Псилоцибин и СИОЗС. Сравнение эффектов

Псилоцибин – запрещенное к обращению в России галлюциногенное вещество, содержащееся в псилоцибиновых грибах.

С фармакологической точки зрения оно относится к так называемым серотонергическим галлюциногенам, связывается в основном с серотониновыми 2А рецепторами (5HT2AR, где 5HT – серотонин, 2А – наименование, R – рецептор).

Хочу обратить ваше внимание на статью Кархарта-Харриса The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs: Past, Present, and Future. Кархарт-Харрис небольшая рок-звезда этой части научного сообщества он смог в Имперском колледже Лондона провести исследования по эффектам псилоцибина и ЛСД на различные отделы мозга.

Псилоцибин проходит разные стадии исследования для лечения депрессий терминальных больных (раковых), зависимостей (алкоголь, табак) [1, 2]. Исследования славятся очень интересными результатами и очень маленькой выборкой. Последнее – следствие того, что подобные исследования во многом финансируют частные лица (обычные люди), а не государственные гранты.

В данной статье Кархарт-Харрис сравнил эффекты пост-синаптического функционирования 5HT2A и 5HT1A рецепторов. Первые активно задействуют серотонергические галлюциногены, вторые – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI), стандарт в фармакологическом лечении депрессии. Мы помним скрининги Волша, что только у части депрессивных людей низкий серотонин. У некоторых он даже избыточный. И что SSRI нельзя давать людям с избытком метиловых групп в организме. Заметная часть стрельбы в американских школах была открыта overmethylated подростками под SSRI.

псилоцибин и сиозс

Рисунок, как говорят американцы, self-explanatory. СИОЗС работают через лимбическую систему, псилоцибин через кору. СИОЗС притупляют отклик лимбической системы, псилоцибин вносит энтропию (хаос) в работы коры, подавляя гиперактивные отделы-фильтры, в частности Default Mode Nework.

Принятие псилобицина приводит к более свободному и нетривиальному мышлению (в том числе за счет эффекта “смерти эго”), SSRI снижают стресс, агрессию и тревогу.

В итоге СИОЗС эмоционально притупляют человека, в то время как псилоцибин повышает эмоциональную связь человека с окружающим миром и облегчает высвобождение эмоций. Потому что это кора со своими “современными” функциями обратной связи, а СИОЗС – лимбическая “древняя” система.

Завершаю заметку цитатой самого Кархарта-Харриса: “На мой взгляд, если науке будет разрешено прогрессировать без вмешательства политики, что мешало ей в прошлом, псилоцибин с психиатрической поддержкой будет ранним лечением депрессии”.

В конце хочу еще раз напомнить, что псилоцибин запрещен к обращению на территории России и что его нельзя смешивать с SSRI, можно получить серотониновый синдром.

Ссылки по теме:

 

  1. Potential Therapeutic Effects of Psilocybin
  2. Therapeutic Applications of Classic Hallucinogens
Поделиться:

Тайминг, дофамин и базальные ганглии

Тайминг – чуть более предметное обозначение, чем чувство времени, особенно когда мы говорим о промежутках в миллисекунды и секунды. Упорядоченное представление о времени. Продолжительность действия, вероятность события относительно той или иной временной границы. Измеряемое представление о времени.

Заметка будет строиться на материалах статьи «Нейроанатомические и нейрохимические субстраты тайминга». Важное имя, которое неплохо знать интересующимся нейрофизиологией и нейропсихологией – Warren Meck. Мек большую часть своей карьеры посвятил исследованию психофизиологии тайминга. Во многом благодаря Уоррену Меку мы знаем какие отделы и нейротрансмиттеры влияют на чувство времени.

Начал Мек с очаговых поражений отделов мозга. Так установили супрамодальную (агрегирующую) роль мозжечка в тайминге, а затем и обратную связь с префронтальной коры.

Затем добрались до базальных ганглий. У пациентов с болезнью Паркинсона есть дегенерация производящих дофамин нейронов различных базальных ядер. Вроде бы неплохая физиологическая модель, которая позволила прийти к выводу о том, что базальные ганглии связаны со скоростью внутренних часов. Проблема модели в компенсаторных механизмах мозга, часто получались неоднозначные результаты.

