев, психофармакология прошла по пути: МАО-ингибиторы > Трициклические антидепрессанты > Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – то есть была связана с увеличением концентрации 5HT и разрабатывала агонисты его рецепторов.
Большой нюанс антидепрессантов заключается в том, что они воздействуют в основном на 1A рецепторы (лимбическую систему), помогая тем самым более безболезненно продолжать «есть кактус». Что снижает стресс, агрессию, тревогу, но и оказывает общий тормозящий эффект. Отсюда мы получаем аноргазмии, роботизированность общения людей на антидепрессантах.
Активация же 2А рецепторов дает нам эмоциональную лабильность, пластичность и когнитивную гибкость, которые позволяют нам переоценить факторы стресса и с наибольшей выгодой для себя изменить свое поведение в стрессовой ситуации.
Из последнего факта и выходит терапевтический потенциал серотонергических психоделиков и более чем впечатляющие результаты текущих исследований в депрессии, где псилоцибин добрался в США уже до 3-ей клинической стадии.
Серотонин и 2 его рецептора. Итоги:
5HT-1А рецепторы:
в основном лимбическая система;
тормозящая функция;
функция пассивной кооперации: повышается способность противостоять незначительному и среднему стрессу;
5HT-2А рецепторы:
в основном в коре, особенно агрегирующей Default Mode Network;
возбуждающая функция;
функция активной кооперации: усиливается пластичность, когнитивная гибкость, эмоциональная лабильность – повышается способность к активной адаптации в неблагоприятной ситуации.