Проблему решила фМРТ мозга здоровых людей. Томография показала, что базальные ганглии постоянно вовлечены при определении продолжительности стимула. И в целом часть базальных ядер играет супрамодальную роль по отношению к таймингу. Для упрощения заметки я не буду вдаваться в детали – какие части базальных ядер отвечают за тайминг, также почти не буду освещать смежные отделы.

Дальнейшие исследования показали, что восстановление уровня дофамина регенерирует чувство тайминга при пораженных базальных ганглиях. Особую роль исследователи уделяли цепям взаимосвязей внутри черного вещества и полосатого тела.

Далее нужно смотреть, что именно в балансе дофамина играет бóльшую роль. При пораженных базальных ганглиях ДОФА (прекурсор дофамина) ни на что не влияла. Галоперидол, антагонист D2-рецепторов, снижал чувство тайминга. Перголид (D1/D2 агонист) улучал тайминг. Ученые пришли к выводу, что на тайминг влияет не столько количество дофамина, сколько то, что происходит на стороне рецепторов. Вывод. Воздействие на дофаминовые рецепторы базальных ядер модулирует чувство тайминга (чувство времени).

Это значит очень много всего. Элементарный пример. Экстраполируйте на спорт. Мы и так уже знаем, дофамин повышает мышечный тонус. Джек Круз высказывал в свое время идею, что темнокожие суператлеты не столько продукт генетической селекции (доплывала половина итд), а сколько продукт солнца (то есть электромагнетизма): дофамин помогает формировать более крупные мышцы, которые проще питать, потому что белки дыхательного комплекса ближе (большая энергоэффективность в целом) и так далее. К этому можно добавить лучшее чувство тайминга.

Перед следующей частью хочу порекомендовать прочитать заметку Круза «Дофамин делает невидимой фрактальную ткань природы». Круз в частности пишет про шизофреников, что у них чувство времени нарушено, и всю жизнь они ощущают замедленной и застывшей. Напомню, что сниженный уровень дофамина часто сопровождает шизофрению. Для иллюстрации фрактальности Круз приводит картину шизофреника. Я бы на его месте привел в пример фрактальных котов Луиса Уэйна. Для меня это очень страшные картины. Потому что это похоже на застывшую (обычно крайне динамичная) триптаминовую галлюцинацию, из которой высосали все эмоции, все смыслы, всю радость жизни, сделали краски менее яркими.

картинка шизофренических котов

Что здоровых людей заставить увидеть «фрактальную природу материи»? Правильно, серотонергические галлюциногены. Их изначально использовали для моделирования и изучения психоза. В обзорном исследовании как раз говорится о воздействии псилоцибина на дофаминовую систему базальных ядер. Неудивительно, псилоцибин вносит временные нарушения в дофаминовую систему базальных ядер, подавляя тайминг на отрезках времени длинной от нескольких секунд. На промежутках до 2 секунд исследователи не обнаружили дисфункцией. Это значит, что руку вы поднимите без проблем и поднимется она куда надо. Или поднять глаза на часы – без проблем, но вот уже 2 минуты могут казаться часами, а нарушенный моторный тайминг будет сильно мешать ходить (или сделает это невозможным);

Интересно, что псилоцибин увеличивает концентрацию дофамина в базальных ядрах. И вышеописанные последствия связаны с абнормальной функцией допаминергической системы, а не с дефицитами. В итоге мы к известным фармакологическим свойствам псилоцибина добавили перезагрузку дофаминовой системы. Возможно, с этим как-то связано с то, что псилоцибин с неплохим успехом используется для лечения депрессий и зависимостей.

Обзорная статья переключается на животных, и исследователи еще раз подчеркивают, что дофамин отвечает за «скорость внутренних часов». Когда крыс делали нечувствительными к дофамину с помощью пагубного пристрастия к метамфетамину, то в добавление к общим нарушениям в поведении сбивался и тайминг. Но когда крысам уже в другом исследовании давали смесь кокаина и NMDA-антагониста (кетамина), то нарушений тайминга не было. Исследователи говорят о связи дофамина и глутамата в формировании пагубной привычки, делающей крыс нечувствительной к дофамину. Глутаматергические входы из коры и таламуса в полосатое тело базальных ядер могут играть роль в формировании зависимостей и к сбоям в интервальном тайминге.

Возвращаясь на нейроанатомический уровень, результат нейронных расчетов в полосатом теле базальных ядер посылается обратно в моторный комплекс лобной доли через таламус. То есть типичная для нашего организма система обратных связей. Напомню, что лобная часть нашего мозга (frontal cortex) – эволюционно самая новая. Она связана со многими морально-этическими качествами, которые мы считаем человечными. У серийных убийц почти поголовно есть нарушения в лобной доле. В рамках нашей заметки это важно тем, что нарушения интервального тайминга связаны с повышенной импульсивностью человека.

Последнее, что хочу упомянуть, это упоминание оптогегенетики в качестве перспектив лечения различных патологий, связанных с таймингом, и критика Круза о том, что Мек начисто забыл про супрахиазматическое ядро и свет. Дофамин высвобождается под действием ультрафиолетовых лучей.

Выводы

Если вы хотите жить яркой жизнью, где будете наслаждаться каждым моментом и где вся ваша жизнь не будет превращаться в растянутое и застывшее во времени серое пятно, то загорайте на солнце без кремов и солнечных очков. А если у вас мало солнышка, то закаливайтесь. Холод также приводит к резкому выбросу дофамина. Кето-диета, к слову, тоже повышает уровень дофамина.

И избегайте плохих привычек, зависимостей, которые сделают вас нечувствительными к дофамину.

Поделиться:

Метиленовый синий, митохондрии и нейротрасмиттеры

Метиленовый синий

Чаще всего я стараюсь писать заметки по принципу «1 заметка – 1 мысль», но иногда я вынужден этим правилом поступиться. На метиленовый синий еще в 1925 году выходит 100+ страничные научные обзоры. Информации так много, что не знаю чем начать и чем закончить. Решение этой непростой задачи я выбраю тривиальное – буду писать о том, что мне самому интересно, без претензий на полноту картины.

Метиленовый синий (МС) – фенотиазин, краситель, открытый в 1876 Генрихом Каро.

метиленовый синий

Давайте для начала посмотрим на молекулу и поговорим о возможных свойствах. Ароматические кольца говорят о том, что МС фоточувствителен. Он отлично абсорбирует видимый свет в спектре 600-700 нм, оставляя смотрящему спектр 350-600 нм. Что и дает метиленовому синему его цвет. В восстановленной форме лейко-МС бесцветен, так как не фоточувствителен для видимого спектра.

Метиленовый синий абсорбирует энергию света (фотонов), затем передает эту энергию молекулярному кислороду, создавая синглетный кислород. В синглетном кислороде спины пары «верхних» электронов вращаются в противоположных направлениях. Что дает молекуле кислорода больше энергии и делает ее более реактивной, чем стандартная триплетная версия. Возвращаясь к началу предыдущего абзаца, ароматичность делает МС липофильным, то есть легко проходящим сквозь всевозможные липидные мембраны (в том числе через гемато-энцефалический барьер).

Окисленная форма МС и лейко-МС легко конвертируются друг в друга при помощи кислорода и NADPH/тиоредоксина. Это очень важно для дальнейшей части, так как метиленовый синий в зависимости от формы может быть как донором так и акцептором электронов, при этом быстро меняя одно состояние на другое. Вы уже понимаете в какие дебри я вас затягиваю.

Метиленовый синий и цепь переноса электронов митохондрий

Почти невозможно было найти картинку, отражающую всю интересность происходящего.

Вспомним 3 механизма создания АТФ в митохондриях:

  • Окислительное фосфорилирование (через цепь переноса электронов);
  • Субстратное фосфорилирование (в ходе преобразований субстрата);
  • Реакция аденозин-киназы (2 АДФ ↔ АТФ + АМФ).

Роль субстраного фосфолирования вырастает во время нарушения окислительного фосфорилирования и во время термогенеза бурым жиром. Метиленовый синий заметно усиливает этот механизм создания АТФ. Что-то даже так бегло выходит слишком долго. Итак.

Эффект метиленового синего на митохондрии:

  • Может переносить электроны от NADH и FADH2 напрямую в цитохром С, минуя комплексы I-III; Тем самым улучшая функцию митохондрий с пораженными комплексами; NADH, как видно на картинке выше, восстанавливает МС, а цитохром С, наоборот, окисляет с забиранием электрона;
  • В тоже время МС подавляет NO-синтазу и утилизирует оксид азота; NO, как помните, может блокировать цитохром С; то есть метиленовый синий не только приносит электроны на цитохром С, но и улучшает его функцию;
  • Благодаря возможности создавать синглетный кислород может способствовать снижению гетероплазмии митохондрий и способствовать апоптозу [больных] клеток; то есть МС восстанавливает поток реактивных видов кислорода в комплекс I;
  • В этом же время восстановленный лейко-МС легко реагирует с кислородом, тем самым являясь неплохим антиоксидантом;
  • МС усиливает генерацию АТФ через субстратное фосфорилирование, но вроде бы подавляет АТФ-синтазу;
  • Поддерживает потенциал мембраны митохондрии (∆Ψm);
  • Увеличивает поглощение Ca2+ митохондриями с пораженными комплексами I и III;
  • МС снижает соотношение NADH/NAD+, тем самым противодействуя псевдогипоксии; сейчас проходят клинические испытания NAD+ в этой связи как средство от старения;
    • Тут важно напомнить, что гипергликемия приводит к куче NADH и как следствие к псевдогипоксии, как сопутствующей метаболическим заболеваниям проблеме;
  • Увеличивает утилизацию кислорода в митохондриях, но это перекликается с парой вышеуказанных пунктов.

Получается, что метиленовый синий – отличный способ улучшить функцию своих митохондрий для людей в метаболическими проблемами.

Метиленовый синий и мозг

Ацетилхолин

Увеличивает концентрацию ацетилхолина, подавляя ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу; ферменты, расщепляющие этот нейротрансмиттер;

Подавляет холин оксидазу, окисляющую холин (прекурсор ацетилхолина) до бетаин альдегида;

Что это значит:

  • Метиленовый синий улучшает память и возможность концентрироваться (в том числе в процессе обучения);
  • Парасимпатичная нервная система (расслабление и восстановление) обменивается ацетилхолиновыми сигналами; будет проще расслабляться и отдыхать;
  • Во время REM-фазы сна холинергические нейроны обладают повышенной активностью; возможно, МС может модулировать качество этой фазы сна.

Глутамат

Высокие концентрации МС прерывают синаптические передачи, опосредованные глутаматом. Но из этого сложно сделать какие-либо выводы, так как исследований по эффекту метиленового синего на глутамат и его рецепторы почти нет.

Дофамин

МС – родственник фенотиазиновых антипсихотиков вроде хлорпромазина. Предполагается, что метиленовый синий модулирует активность дофаминовых рецепторов.

Серотонин

Метиленовый синий традиционно полезен для мозга с нарушениями серотонергической системы. МС является анксиолитиком и антидепрессантом. Повышает экстраклеточные уровне серотонина и дофамина.

Является ингибитором моноаминоксидазы; Если еще точнее, то является МАО-А ингибитором; МАО-ингибиторы – это класс антидепрессантов:

  • МАО-А окисляет серотонин, мелатонин, эпинефрин и порэпинефин; то есть МС увеличивает концентрацию этих нейротрансмиттеров;
  • МАО-ингибиторы в комбинации с СИОЗС могут привести к серотониновому синдрому (избытку серотонина);
  • Возможно, при долгосрочном применении в больших дозировках придется следить за уровнем тирамина в пище;
  • Значительно усиливает действие серотонергических галлюциногенов; в первую очередь то актуально для триптаминов;

Зачем всё это и чего в заметке не будет

Личный интерес. Метиленовый синий может усилить функцию митохондрий и ко всем прочему является отличным ноотропиком. Я хочу попробовать. Но не готов писать риски, дозировки, эффекты, пока не попробую на себе.

Кардиология. МС используют для борьбы с вазоплегией. В больших дозировах нарушает функции нервных окончаний и мышечных волокон. Может усиливать анестетики, раньше так и использовался.

Болезнь Альцгеймера. МС помогает с сенильными бляшками, нейрофибриллярными сплетениями, смертью нейронов. Некоторые исследования говорят, что помогает не сам МС, а его метаболит Azure B. Но это слишком большая тема сама по себе.

Метгемоглобинемия; Разновидность гемоглобина, которая не может связаться с кислородом. МС восстанавливает функцию гемоглобина.

Малярия (детская); Метиленовый синий обладает антибактериальным свойством, приводя к повреждению ДНК патогенов за счет синглетного кислорода и других схожих механизмов. Это изначальное применение красителя.

Бактериальные инфекции; Некоторые исследователи предлагают использовать для профилактики инфекций мочевыводящей системы (цистита) у пожилых женщин.

Токсичность ифосфамида; Лекарство против рака (химеотерапия), которое может приводить к энцефалопатии. МС помогает минимизировать побочные эффекты.

Почитать по теме:

Methylene blue stimulates substrate-level phosphorylation catalysed by succinyleCoA ligase in the citric acid cycle

Methylene Blue: Revisited

Cellular and Molecular Actions of Methylene Blue in the Nervous System

Lest we forget you — methylene blue . .

TIME #14: BIOHACKING “TIME” WITH METHYLENE BLUE

Поделиться:

Нейротоксичность MDMA

MDMA (известное как экстази) – запрещенное на территории России вещество. Относится к серотонергическим галлюциногенам и фенилэтиламинам. Сейчас в США исследуется как средство от борьбы с ПТСР (афганским синдромом) у ветеранов. Лично я не употреблял, не собираюсь и закон РФ нарушать не рекомендую.

MDMA имеет стимулирующий эффект, потому нейротоксично. Давайте разбираться как.

Сравнительно недавно проект The Drug Classroom выложил summary исследований MDMA на животных и людях.

Для исследования психоактивного вещества нужно по уму три группы с большой выборкой:
– “трезвенники”;
– употребляющие только экстази;
– употребляющие всё подряд.

Уже на этом этапе ясно, что во 2-ой группе будет немало лжецов, что будет небольшая выборка и что сложно будет вычленить эффект самого вещества.

Основные возможные негативные эффекты:

  • снижение уровня и активности серотонина: даже при восстановлении маркеров, психическая познавательная деятельность может восстанавливаться годами;
  • утверждение о том, что MDMA приводит к аффективным расстройствам (депрессии, биполярные расстройства итд – расстройства настроения) ничем особо не подтверждается; и всегда будет вопрос это образ жизни довел людей до депрессии или MDMA;
  • повреждение серотониновых аксонов;
  • снижения активности энзима триптофангидроксилазы (синтезирует серотонин из триптофана);

Из интересного (для меня):

  • важен не перерыв между “драг-сессиями”, а общее количество съеденного за жизнь экстази (перерыв в 3 месяца не спасет);
  • чем теплее, тем вернее урон метаболизму серотонина (на жаре есть – доп риск);
  • физические нагрузки снижают риски употребления (что логично, они же способствуют нейрогенезу);
  • ТГК защищает от нейротоксичности MDMA (вот тут наркоманская bro-science не подвела);
  • силденафил (виагра) тоже защищает от нейротоксичности MDMA (распространенное комбо, как и с “травой”);
  • 5-HT, триптофан, NAC, витамин С, витамин Е, Ацетил L-карнитин, Альфа-липолевая кислота защищают от токсичности MDMA (bro-science опять на высоте);
Поделиться:

Рецептор под кислотой

Так называется короткая статья в январском номере Cell.

Опущу все специфические подробности. Серотониновые 2А рецепторы (5-HT2A) – основные виновники “психоделических” эффектов серотонергических галлюционогенов.

Основной вывод данного исследования состоит в том, что есть вещество будет аффинитивно 5-HT2B рецепторам, то время действия значительно продляется. Как, например, у ЛСД. Среднее время действия которого 12 часов, а период полураспада 3,5.

Это же актуально для Bromo-DragonFLY, со временем действия в районе полутора суток.

В обоих случаях “решаем” аминовый “хвостик” в нужном месте.

P.S. LSD – запрещенное к употреблению и распространению на территории России вещество. Данное исследование показывает как можно можно продлять действие того или иного психоактивного лекарства, делая его аффинитивным 5-HT2BR. Это может быть и лекарство от болезни Паркинсона, допустим. Но исследователям ближе то, что ближе)

Поделиться: