Глюкоза и мозг: нюансы метаболизма

Print Friendly, PDF & Email

Глюкоза – основный источник энергии для мозга, как гласит текущий консенсус. 120 грамм глюкозы в день нам необходимы для поддержания оптимальной функции мозга [1]. Альтернативная концепция состоит в том, что лактат и кетоны – предпочтительное питание для столь важного нашего органа. У обеих точек зрения есть весомые аргументы и исследования, говорящие об их правоте.

Хочется порассуждать на тему глюкозы и взвесить обе концепции.
В процессе предлагаю пройтись по:

  • Метаболизму глюкозы;
  • Метаболизму лактата и в меньшей степени кетонов;
  • Функции транспортных белков, импортирующих глюкозу (GLUT);
  • Происходящему в дыхательной цепи митохондрий;
  • Попытаюсь сделать промежуточные выводы для себя.

Будет много базовых биохимических аспектов, выводы будут традиционно в конце.

Глюкоза. Метаболизм и проблема NAD+

Гликолиз в чистом виде (опуская все 10 шагов) выглядит так:

Glucose + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi > 2Pyruvare + 2NADH + 2ATP

При попадании в клетку глюкоза довольно быстро фосфорилируется до глюкозы-6-фостафа. В очень редких случаях в клетках есть избыток нефосфорилированной глюкозы.

Далее у Глюкозы-6-фосфата есть 3 принципиальных пути (обозначу конечные продукты):

  • Пируват;
  • Гликоген;
  • Пентозофосфатный путь, он же PPP (NADPH, пуриновый метаболизм итд)

К гликогену и PPP применительно к мозгу я вернусь позже. Поговорим о пирувате.

Пируват мы можем использовать для синтеза аминокислот, промежуточных субстратов цикла Кребса, при необходимости для восстановления глюкозы итд – полноценный строительно-углеродный блок. Давайте вспомним окисление до ацетил-КоА, который является очень важным внутриклеточным энергетическим посредником:

Pyruvate + NAD+ + CoA-SH (кофермент А) + H+ > Acetyl-CoA + NADH + CO2

Трёхуглеродный пируват окисляется до двухуглеродного ацетил-КоА.

Судьба Ацетил-КоА куда менее разнообразна: молекула может поучаствовать в синтезе жиров/кетонов, а может отправиться в цикл Кребса (лимонной кислоты). Классическая картинка цикла Кребса ниже:

Acteyl-CoA + 3NAD+ + FAD+ + GDP + Pi + 3H2O > 2 CO2 + 3NADH + FADH2 + 3H+ + GTP + CoA

Ацетил-КоА в результате «прокрутки» цикла Кребса превращается в 2 молекулы углекислого газа, в процессе выделяя энергетическую валюту в виде GTP и доноры электронов х3 NADH и 1 FADH2.

В итоге из 1 молекулы глюкозы мы получаем 10 NADH и 2 FADH2. Молекул, которые являются донорами электронов в дыхательной цепи митохондрий.

Одновременно с этим вы можете вспомнить, что для гликолиза нужен NAD+.

Если у нас много NADH, и мы по каким-то причинам не успеваем его использовать для восстановления комплекса 1 (запуская окислительного фосфорилирования) или других реакций, то сталкиваемся с дефицитом NAD+.

Дефицит NAD+ – это псевдогипоксия, если коротко. Вспоминая заметку про роль NAD+ в голодании и кето, Глюкоза восстанавливает 111 молекул NAD+ на 1000 созданных АТФ, кетоны восстанавливают лишь 41 NAD+ на 1000 созданных АТФ.

Количество глюкозы больше возможности ее «сжечь» = получаем псевдогипоксию. Кислород не может терминально «принять» электрон, потому что еще до запуска окислительного фосфорилирования (OxPhos), этот электрон надо «посадить» на NAD+ и уже полученный NADH передать в OxPhos.

Чтобы не было путаницы. Гипоксия – увеличенное соотношение NADH/NAD+ и остановка оксилительного фосфорилирования в виду отсутствия кислорода (остановки комплекса IV). Псевдогипоксия – нарушение аэробного метаболизма из-за того, что метаболизм глюкозы создает NADH и потребляет NAD+. В одном случае повышенное соотношение NADH/NAD+ следствие в другом – причина. Итог один – нарушение окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ.

NAD+ – «тонкое» место всего метаболизма через глюкозу.

Лактат и восстановление NAD+

Для восстановления NAD+, столь необходимого метаболизму глюкозы, организм обратимо восстанавливает пируват до лактата.

В процессе образования лактата NADH окисляется до NAD+.

Из-за необходимости в NAD+ метаболизм глюкозы невозможен без восстановления пирувата до лактата c параллельным окислением NADH до NAD+. Наш организм прекрасен и старается оптимизировать процессы. В качестве примера приведу цикл Кори:

Мышцы во время интенсивных нагрузок сталкиваются с описанной выше проблемой восстановления NAD+, и усиленно восстанавливают NAD+ с помощью лактата.

И есть печень. Основной источник энергии которой – α-кето-кислоты. Также реакцию фосфорилирования глюкозы (первый этап гликолиза) в печени катализирует глюкокиназа, менее аффинитивный глюкозе изомер гексокиназы. Забегая вперед отмечу, что мембранный пассивный транспорт глюкозы (GLUT2) гепатоцитов забирает глюкозу только при большой ее концентрации и помощи инсулина.

Лактат из сердечно-сосудистой системы утилизирует печень, при помощи глюконеогенеза восстанавливая ее до глюкозы и возвращая глюкозу в кровь. Эта утилизация лактата и называется циклом Кори.

Проблема лактата в концентрации водорода. Концентрация водорода, как помните, определяет pH. Чем больше водорода – тем ниже и кислотнее pH, чем меньше водорода – тем выше и щелочней pH. В принципе кислотность – это способность быть донором/акцептором водорода, то есть кислотой/основанием.

Проблема в свою очередь pH – это влияние на конформацию и функцию белков.

«Неубранный» клеточный мисфолдинг – это большая проблема в большинстве нейрологических и метаболических заболеваний.

Цикл Кори снижает проблем лактата и лактоацидоза, но не полностью.

Гликизирование белков

Опять немного забегая вперед, мембранный транспорт глюкозы во всех клетках пассивный. Это значит, что глюкоза может попадать в клетки только когда концентрация глюкозы снаружи больше, чем внутри.

Гликизирование – это ковалентное соединение молекул сахаров с белками и жирами. Важным является то, что это соединение не катализируют ферменты. Присоединение сахаров к белкам зависит от концентрации сахаров и белка. Некоторые белки могут оптимально функционировать только после гликизирования в аппарате Гольджи клеток.

Но в тоже время «свободное» гликизирование (не в аппарате Гольджи, где это строго контролируется и проводится в четкой последовательности) ряда белков приведет к нарушению их функции.

Не зря гликизированный гемоглобин HbA1c один из установившихся признаков диабета, показывающий количество гемоглобина, прореагировавшего с глюкозой за последние примерно 4 месяца (срок жизни эритроцитов).

Вывод можно сделать простой: избыток глюкозы приводит к нарушению функции белков за счет повышенного гликизирования оных.

Глюкоза, NADH и дыхательная цепь переноса электронов

Как помните, цепочка окислительно-восстановительных реакций в дыхательной цепи может начаться в комплексе I (NADH) или в комплексе II (FADH2). Тему я ранее освещал в серию из 3 постов: 1, 2, 3.

NADH. Примерно 2,5 АТФ; Комплекс I (выкачка протонов). Суперкомплексы из I-III-IV.

FADH2. Примерно 1,5 АТФ; Комплекс II (нет выкачки протонов). Комплекс II не образует суперкомплексов.

  • Глюкоза: NADH/FADH2 – 5:1
  • Жирные кислоты: NADH/FADH2 – 2:1 (на примере пальмитата);
  • Β-гидроксибутират (BOHB): 8:3 (2,66 : 1)
  • Ацетоацетат: 7:3 (2:33 : 1)

В соотношениях NADH/FADH2 для кетонов и жиров есть пара «если» в цикле Кребса, но в целом картина ясна.

С жирами/кетонами есть 2 противоречащих тенденции:

  • Они содержат больше свободной энергии (G), чем углеводы;
  • Они расходуются более «медленно» при помощи менее энергоёмкого переносчика электрона и через комплекс, который не выкачивает протоны (меньше вклад в создание АТФ).

Хотя не такое оно и противоречивое. Жиры – топливо, которое мы запасаем в «сытое» время, чтобы в «голодное» могли им пользоваться. Поэтому логично, что жиры содержат больше свободной энергии (G) и при этом «сгорают» в дыхательной цепи с меньшим «сиянием».

Для переноса электронов с I и II комплекса нужен CoQ (коэнзим Q) в окисленной форме. Его нужно восстановить и отправить с электроном на комплекс III.

Чтобы не углубляться в дебри, которые мы разбирали в трех статьях:

  • Стимуляция in vitro комплекса I создает Х количество реактивных видов кислорода;
  • Стимуляция in vitro комплекса II создает 6Х реактивных видов кислорода;
    1. CoQ находится в восстановленном состоянии;
    2. Что создает обратный поток электронов (Reverse Electron transport) и поток супероксидов в комплекс I;
    3. С последующей обратимой деградацией цистеиновых белков комплекса I;
    4. То есть жиры не только горят «менее ярко» и «дольше», но и не подавляют метаболизм через более быстрый и энергоёмкий комплекс I / NADH;
  • Стимуляция in vitro комплексов I и II создаёт 20Х реактивных видов кислорода.

Я не хочу очень много останавливаться на реактивных видах кислорода (ROS), но с ними по доброй традиции разницу яда и лекарства определяет доза, примеры:

  • Кето после гипергликемии снизит количество ROS;
  • Повышение ROS на кето сигнализирует POMC нейронам гипоталамуса о чувстве сытости;
  • Небольшое повышение ROS на кето после умеренной углеводной диеты имеет горметический эффект и запускает ряд восстановительных адаптаций в организме
  • Многое другое.

Вывод: гипергликемия опасна огромным количество реактивных видов кислорода и вредом митохондриям.

Коротко и простыми словами: обжорство без меры вредно и может поуничтожать вам митохондрии; сладким проще этого добиться, чем жирным, сладким+жирным еще проще (особенно хорошо для этих целей сладкое дополняют ненасыщенные жиры).

Мембранный транспорт глюкозы

Глюкоза в клетки попадает в основном пассивно через специальные транспортеры (GLUT). Пассивный транспорт означает, что глюкоза может попадать из большей концентрации в меньшую.

Разновидность GLUT определяется как правило функцией клетки. Давайте вспомните хотя бы несколько разновидностей GLUT (ниже картина сознательно неполная для нагладяности).

Свойство GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4
Орган Эритроциты Печень Нейроны Миоциты, адипоциты
Потребность в глюкозе Постоянная, низкая Вариабельная, низкая Постоянная,
высокая?
Вариабельная,
высокая
Аффинитивность глюкозе Средняя Низкая Высокая Зависит от инсулина
Дополнительные комментарии У эритроцитов нет митохондрий. Они полагаются только на гликолиз для синтеза АТФ Печень потребляет в основном α-кето-кислоты.

Глюкоза туда попадает лишь при высокой концентрации и не без помощи инсулина.

Для попадания в нейроны глюкоза проходит через GLUT1 в ГЭБ и GLUT3 в самих нейронах. GLUT4 “утоплены” в клетке. В присутствии инсулина GLUT4 сдвигаются вверх мембаны и начинают «пропускать» глюкозу в клетки.

 

В итоге мы получаем, что нейроны обладают транспорными белками глюкозы, очень к ней чувствительными.

Эритроциты живут примерно 120 дней, для попадания в миоциты и адипоциты глюкозе нужен инсулин, в печень глюкоза попадает только при высокой концентрации (и у печени есть еще ряд особенностей метаболизма глюкозы (вроде глюкокиназы вместо гексокиназы). У нейронов подобно защиты от глюкозы нет.

Только из анализа GLUT можно сделать два вывода:

  • Что глюкоза для мозга очень важна, поэтому мозг так «чуток» к ней;
  • Что нейроны крайне подвержены вреду гипергликемии, хотя должны жить вечно.

Для подкрепления 2-го тезиса напомню, что гексокиназа очень быстро фосфорилирует глюкозу при попадании последней клетку. Поэтому как правило снаружи глюкозы всегда больше, чем внутри клетки, что необходимо для пассивного транспорта глюкозы в цитозоль.

GLUT1 в гемато-энцефалическом барьере могут пропускать 100 грамм глюкозы в минуту. GLUT3 в нейронах более аффинитивны глюкозе, и их транспортная «вместимость» еще больше.

Неоспоримая важность глюкозы для мозга приводит нас к следующей подтеме.

Нейроны и глюкоза

Нейроны должны «жить» вечно и исправно передавать электрические сигналы. Нейрогенез на месте «погибшего» нейрона не заменяет «старичка» и его участие в гомологических связях. Смерть нейронов – плохо.

Теперь возьмём предыдущие доводы о вреде гипергликемии (лактоацидоз, псевдогипоксия, вредный избыток ROS) + помножим это на высокоаффинитивный глюкозе GLUT3 и отсутствие значимой фильтации количества поступающей глюкозы на уровне ГЭБ и элементов гликолиза, то возникает вопрос: как нейроны могут защититься от потенциально смертельной гипергликемии?

Ответ: никак.

И есть еще одна особенность нейронов, продиктованная их функцией: они не запасают гликоген. Отчасти это свойство постоянно «работающих» клеток. Допустим, запас гликогена постоянно сокращающихся кардиомиоцитов значительно ниже других миоцитов. И постоянно работающее сердце 80% энергетических потребностей закрывает бета-оксидацией жиров. Другая функциональная особенность – постоянная потребность в энергии и строительных белках. Активность мышц вариабельна, поэтому они запасают гликоген на случай повышения активности.

Давайте вспомним на что может быть расходована глюкоза и переложим это на нейроны:

  • гликоген (нейроны не запасают);
  • пируват (цикл Кребса, синтез углеродных «строительных блоков);
  • пентозо-фостафный путь (синтез нуклеиновых кислот и восстановителя NADPH);

В данном случае мы знаем, что у нейронов подавлена фосфоглюкокиназа, один из ферментов, необходимых для гликолиза [1]. Этот фермент катализирует необратимую (с гидролизом АТФ) реакцию фосфорилирования фруктозы-6-фосфата до фруктозы-1,6-бифосфата. Образование фруктозы-1,6-бифосфата – это committed step на метаболической развилке между пируватом и пентозо-фосфатным путём.

Получаем, что нейроны функционально блокируют образование пирувата из глюкозы, а вместо этого пускают глюкозу через пентозо-фосфатный путь на пуриновый метаболизм и нахождение в восстановленном состоянии.

Это логично сочетается с функцией «вечной» жизни: нуклеиновые кислоты для ремонта и поддержки ДНК и синтеза белков; NADPH, чтобы находится в более восстановленном энергетическом состоянии.

Однако возникает вопрос: Откуда энергия, если глюкоза уходит в основном не на энергию, а на PPP?

Может сложиться верное впечатление, что с “сахарным” вопросом нейронам не справиться без посторонней помощи. И она имеется. У нейронов есть «клетки-няньки» астроциты, которые вполне возобновимы и могут хранить незначительные запасы гликогена.

Лактатный шатл астроцитов и глюкоза

Глюкоза

Лактатный шаттл астроцитов – гипотеза, медленно набирающая обороты в научном мире. Суть ее состоит в том, что глюкоза перерабатывается в астоцитах до лактата, астроциты впоследствии в формате cell-to-cell передают лактат нейронам. Это не отменяет того факта, что нейроны могут сами использовать глюкозу. Лактат, напомню, это восстановленный пируват. Он окисляется до пирувата с образованием NADH.

Возвращаясь к транспортным мембранным белкам заметим, что у астроцитов доминирует GLUT1, менее аффинитивный глюкозе, чем GLUT3. В целом это так. Однако, например, омега-3 ненасыщенные жиры усиливают экспрессию GLUT1 белков (потребление глюкозы астроцитами в данном случае).

Еще один «удар» по GLUT3 наносит глутамат. Нейротрансмиттер, связанный с процессами возбуждения нервной системы. Возбуждение – повышение активности – повышенная энергопотребность. Но глутамат-опосредованное возбуждение снижает аффинитивность глюкозе GLUT3 (нейроны) и повышает аффинитивность глюкозе GLUT1 (астроциты).

Вот некоторые доводы в пользу лактатной гипотезы:

  • Гипотеза позволяет решить текущие противоречия в метаболизме глюкозы нейронами (откуда энергия, если глюкоза на нуклеиновые кислоты и восстановленное состояние);
  • In vivo уже сумели продемонстрировать cell-to-cell лактатный шатл;
  • Изомер лактат дегидогеназы (LDH-5), который способствует восстановлению пирувата до лактата доминирует в астроцитах, а в нейронах доминирует изомер фермента (LDH-1), который связан в большей степени с утилизацией лактата;
  • В плане транспорта лактата у астроцитов активны клеточные белки MCT1/MCT4, с низкой аффинитивностью лактату, но которые могут его транспортировать наружу; у нейронов более выражен изомер MCT2, более аффинитивный лактату и связанный забором его в клетку;
  • Противоположные данные (что у астроцитов более аффинитивные лактату клеточные белки) были In vitro и в нефизиологических условиях (температура 20 и 25 градусов), что все вместе могло изменить форму и функцию белков.
  • Гипотеза выдерживает особенности работы GLUT1 и GLUT3 в виду внешних факторов и специфики связки астроциты/нейроны

Выводы:

  • Глюкоза потребляет глюкозу в основном для синтеза нуклеиновых кислоты и нахождения в восстановленном состоянии;
  • Гипотеза лактатного шатла астроцитов логично дополняет наши проблемы в понимании метаболизма глюкозы нейронами

Остающийся вопрос: как это всё противостоит гипергликемии?

Ответ прежний: никак; лактатный шатл лишь позволяет объяснить некоторые противоречия в метаболизме глюкозы.

Глюкоза же после анализа ее метаболизма нейронами приобретает еще большее значение. От нее зависит структурная целостность ДНК нейронов. И в меньшей степени энергопотребление.

По всем анализируемым выше признакам мозг адаптировался чувствовать минимальные значения глюкозы, а организм научился ее синтезировать в ходе глюконеогенеза.

Глюкоза vs Жир

Пора сравнить жиры (кетоны) и глюкозу как источник энергии для мозга. Гемато-энцефалический барьер не пропускает длинноцепочные жировые кислоты, поэтому организм использует кетоны, которые он синтезирует из ацетил-коА при недостатке глюкозы и избытке ацетил-коА. Чего мы добиваемся голоданием или кето-диетой.

Переменная Глюкоза Жир/кетоны
Реактивные виды кислорода Мало при умеренном потреблении;

Много (потенциальный вред митохондриям) при гипергликемии

Умеренно (вызывает адаптационные изменения)
Способность быстро генерировать АТФ Да,
NADH-ориентированный метаболизм через 1й комплекс (2,5 АТФ, выкачка протонов);Пиковая возможность генерировать энергию упираться в доступность NAD+. И скорость получения последнего при помощи восстановления пирувата до лактата.
Нет,

Есть предел «пиковой бета-оксидации»

Сбалансированный метаболизм NADH/FADH2 1:2, 1:3 (FADH2 дает 1,5 АТФ и не выкачивает протоны)

Транспорт в клетки Пассивные мембранные транспортеры (GLUT) со специфичной тканям чувствительностью глюкозе;

Ряд GLUT-комплексов требуют присутствия инсулина (например, GLUT4 в мышцах и адипоцитах)

VLDL;

Кетоны для мозга (VLDL не может пересекать ГЭБ)

Способы утилизации Пируват (белки, цикл Кребса итд);

Гликоген;

Пентозо-фосфатный путь (пуриновый метаболизм, NADPH итд)

Ацетил Ко-А (только на энергию в цикле Кребса)

Синтез жиров и гормонов

Последствия переедания Лактоацидоз;

Псевдогипоксия;

Гликизирование белков

Кетоны большом количестве также снижают pH крови (как при диабетическом кетоацидозе), но даже при продолжительном голодании таких показаний сложно добиться.

 

Вывод до банальности очевиден, глюкоза – более универсальная молекула. Это и топливо, и строительные блоки для белков и нуклеиновых кислот. Кетоны/жиры – резервное топливо для периода голодания (что мы и имитируем кето).

Выводы о глюкозе

  • У глюкозы есть 3 принципиальных пути утилизации:
    • Гликоген (для мозга неактуально);
    • Пируват (цикл Кребс, строительный блок для белков, жиров);
    • Пентозо-фостатный путь (синтез нуклеиновых кислот, нахождение в восстановленном состоянии)
  • Глюкоза дает больше АТФ в секунду времени, но переедание глюкозой связано с как минимум тремя потенциально опасными моментами:
    • Лактоацидозом (вследствии необходимости восстанавливать NAD+ при помощи лактата);
    • Гликизированием (и нарушением функции белков);
    • Патологическим количеством ROS при объедании;
  • Нейроны адаптировались чувствовать малые количества глюкозы и с гипергликемией им самим не справиться;
  • Нейроны не синтезируют гликоген и у них отчасти подавлен синтез пирувата, он используют глюкозу в основном для поддержания целостности ДНК и нахождения в восстановленном состоянии (PPP);
  • Лактатный шатл астроцитов снабжает нейроны лактатом (легко окисляемым до пирувата с выделением NADH); лактатный шатл не защищает нейроны от гипергликемии;
  • Жиры – более энергоёмкая форма топлива, но из Ацетил-коА невозможно получить строительные блоки для синтеза белков. В жирах больше потенциальной и получаемой энергии, но в минуту времени жиры могут сгенерировать меньше энергии, чем глюкоза.
  • От гипергликемии нас может защитить только нас же мозг, у которого для этого есть всё необходимое.

Источники:

  1. Brain glucose transporters
  2. Sugar for the brain: the role of glucose in physiological and pathological brain function
  3. Pyruvate oxidation
  4. Cell Respiration Part 2: Aerobic Respiration (Transition Reaction & Kreb’s Citric Acid Cycle)
  5. Lactate in the brain: an update on its relevance to brain energy, neurons, glia and panic disorder
  6. Brain lactate metabolism: the discoveries and the controversies
  7. Is L-lactate a novel signaling molecule in the brain?
  8. Comparison of lactate and glucose metabolism in cultured neocortical neurons and astrocytes using 13C-NMR spectroscopy
  9. Glucose transporters in the 21st Century
  10. Glucose transporters: physiological and pathological roles
  11. Glucose transporters: structure, function and consequences of deficiency
  12. Glucose transporter proteins (GLUT) in human endometrium: expression, regulation, and function throughout the menstrual cycle and in early pregnancy
  13. Brain glucose transporters
  14. Cell–cell and intracellular lactate shuttles
  15. Lactate shuttle – between but not within cells?
  16. The in vivo neuron-to-astrocyte lactate shuttle in human brain
Поделиться:

Витамин D. Сила синергии

Print Friendly, PDF & Email

Витамин D (а точнее D3) – не новая тема для этого журнала. Случай Д.С. («большие» по официальным меркам дозировки D3 и витамина А без признаков токсичности последнего) натолкнули на цепочку размышлений о синергии D3 с другими молекулами.

Витамин D и Витамин А

Исследование 1942-го года выявляло как витамин D и витамин А по отдельности и вместе влияют на простудные заболевания [1, 2]. Синергия была (но об этом чуть позже). Куда важнее выводы, проиллюстрированные рисунком ниже.

витамин d

Витамин D в третьей группе был 300 000 UI в день, а витамин A  40 000 UI в день. Исследователи, конечно, не звери и дозировку до этих значений поднимали постепенно, начиная с 30 000 и 7 000 МЕ соответственно.

Вывод: витамин D и витамин A снижают потенциальную токсичность друг друга.

Что примечательно комбо D3 и А не только избавляло от потенциальной токсичности друг друга, но и продемонстрировало наилучший результат. Витамин D и витамин А продемонстрировали синергию в профилактике простудных заболеваний.

На текущий момент для нас не секрет, что и витамин D и витамин А модулируют иммунную систему [3, 4, 5]. Если мы внимательно прочитаем статью об эффектах этих витаминов на иммунную систему [3], то можем наметить следующие очаги синергии (простыми словами):

  • Укрепление иммунной системы кишечника (и не только кишечника);
  • Профилактика остеопороза и других «костных» заболеваний;
  • Здоровая кожа;

В полку употребляющих оба витамина в больших дозировках прибыло (в моем лице, конечно же).

Витамин D и сульфаты

Не секрет, что на солнце у нас образовывается сульфатная форма витамина D3 [6]. И что у этой формы есть свои особенности. В частности, сульфатная форма не приводит к росту концентрации кальция в плазме [7]. Возникают вопросы, что же тогда делает витамин D сульфат, если с точки зрения метаболизма кальция это довольно неэффективная молекула.

Ответ приходит с неожиданной стороны. Возьмём похожую молекулярную структуру, допустим «дедушку» D3, холестерин. Сульфат (да и далеко не только его) в клетке может быть добавлен к холестерину/витамину D3 (в последнем случае в теории) в аппарате Гольджи.

Холестерин-сульфат (прошу простить мне неверное упрощение) концентрируется в митохондриях и ядрах клеток. Fe-S кластеры – важный элемент передачи электрона в комплексе I, но я боюсь уйти в еще большие дебри, поэтому этот момент оставим. Если коротко, это хорошо для выработки АТФ.

Сульфатная группа делает холестерин амфифильным (имеющим и полярные и неполярные части). Что в 10 раз улучшает его способность проникать через мембраны [9].

Вот вам и объяснение, почему D3, получаемый на солнце, имеет другой эффект, чем наши с вами добавки.

И давайте предположим, что наш аппарат Гольджи может добавлять сульфатную группу к D3, то при прочих равных нас будет ограничиваться концентрация сульфатов в нашем организме.

Добавим при этом то, что часть бонусов D3 и Холестерин-сульфата очень схожи [10].

Сульфаты синтезируются в нашей коже на солнце из сульфидов. Холестерин-сульфат, гликозамингликаны (GAGs, еще одна большая тема) создаются в аппарате Гольджи. Но нам по-прежнему нужны сульфаты.

Мой выбор – потреблять их с серистой минеральной водой, тем самым частично компенсируя то, что d3 в капсулах не совсем тоже самое, что d3-сульфат, вырабатывающийся на Солнце. Заодно вы снабжаете свои клетки очень важным «строительным блоком», чьи бонусы не только созвучны витамину D3, но и выходят за его рамки.

Витамин D и витамин К

Самая предсказуемая часть заметки. Про это сказано уже достаточно в ряде источников. [11, 12] и многие другие. К2 (в первую очередь МК4) снижает токсичность D3. Также витамин D и витамин К усиливают действие друг друга.

Выводы

  • Витамин А и витамин К защищают от токсичности больших (на сотни тысяч) дозировок D3 и обладают с D3 рядом синергичных эффектов;
  • Витамин D в свою очередь снижает токсичность витамина А (которой проще добиться), а вместе они имеют значимых взаимодополняющих эффектов; особенно на иммунную систему (в том числе кишечника);
  • На солнце (УФ-спектр, привет кремам от Солнца) образовывается сульфатная форма D3, которая не влияет на метаболизм кальция, но за счет амфифильности (наличии гидрофильным и гидрофобных частей) гораздо «живее» выполняет все остальные функции D3.
  • D3 может быть синтезирован эндогенно из холестерина. Холестерин и гликопротеины получают сульфатную группу в аппарате Гольджи. И в целом снабжение сульфатами организм – очень хорошая идея: это частично компенсирует потребление несульфатного D3 и будет обладать рядом других бонусов. Мой выбор – серистая минеральная вода, но это могут быть и продукты;
  • Важность сульфатов я даже не поскреб. Но это отдельная и большая тема.

Источники:

  1. Massive doses of vitamins A and D in the prevention of the common cold
  2. Is Vitamin D Safe? Still Depends on Vitamins A and K! Testimonials and a Human Study
  3. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage
  4. Retinoids are important cofactors in T cell activation
  5. Regulation and function of autophagy in retinoic acid mediated therapy of myeloid leukemia and breast cancer
  6. 25-Hydroxyvitamin D3 3-sulphate is a major circulating form of vitamin D in man
  7. Synthesis and biological activity of vitamin D3 3 beta-sulfate. Role of vitamin D3 sulfates in calcium homeostasis
  8. https://bileacid.vcu.edu/people/ren.html
  9. Graphical depiction of cholesterol sulfate in the red blood cell membrane. Adapted from Cooper and Hausman: The Cell: A Molecular Approach, Fifth Edition
  10. https://www.slideserve.com/suki/cholesterol-sulfate-and-heart-disease
  11. Vitamin D toxicity redefined: vitamin K and the molecular mechanism
  12. Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: clinical importance to the skeletal and cardiovascular systems and preliminary evidence for synergy
Поделиться:

Dick’s Pharmacy и седина в бороду

Print Friendly, PDF & Email

Dick’s Pharmacy – это мои полушутливые заметки про фактически существующее off-label применения лекарственных средств. Как очевидно из названия, off-label использование будет касаться сексуальной жизни.

Dick’s Pharmacy Disclaimer: Ничего и упомянутого применять не стоит. Это вредно и опасно. Данная заметка – легкий стеб «для себя» на тему самоэкспериментов.

Dick’s Pharmacy #1. Сиалис и Достинекс

Есть 3 кита ФДЭ-5 блокаторов: Силденафил (Виагра), Тадалафил (Сиалис), Варденафил (Ливитра). Силденафил был неудачным лекарством для сердечно-сосудистых заболеваний, у которого обнаружили интересный эффект: молекула усиливала приток крови в половой член, то есть упрощала наступление эрекции. Вам все равно нужен будет объект возбуждения, но состояния эрекции будет достичь проще.

Повышенная концентрация оксида азота (II) (а это делают ФДЭ-5 блокаторы, чтобы расширить сосуды) в присутствии искусственного освещения могут кратно увеличить риск меланомы и других видов рака кожи. Что показано в когортном исследовании 2014-го года, которое можно найти тут же. Объяснение простое. NO2 блокирует цитохром 4 дыхательной цепи митохондрий. В природе от избытка NO2 из-за дневного ультрафиолета вас спасает вечерний ИК-спектр, который восстанавливает функцию цитохрома 4. Нарушение дыхательной функции клетки, как мы проходили, само по себе канцерогенно.

Dick’s Pharmacy напоминает:

Препарат Виагра Левитра Сиалис
Начало действия 30 мин – 2 часа 15 – 30 минут 2 часа
Период полувыведения 3 – 5 часов 4 – 5 часов 18 часов

 

Выбор Сиалиса в данном случае понятен – веселиться, так сутками! Только не стоит забывать о повышенном давлении, головной боли, насморке при употреблении любого из лекарств.

Достинекс – лекарство для прерывания лактации. Оно заметно снижает пролактин на неделю вперед. В плане развратных дел Достинекс позволяет мужам 60+ эякулировать бурно и по многу раз.

Комбо пришло к нам из мира культуризма, где зарекомендовала себя на фоне курса Нандролона (дека).

Не стоит забывать о том, что клитор – тоже пещеристое тело и набухает при возбуждении. Поэтому себе – сиалис/достинекс, а отважной спутнице виагру/левитру и волшебный вечер обеспечен.

Dick’s Pharmacy #2. Антидепрессанты на службе секса

Антидепрессанты приводят к аноргазмии и делают людей роботизированными и несколько странными, чем сами по себе могут разрушить личную жизнь. Но если вы не девушка-карьеристка, а мужчина, чья средняя продолжительность полового акта составляет 10 секунд – антидепрессанты могут помочь.

Речь идет конкретно про селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI), аффинитивные 1a серотониновым рецепторам.

Одно из самых известных средств для пролонгации полового акта у мужчин (Дапоксетин) является не очень удачным SSRI. Но популярный в самоназначении Флуоксетин (Прозак) будет не менее эффективным.

Бензодиазепины (транквилизаторы) и миорелаксанты не очень хорошо принять для этих целей чреваты тем, что эрекция не состоится.

Женщин же лучше «накормить» моклобемидом (обратимый МАО-А ингибитор, тоже андидепрессант), у него в качестве редкого нежелательного явления встречается мультиоргазмия у женщин. При этом в эффективной дозировке (300 мг) вам даже не надо будет соблюдать диету без тирамина.

Dick’s Pharmacy #3. Рецепты для успешных парней

Dick’s Pharmacy

Кодовая фраза Low-intensity extracorporeal shock wave therapy (LI-ESWT). Звуковая шоковая терапия для пениса. Вполне весомая альтернатива ФДЭ-5 блокаторам. Европа, Флорида, может где-то еще – услуга доступа не для всех. Микротравмы тканей приводят к «починке» старых сосусов и образованию новых (предположительно).

Отзывы испытуемых положительные. Вопрос долгосрочного эффекта и соотношения пользы/вреда пока стоит. Но цену мы уже знаем. 1-2 тысячи долларов/евро. Эффект со временем проходит.

Самым обеспеченным парням Dick’s Pharmacy советует быть одними из первых (но не первыми) из тех, кто сделает себе инъекцию стволовых клеток в половой член. Пожизненное утолщение, усиление эрекции и оргазма. Проблема будет даже не в том, сколько это стоит, а в том, кому заносить денег. Далеко не каждый врач согласится сделать вам эту инъекцию. Лучшие клиники, говорят, в Панаме.

Поделиться:

Обходные реакции и долголетие

Print Friendly, PDF & Email

Обходные реакции (bypass reactions) – это способ «создать» необходимую молекулу, которая «исчезает» в ходе необратимой реакции.

Самый очевидный пример bypass реакций – это глюконеогенез. Организм может создать глюкозу из аминокислот и триглицеридов, если в ней есть необходимость. Хочется рассмотреть побочную сторону подобных обходных реакций.

Для начала вспомним, что все реакции в теории обратимые. На практике же ряд реакций в организме необратимые. Обратная реакция будет термодинамически невыгодна, нет фермента, катализирующего обратную реакцию итд. Но есть обходные реакции. Это и рассмотрим.

Oxidation of Pyruvate and the Citric Acid Cycle

обратимые реакции

Известная метаболическая реакция. Катализация синтеза ацетил-коА. Ацетил-коА – важная для метаболизма энергическая молекула. Она запускает цикл Кребса. Это универсальный внутриклеточный энергетический посредник между субстратами (белки/жиры/углеводы) и энергией в химической форме (АТФ, ГТФ, NADH, FADH2). Как только нутриент был окислен до ацетил-кофермента А – назад пути нет. Углеродные основы этой молекулы могут быть использованы для получения энергии (цикл Кребса) или для запасания энергии (синтеза жиров). Но ни белки, ни углеводы уже не могут быть синтезированы из Ацетил-коА.

Пируват – конечный продукт гликолиза. Одно из звеньев глюконеогенеза. Источник энергии путем ферментации (до лактата). Источник углеродных основ для синтеза аминокислот. Пируват неплохо бы уметь восстанавливать. Но окисление пирувата до ацетил-коА – необратимая реакция.

Обратимые реакции позволяют восстанавливать нужные строительные блоки

Пример. Обратите внимания на АТФ/ГТФ.

H+ + PEP + ADP >> Pyruvate + ATP; + 1 АТФ

А теперь мы хотим восстановить PEP из пирувата. Для этого есть обходные реакции из 2 штук

  1. Pyruvate + HCO3 + ATP >> Oxaloacetate + ADP + Pi; – 1 АТФ
  2. Oxaloacetate + GTP >> PEP + GDP + CO2 + Pi; – 1 ГТФ

Чистая реакция двух последних:

Pyruvate + ATP + GTP >> PEP + ADP + GDP + Pi (- 1 АТФ; -1 ГТФ)

И сравним еще раз с изначальной:

H+ + PEP + ADP >> Pyruvate + ATP; (+ 1 АТФ).

Для восстановления PEP мы потратили больше энергии, чем извлекли из молекулы изначально.

Тоже самое с глюконеогенезом. На синтез глюкозы мы тратим больше энергии, чем извлекаем из нее. Это энергонеэффективный процесс, который использует организм, когда ему необходим тот или иной отсутствующий «строительно-углеродный блок».

Если при этом у нас не будет энергии, то все строительные блоки будут уходить на Ацетил-КоА, из которого аминокислот и глюкозы нам уже не синтезировать.

Это перекликается с теорией триажа Брюса Эймса. При неадекватном потреблении нутриентов вы лишаете организм строительных блоков. И при их общем недостатке организм будет синтезировать только жизненно важные.

Вывод:

какую диету вы бы не выбрали – следите за адекватным количеством нутриентов, витаминов и минералов в этой диете;
не надо надеяться на «внутренние ресурсы» своего организма; при недостатке нутриентов организм будет закрывать первоочередные потребности, не делая вас здоровее в долгосрочной перспективе.

P.S. Может ли быть так, что сильное падение глюкозы (3-3,5) на кето – следствие неоптимальной функции митохондрий (окислительного фосфорилирования). Глюконеогенез – АТФ-зависимый процесс. Он заметно подавляется при недостаточной дыхательной функции митохондрий.

Поделиться:

Динитрофенол – взрывоопасное похудание

Print Friendly, PDF & Email

Динитрофенол (DNP, 2,4-динитрофенол) – относительно непопулярное средство для похудания. И довольно опасное. Хочется сказать о нём то, что не сказал в прошлый раз.

DNP, немного истории

Динитрофенол очень близкий родственник тринитротолуола (тролила) и тринитрофенола. Как вы понимаете, DNP также является взрывчаткой. Соединения нитрогруппы и углеводородных связей обладают большой потенциальной энергией. При этом энергия активация, необходимая для протекая этой термодинамически выгодной (с выделением энергии) реакции, незначительна – достаточно потрясти. У DNP на 1 нитрогруппу меньше, поэтому молекула чуть менее взрывоопасна, чем TNT и TNP, хотя транспортировать ее лучше влажной.

У DNP есть и был ряд коммерческих применений, но влияние на людей было протестировано во время Великой (Первой мировой) войны французской армией, которая активно использовала динитрофенол в своей амуниции.

Динитрофенол

Динитрофенол – желтая пыль, при контакте с молекулой рабочие на заводах начинали терять вес, постоянно чувствовали усталость, боль и животе, слабость, затруднение дыхания. Самое примечательное – у них поднималась температура на фоне потери веса. Иногда после смерти у них была температура тела 42-43 градуса. Желтая жидкость выделалась с потом на лице и ладонях. Вскрытие не показывало явных  нарушений работы органов.

С 1933 по 1938 год динитрофенол использовался в США как средство для похудания. Итог – ряд смертей от теплового шока и один из самых громких случаев отзыва лекарств с рынка.

Дининитрофенол, механизм действия

Для начала я хочу вам напомнить основы выработки энергии (в данном случае АТФ) в дыхательной цепи митохондрий.

Молекулы с высокой энергией NADH и FADH2 начинают своей путь в дыхательной цепи, запуская цепочку окислительно-восстановительных реакций (передача электрона). NADH восстанавливает комплекс I, превращаясь в NAD+. Комплекс I восстанавливает коэнзим Q. Коэнзим Q восстанавливает комплекс 3, затем тоже самое происходит с цитохромом С и комплексом IV. В конце наш электрон ждёт кислород как терминальный акцептор электрона – образуется вода и путешествие электрона по дыхательной цепи на этом заканчивается.

Все реакции в цепи не только окислительно-восстановительные, но и экзергонические. Выляющаяся энергия расходуется (самое важное) на выкачку протонов (H+) в межмембранное пространство и в меньше степени на теплопотери в процессе реакций. H+ градиент формируется в межмембранном пространстве. В матриксе (напомню) концентрация H+ значительно ниже. Разница градиентов H+ впоследствии вращает АТФ-синтазу (иногда обозначают комплекс V), в результате образуется АТФ.

Без электрохимического градиента у нас нет АТФ. Нет АТФ – нет поддержания гомеостаза живого организма.

Диниторфенол обладает примечательными свойствами:

  1. DNP может быть как акцептором так и донором H+;
  2. DNP может свободно пересекать внутреннюю мембрану митохондрий.

Итог довольно трагичный. Протоны из межмембранного пространства переносятся в матрикс. Разницы градиентов в матриксе и снаружи матрикса больше нет – АТФ-синтаза не вращается – нет синтеза АТФ.

При разобщении H+ градиента организм начинает активнейшим образом его восстанавливать за счёт сжигания топлива (в первую очередь жиров) в дыхательной цепи. Также имеющиеся молекулы АТФ могут быть использованы для помощи в этом процессе (хотя это уже другая история).

При подобной активации дыхательной цепи организм резко сжигает запасы топлива и при этом увеличиваются теплопотери – это секрет как действия DNP, так и нашего термогенеза, не связанного с мышечной дрожью.

Динитрофенол будет рассеивать образующийся заново H+ градиент и мешать синтезу АТФ.

Культуристам неплохо бы помнить, что для поддержания работоспособности их крупных мышц как раз нужен АТФ.

Либо митохондрии хоть как-то смогут поддержать функцию синтеза АТФ на период выведения DNP, либо DNP убьёт нас быстрее за счет истощения организма и теплового шока.

При этом неплохо принять во внимание:

  • Чем выше температура окружающей среды, тем проще DNP нас убить;
  • Период выведения в литературе различается: от нескольких часов до нескольких дней;
  • Смертельная доза индивидуальна, зависит от ваших митохондриальных возможностей и ряда других параметров.

К сожалению, это лучшее из картинок, что удалось найти.

Динитрофенол, термогенин, метиленовый синий

DNP не одинок среди «митохондриальных» ядов и неядовитых разобщителей протонового градиента.

Термогенин. Он же разобщающий белок 1 (UCP1). То, что помогает нам согреваться на холоде. Нюанс его работы в том, что он выражен преимущественно в жировой ткани (особенно в бурой). И активируется при воздействии стресса холода. Это наша внутренняя молекула, которая действует в основном локально (в жире), может регулироваться организмом и наше телом может к ее активации (холоду) морфологически адаптировать клетку (бурение жира: больше митохондрий в клетке, больше жировых капель в клетке – и многое другое, бонусы закаливания мы не раз обсуждали). Но это же

Цианид. Блокирует комплекс IV (самый критичный в выкачке протонов), связываясь с рецепторами кислорода. Комплексы дыхательной цепи «встают», так как цепочка окислительно-восстановительных реакций нет может протекать, нет синтеза АТФ. В целом для токсичных веществ и ядов митохондрии – одна из возможных целей.

Метиленовый синий. Донор/акцептор электрона, может их переносить с 1 на 4 комплекс. Но при этом не пересекает мембрану. Если мы переносим электрон с 1 сразу на 4 комплекс, то тоже теряем в выкачке протонов, но это может быть в какой-то степени полезно пациентам, которым это может помочь хоть как-то наладить окислительное фосфорилирование.

Выводы:

  • DNP – взрывчатка;
  • Динитрофенол убивает за счет рассеивания H+ градиента и последующей остановки выработки АТФ;
  • Сжигание жира и рост скорости метаболизма – это отчаянная попытка организма восстановить H+ градиент;
  • Период выведение и смертельная доза индивидуальны и с довольно большой вариабельностью;
  • При этом, все всякого сомнения, DNP эффективно усиливает метаболизм и способствует жиросжиганию.

Источники:

  1. 2,4-Dinitrophenol (DNP): A Weight Loss Agent with Significant Acute Toxicity and Risk of Death
  2. Dinitrophénol: Hasta la Vista… I’ll be Back !
  3. Transport systems in the inner mitochondrial membrane
  4. THE USE OF 2:4-DINITROPHENOL AS A METABOLIC STIMULANT
Поделиться:

DPP4, диабет и вред молочной продукции

Print Friendly, PDF & Email

DPP4, дипептидилпептидаза-4, фермент. Цель так называемых ингибиторов DPP4. Альтернативная бигаунидам и инсулину группа фармакологических препаратов на борьбе с диабетом 2 типа.

Молочная продукция горячо мною любима. «Сократ друг, но…» – поэтому закончу тем, почему молочная продукция может быть поводом для размышлений.

DDP4 (депептидилпептидаза-4) – гликопротеин размером 110 кДа, мембранный белок, но может быть откреплен от мембраны. Растворимый DDP4 – адипокин, эндокринный гормон.

DPP4, структура и функции

DPP4

Что мы видим в структуре? Это трансмембранный белок. Цитоплазмический домен – самый «короткий», но фермент может «коммуницировать» с эндоплазматическим ретикулумом и инициировать различные процессы в клетке. Трансмембранный домен с ожидаемыми пролиновыми остатками (не образуют конформационных связей, что важно для трансмембранных белков). «Отщепляемая» часть: гликозилированный отдел, богатый цистеином отдел, каталитический отдел. В целом получаем фермент, с большим [и как следствие по большей части неизвестным] набором потенциальных действий.

DPP4 катализирует широкий спектр субстратов: факторы роста, хемокины, нейропептиды, вазоактивные пептиды.

К этому же добавим эндокринную (адипокин) активность, взаимодействие с аденозиндеаминазой. Последнее говорит о том, что ДПП-4 связан и с пуриновым метаболизмом (синтез компонентов нуклеиновых кислот).

Я не буду останавливаться подробней даже на основных пептидах, которые расщепляет ДПП4. Остановимся на том, то DPP4 активно катализирует инкретины.

На всякий случай я позволю себе напомнить, что значит «катализирует». Любая химическая реакция, даже термодинамически выгодная (напр, окисление дерева во время сжигания) зачастую требует энергии активации (дерево надо поджечь). Функция ферментов состоит как раз в том, что они изменяют необходимую для старта/скорости реакции энергию активации.

DPP4, инкретины и диабет

Инкретины – это гормоны, чья секреция связана с поглощением еды. Нас в разрезе диабета больше всего интересуют глюкагонный пептид 1 (ГПП1, GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, GIP). Их секреция связана с едой, подавлением глюкагона и повышенной секрецией инсулина.

GLP-1 и GIP катализирует DPP4. Блокирование этого фермента значительно усиливает действие этих пептидов, что позволило появиться ДПП-4 ингибиторам как перспективным лекарствам в борьбе диабетом 2-го типа.

Как итог мы имеем лекарства, которые усиливают чувствительность к инсулину. Но так как DPP4 «большой» фермент с наборов функций, то его подавление не ограничивается секрецией инсулина и повышением чувствительности к нему.

ДПП-4 связан с пролиферацией Т-клеток в адипоцитах. Во время ожирения мы гарантированно имеет аутоиммунное воспаление в жировой ткани [2]. DPP4 в данном случае действует как иммунодепрессант и снижает аутоиммунное воспаление в жировой ткани. И многое другие механизмы действия.

Эффект DPP4 на различные органы

Рисунок контр-интуитивный, поэтому прокомментирую. Текстовые блоки над зелеными линиями это [иногда предположительно] те дисфункции, с которыми позволяют бороться ДПП-4 ингибиторы.

У поджелудочной железы усиливается пролиферация β-клеток (в том числе за счет подавление апоптоза). С остальными органами ясности еще меньше, так как причинно-следственные связи (особенно это касается печени и сердечно-сосудистной системы) не совсем очевидны.

DPP4 и молочная продукция

Если помните, то есть 2 распространенные причины не переностимости молочной продукции: дефицит лактазы и дефицит DPP4, который катализирует β-казоморфин 7 (BCM-7) из А1 молочных β-казеинов.

Также систематическое потребление молочной продукции приводит к апрегуляции синтеза этого фермента [1, 5].

И вот непереносимость молочной продукции выходит на новый уровень. Потенциально молочная продукция (у некоей группы риска и большой концентрации) может способствовать метаболическим заболеваниям. И запивать ДПП-4 ингибиторы литрами молока уж точно неразумно.

Лично для меня это не будет поводом отказываться от тех же сыров. Но еще немного информации к размышлению получено.

Критика DPP4 ингибиторов

Схема «невосприимчивость инсулина – диабет» уже дала течь, только у 20% людей с невосприимчивостью к инсулину и подавленной чувствительностью β-клеток к глюкозе развивает диабет [6]. И, возможно, бета-амилоидный клеточный «мусор» на почве мисфолдинга – более точный паттерн болезни. Тем более травма/воспаление – мисфолдинг белков – нарушение структуры приводит к нарушению функции – гормональный дисбаланс – большая эндокринологическая тема последних лет 15.

Ослабление апоптоза – также неоднозначный момент. С апоптозом много ситуационных моментов. Даже с раком, как мы ранее обсуждали, апоптоз может быть и защитным механизмом, и онкогенным. К пролиферации β-клеток это относится в той же мере.

Пациенты с диабетом могут быть нечувствительными к инкретинам [7].

И любые телодвижения с ЖКТ и поджелудочной чреваты нежелательными явлениями со стороны ЖКТ (а при leaky gut и всей системы) и панкреатитом. Что в общем и целом соответствует списку подобных явлений лекарств.

DPP4 на этом нам отвечает тем, что функции этого фермента (и эффект от его подавления) выходят за рамки катализации инкетинов. Что тоже является во многом terra incognita, где мы полноценно эффекты от активации/подавления не понимаем.

Выводы

  • DPP4 не только катализирует инкретины и другие пептиды; этот фермент может проявлять себя как адипокин (гормон), связан с синтезом ядерных кислот и обладает еще рядом функций; расщепляет огромное количество пепдитов, нейрогормонов, цитокинов и так далее;
  • Это интересное направление противодиабетических средств, но малоисследованное, могут быть как дополнительные риски, так и дополнительные бонусы;
  • Избыток молочной продукции для некоторых людей может означать повышение активности DPP4 и как следствие снижение чувствительности к инсулину. Не повод бояться молочки, но повод подумать еще раз о своей индивидуальной диете.

P.S. Почему всё таки метформин – первая линяя защиты от диабета?

В Японии, например, первая линия защиты – DPP4 [2]. И метформин подавляет комплекс 1 дыхательной цепи и снижает тестостерон (фертильность, ремонтные возможности организма).

Односложный ответ – деньги.

У метформина сложный производственный цикл. Ни одна фарм-компания не сможет производить весь метформин. Соответственно, у нас будет много игроков на рынке, что само по себе дает возможность для активностей (отгрызания чужой доли).

С прошлого года у нас формально врачи должны выписывать лекарства по международному непатентованному наименованию (МНН). Что открывает большие рыночные возможностей для дженериков, особенно российского/индийского производства, где издержки меньше и где не было изначально ни дорогих исследований, ни поддержки sales force, которых надо отбивать, повышая цену упаковки.

И последнее – рынок. В России это более 4 млрд рублей, а если считать с комбинированными метформиновыми препаратами, то более 5 млрд. И рынок растет на 8-10% в упаковках в год.

Это топ-20 категорий продаж антидиабетиков в России за 1-11 месяцы 2017. Выгрузка из Quintiles IMS. Самый продаваемый ДПП-4 ингибитор – это меньше 3% метформина. Нужно тратить уйму денег на переключение выписки с бигуанидов на ДПП-4 ингибиторы. А это клинические исследования в России и уйма денег на образование врачей. В этом плане стратегия Новартиса с Галвум Мет (строчка 3, метформин + ДПП4 ингибитор) видится успешной и оправданной.

Источники:

  1. DPP4 in Diabetes
  2. Discovery of Actions, so far Unknown, of DPP4 Inhibitors, a Drug for Diabetes
  3. Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4)
  4. Milk Intolerance, Beta-Casein and Lactose
  5. Dietary A1 β-casein affects gastrointestinal transit time, dipeptidyl peptidase-4 activity, and inflammatory status relative to A2 β-casein in Wistar rats
  6. Diabetes: Protective role of autophagy in pancreatic β cells
  7. Meal test for glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) in obese and type 2 diabetic patients
Поделиться:

Растения C3/C4 и уровень дейтерия

Print Friendly, PDF & Email

Растения научились фиксировать энергию фотонов в химических соединениях, которые им более удобно использовать в ходе жизнедеятельности. В литературе речь обычно идет о фиксации углерода, но чуть на более глубоком уровне это химическая фиксация энергии фотонов. Углеводы из растений – основа метаболизма всего животного Мира.

Примечательно, что растения научились по-разному «приручать» энергию солнечного света.

Растения

Растения в основной своей массе относят к С3 типу.

Углерод фиксируется ферментом РуБисКо, что инициирует цикл Кальвина приводит к образованию 3-углеродных 3-фосфоглицератов. Отсюда и название группы. К С3 типу относится большинство растений на Земле (85-95%).

Основная проблема этих растений – фотодыхание, когда растения вместо углекислого газа начинают использовать кислород, что сопряжено с потерями энергии и субстрата. Тепло усиливает эти термодинамические потери. Эти потери не мешали развиваться растениям в климатах с достаточной влажностью и избытком СО2 в воздухе.

C4 – альтернативный и более поздний способ фиксации углерода и энергии. Он требует меньше углекислого газа (источника углерода) и водорода, но требует большего количества солнечной энергии.

С4 растения в мезофилле проводят первичную фиксацию СО2 в виде отрицательно заряженного гидрокарбоната НС3О, что почти исключает побочную реакцию с кислородом. Заметно снижая потери от фотодыхания. «На выходе» из мезофилл мы получаем оксалоацетат и фиксацию углерода в 4-углеродных молекулах вроде малата. И уже 4-углеродные молекулы попадают в обкладку пучка, где попадают в цикл Кальвина.

С4 растения потребляют меньше углекислого газа, защищены от побочных реакций с кислородом благодаря «двухкамерной» системе. При этом подобный метаболизм, естественно, более затратен по энергии (нужно больше АТФ) и требует большего количества солнечного света и тепла. Поэтому С4 растения процветают в жарких и сухих климатах.

В итоге С4 более эффективно осуществляют фотосинтез и менее чувствительные к источнику углерода (углекислому газу), «отфильтровывают» побочные реакции с кислородом, но более чувствительны к количество солнечного света.

Растения и дейтерий

Как я уже писал ранее, в том числе дейтерий как изотоп водорода влияет на наш метаболизм. Большая масса в 2 раза очень много значит для молекулярных реакций, вращения АТФ-синтазы и квантовых процессов вроде туннелинга.

ВАЖНО! Ранее я ошибался, говоря, что в С4 растениях дейтерия меньше. Ровно наоборот, они хуже очищаются от дейтерия [1].

Изначально я планировал финализировать заметку тем, какие растения лучше употреблять: C3, C4 или CAM. И почему-то я был убежден, что в С4 дейтерия меньше. Но при проверке это оказалось моей ошибкой.

Поэтому получается отсылка к прошлой заметке. Лето и солнце – ускоренный синтез, зима – замедление метаболизма. А С4 (кукуруза, просо, сорго) еще хуже в плане концентрации дейтерия пшеница, риса и других С3 растений.

Источники:

  1. Hydrogen-isotope composition of leaf water in C3 and C 4 plants: its relationship to the hydrogen-isotope composition of dry matter;
  2. Systematic Comparison of C3 and C4 Plants Based on Metabolic Network Analysis
  3. Temperature response of photosynthesis in C3, C4, and CAM plants: temperature acclimation and temperature adaptation
  4. C3, C4, and CAM plants
  5. Difference between C3 and C4 cycle (C3 vs C4 cycle)
  6. Stable Isotope Ratios as Biomarkers of Diet for Health Research
  7. A global database of C4 photosynthesis in grasses
  8. http://www.cignaturehealth.com/wp-content/uploads/2017/02/Report_000x_YYYY_MMDD_Samples_Row01_Row04_NameMF.pdf
Поделиться:

Депрессия, метилирование и нутриенты

Print Friendly, PDF & Email

Депрессия – самая распространенное психическое расстройство [1, 2, 4].

Текущий подход к ее лечению – комбинация психофармакологических препаратов и [в лучшем случае] поведенческой терапии [2, 3, 4]. Фармакологические средства – интерес очень небольшой группы специалистов, пока не вижу смысла их освещать.  Сейчас я хочу сконцентрироваться на патофизиологии и некоторых функциональных способах борьбы с этим заболеванием.

Для понимания текущего материала обязательна к чтению моя заметка «Метилирование и психическое здоровье». Брайан Уолш – американский психопатолог и исследователь, который с 70-х годов тестировал дисбаланс нутриентов у психически нездоровых людей. Изначально это были убийцы. После ряда тщетных попыток Уолш обнаружил, что у них понижен цинк и есть переизбыток меди.

Итоговый список дисбалансов нутриентов, коррелирующих с психическими расстройствами оказался не такой большой: метилирование, B6, глутатион, цинк, медь, пирролурия, отравление тяжелыми металлами и другие. Метилирование – отдельная очень большая тема с набором переменных внутри этой темы. Эти нутриенты влияют на синтез нейтротрансмиттеров и активность рецепторов нейронов.

Кроме этого Уолш и со своей командой провели десятки тысяч тестирований на уровни нейтротрансмиттеров и ключевых нутриентов.

По сути это первая полновесная попытка создать функциональную классификацию психических расстройств, где виден не только дисбаланс биомаркеров, но и ясны пути [вспомогательной] терапии.

Именно по этой причине я считаю книгу Уолша Nutrient Power обязательной для прочтения всех психопатологов и интересующихся темой психического здоровья.

Депрессия в истории человечества

Отсылки к заболеванию есть в Ведах, в Ветхом Завете (король Саул) и прочих древних текстах. Депрессия с нами давно.

Гиппократ объяснял депрессию приливом желчи к мозгу. У Платона депрессию вызывали мистические силы. Цицерон считал депрессию результатом определенного опыта человека и рекомендовал подобие терапевтических бесед.

За полторы тысячи лет прогресс понимания болезни не преуспел, но ХХ век прошел под флагом весьма значимых открытий. К середине ХХ века стали считать, что депрессия – результат химического дисбаланса работы мозга. К этому выводу пришли, так как резерпин и изониазид меняли концентрацию нейтротрансмиттеров мозга и влияли на депрессивную симптоматику [2].

Постепенно наука в 70-х подошла к пониманию сниженной активности серотонина и в меньшей степени норэпинефрина в мозгу. Затем появились трициклические препараты, МАО-ингибиторы и в дальнейшем СИОЗС, которые помогали улучшить симптоматику в рамках этой парадигмы.

Депрессия сегодня. Диагностика и лечение

Депрессия и другие психические расстройства на текущий момент диагностируются по набору симптоматики. У нас есть 6-15 критериев, 2/3 которых должны проявляться в течение шести и более месяцев. Далее в «ручном» режиме подбираются препараты. Обычно по цепочке СИОЗС{Н} – три(тетра-)циклические антидепрессанты – МАО-ингибиторы [3]. У всех групп значимые побочные явления. Например, первые две делают человека «роботизированным», снижая возбудимость его лимбической системы, и почти всегда значимо портя человеку половую жизнь [3]. При этом действие препаратов очень различно. Вот несколько примеров.

Флуоксетин (Прозак) снижает обратный захват не только серотонина, но и дофамина. Искусственное повышение концентрации нейтротрансмиттеров снижает со временем чувствительность рецепторов к серотонину и дофамину. Снижение дофамина еще более опасно, чем серотонина. Это стимулирует человека к импульсивному поведению, которое может способствовать быстрому выбросу дофамина. Уже притчей во языцех стала анекдотическая (при этом реальная) способность флуоксетина склонять мужчин к гомосексуализму. Это классическая дофаминовая история.

Бупропион работает не через серотониновые (5-HT), а через дофаминовые (DA) и норадреналиновые (NE) рецепторы. При этом повышение чувствительности NE-рецепторов означает кратное увеличение рисков со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тразодон кроме подавления обратного захвата серотонина, этот препарат блокирует 5-HT2 рецепторы. Что снижает нежелательные явления, связанные с тревогой и сексуальной дисфункцией, но вносит ненужный хаос в работу коры мозга, где 5-HT2R и распространены. И в долгосрочной перспективе это только угнетает общую функцию мозга.

Если мы коснемся тетрациклических препаратов, то Миртазапин кроме всего прочего является антагонистом H1 гистаминовых рецепторов. Это в том числе антигистаминное (противоаллергическое) средство.

Антидепрессанты у нас получаются довольно мозаичным нагромождением препаратов с разным фармакологическим действием и целевыми рецепторами. При этом все они сумели доказать свою эффективность в клинических исследованиях. То есть в разных случаях воздействие на 5-HT рецепторы, или на DA рецепторы, или NE рецепторы, или на гистаминовые рецепторы приводило к значимому улучшению симптоматики. Это я еще не упоминаю «альтернативные» варианты: псилоцибин, MDMA, кетамин, CRFR-1, пептид P, NMDA-агонисты и даже ФНО-α блокаторы и многие другие направления исследований.

В итоге депрессия у нас получается нагромождением симптомов и вариантов лечения, сквозь которые врач должен «на ощупь» пробираться с пациентом. Подбирая под него препарат без каких-либо четких ориентиров.

Это всё равно, что в травматологии у нас была бы только боль, без возможности сделать снимок или даже «открыть и починить» пациента. На основе характеристик боли мы должны были бы выписать мазь и ждать, поможет она или нет. Не смотря на огромный прогресс психофармакологии, этот архаичный подход, – примерно то, что мы имеем в психопатологии. Мы не можем взять кровь, фМРТ только в трети случаев нам чем-то значимо поможет, мы на основе симптомов выписываем препараты, ожидая выздоровления, но при этом недостаточно хорошо представляя то, что происходит в организме пациента и как это можно исправить.

Иногда у нас есть ярко выраженный гормональный дисбаланс (половые гормоны, гормоны щитовидной железы) и вторичная депрессия. Исправление гормонального дисбаланса автоматически убирает депрессивную симптоматику. Но это далеко не бОльшая часть клинических случаев.

В этой связи классификация Уолша на основе дисбаланса нутриентов делает типологию депрессий более осмысленной с функциональной точки зрения. И самое главное, дает рекомендации по лечению конкретного пациента и маркеры «обратной связи», по которым мы можем отслеживать прогресс терапии.

Депрессия. Классификация по Уолшу

Депрессия

Депрессия по Уолшу разделятся на пять фенотипов:

  1. Undermethylation (недостаточная функция цикла метиловых групп CH3); 38%
    Сниженные серотонин и дофамин
  2. Дефицит фолата; 20%
    Повышенные серотонин и дофамин
  3. Переизбыток меди; 17%
    Повышенный норэпинефрин
  4. Pyrrole disorder (пирролурия); 15%
    Сниженные серотонин и дофамин
  5. Отравление токсичными металлами (5%)

Исследования Уолша подтверждают то, что депрессия – набор схожей симптоматики у различных заболеваний. И необходимы различные подходы в лечении различных фенотипов депрессии.

Немного биохимических вводных

Фолиевая кислота – очень мощный стимулятор метилирования. При этом люди с недостатком метаболизма метиловых групп зачастую плохо на них реагируют. А пациенты с избытком функции метилирования (overmethylation) прекрасно себя чувствуют, употребляя фолаты. Вопрос: почему?

Фолиевая кислота активирует ферменты ацетилаз, которые изменяют «хвостики» гистонов и как следствие меняют экспрессию генов, увеличивающих активность транспортного белка SERT.

То есть фолиевая кислота способствует обратному захвату серотонина и как следствие снижает концентрацию 5-HT. Депрессия при этом усиливается у undermethylated, и ослабляется у overmethylated.

Таким образом для пациентов с недостатком метилирования риски принятия фолиевой кислоты значительно превышают пользу улучшения метилирования благодаря ней же.

SAMe (Гептрал, S-аденозилметионин), меняет функцию гистонов, блокирует синтез транспортных белков, что повышает концентрацию серотонина и дофамина. Кроме нормализации функции метилирования этот препарат таким образом может помочь при депрессии.

Повышают концентрацию серотонина: SAMe, метионин, триптофан (прекурсор серотонина);

Снижают нейтротрансмиссию дофамина: Фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, DMAE/холин, марганец.

Снижают концентрацию норэпинефрина: ГАМК, фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, пантотеновая кислота, цинк.

Депрессия. Undermethylation фенотип

Физиологические признаки:

  • Повышенная концентрация гистаминов;
  • Низкое SAMe/SAH соотношение;
  • Низкая концентрация базофилов;
  • Низкая активность серотонина

Черты:

  • ОКР тенденции;
  • Сезонное аффективное расстройство;
  • Соревновательные / перфекционисты;
  • СИОЗС как правило эффективны;
  • Внешне спокойны, внутренне напряжены;
  • Сильная воля;
  • Высокое либидо;
  • Сезонные аллергии

Используются в лечении:

  • SAMe;
  • Метионин;
  • Кальций;
  • Магний;
  • Цинк;
  • Триметилглицин;
  • Витамины B6, C, E;
  • Инозитол

Депрессия. Низкофолатный фенотип

Физиологические признаки:

  • Низкая концентрация фолатов;
  • Низкая концентрация гистаминов;
  • Повышенное SAMe/SAH соотношение;
  • Повышенные NE/DA.

Черты:

Тенденции к тревоге, панике;

Несоревновательны;

  • Нет дыхательных аллергий;
  • Чувствительны к еде / химикатам;
  • Нежелательная реакция на СИОЗС;
  • Высокие музыкальные и артистические способности;
  • Расстройство сна;
  • Низкое либидо

Используются в лечении:

  • Фолиевая кислота;
  • B-12;
  • Цинк;
  • ГАМК;
  • DMAE;
  • Марганец;
  • Ниацин/Ниацинамид;
  • Витамины А, B-6, C, E;

Депрессия. Фенотип избытка меди

Физиологические признаки:

  • Повышенная концентрация меди;
  • Пониженный церулоплазмин;
  • Пониженный цинк;
  • Пониженная активность металлотионеина;
  • Повышенные NE и адреналин (медь – один из кофакторов синтеза NE из DA)

Черты:

  • 95% женщины;
  • Невозможность выводить излишки меди;
  • Высокая тревога;
  • Склонность к послеродовой депрессии;
  • Острая фаза болезни во время гормональных изменений (пубертат, гормональные контрацептивы, беременность, менопауза);
  • Непереносимость эстрогена;
  • Тиннитус (звон в ушах);
  • Чувствительная кожа

Используются в лечении:

  • Цинк; Повышается постепенно до пределов переносимости;
  • B6;
  • Нутриенты, активизирующие металлотионеин (цинк, глутатион, ацетилцистеин, селен);
  • Марганец (не нельзя тем, у кого недостаток метилирования);
  • Селен;
  • Витамин С;
  • Витамин Е

Депрессия. Фенотип избыток пирролов

Физиологические признаки:

  • Пирролурия;
  • Дефицит цинка;
  • Дефицит B6;
  • Чрезмерный оксидативный стресс;
  • Низкие серотонин и ГАМК

Черты:

  • Резкие скачки настроения;
  • Плохо переносят стресс;
  • Очень сильная тревога;
  • Плохая краткосрочная память, нарушения чтения, плохо помнят сны;
  • Чувствительность к свету, шуму;
  • Плоха иммунная система;
  • Плохой аппетит с утра;
  • Ненормальное распределение жира;
  • Плохо загорают

Используются в лечении:

  • Цинк;
  • B6, P-5-P
  • Омега-6 (масло примулы, масло буры);
  • Биотин

Депрессия. Фенотип отравления токсичными металлами

Физиологические признаки и черты:

  • Отсутствие травмы или эмоциональных триггеров;
  • Дистресс ЖКТ;
  • Неумолимая депрессия;
  • Умственная недостаточность (у детей);
  • Металлический вкус во рту, неприятный запах изо рта;
  • Раздражительность, гнев;
  • Чувствительность к пище;
  • Повышенный оксидативный стресс

Используются в лечении:

  • Цинк;
  • Марганец;
  • Глутатион;
  • Селен;
  • Нутриенты, активизирующие металлотионеин;
  • Кальций (при отравлении свинцом);
  • Витамин С;
  • Витамин Е.

Вместо выводов будут предположительные сроки терапии:

  • Недостаточность метилирования: первые 2 месяца без результата, 6-12 месяцев на курс;
  • Пирролурия: 1-4 недели до полноценного эффекта;
  • Низкие фолаты: Явное улучшение 4 неделе; 3-6 месяцев на курс;
  • Избыток меди: без улучшений на 3 недели; 60-90 дней на нормализацию уровня меди.

Источники:

  1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition: DSM-5
  2. Nutrient Power: Heal Your Biochemistry and Heal Your Brain
  3. Руководство по клинической психофармакологии
  4. Oxford Textbook of Psychopathology
  5. https://www.walshinstitute.org/researchstudies.html
  6. https://www.walshinstitute.org/uploads/1/7/9/9/17997321/depression_pp_2.pdf

 

Поделиться:

мтДНК, эволюция и сезонные циклы

Print Friendly, PDF & Email

мтДНК – это ДНК митохондрий, которое у нас есть в дополнении к нашей основной ДНК клетки. Наследование мтДНК от матери открыл Даг Уоллес (Doug Wallace). Исследователь, обязательный к чтению для всех, интересующихся митохондиями и метаболическими процессами в целом.

Написанное ниже – осмысление и упрощение его статьи Why Do We Still Have a Maternally Inherited Mitochondrial DNA? Insights from Evolutionary Medicine. Я позволю себе сделать акценты на том, что интересует лично меня.

Темы для обсуждения в рамках заметки:

  • Почему у митохондрий существует отдельное ДНК?
  • Почему мтДНК наследуется по материнской линии?
  • Что на примере могут означать различие гаплогрупп мтДНК?
  • Традиционная кето-рубрика, может ли это что-то значить для кето?

мтДНК, причины существования

Митохондрии в наших клетках – это продукт симбиоза паразитической α-протоцианобактерии и клетки. Получившийся симбиоз стал основой для всей многоклеточной жизни. И из этого единичного симбиоза возникла вся существующая многоклеточная жизнь. Вероятно, это было так хорошо и так успешно, что не оставило конкурентам и шанса.

Появление хлоропласт – такой же процесс, но произошедший примерно на 50 млн раньше, чем у наших предков. Растения упомянул не случайно. Как видно по рисунку из статьи Уоллеса, весь метаболизм живых организмов построен вокруг конвертации солнечной энергии в удобный для нас эквивалент. И изучение фотосинтеза может быть серьезным фундаментом для метаболических исследований человека.

Большую часть своей ДНК новообразованная митохондрия передала в ядро. Но 37 генов остались в мтДНК. Почему? Логично предположить, что этого не случилось бы без веской причины.

мтДНК

Гены мтДНК кодируют белки дыхательной цепи переноса электронов и ряд ферментов матрикса митохондрий. Белок для этого синтеза импортируется из цитозоли.

Белки дыхательной цепи выполняют важную функцию – они синтезируют АТФ. Комплексы I, III, IV, выкачивают протоны в межмембранное пространство, создавая тем самым Н+ градиент. И уже созданный градиент обеспечивает вращение V-димеров АТФ-синтазы как финальный этап синтеза АТФ.

При наличии некоей константы оптимальных вариаций белков для синтеза АТФ, организм бы перенес функцию мтДНК в ядерную ДНК. Очевидно, что была огромная эволюционная необходимость, чтобы этого (за исключением ДНК-кодирования комплекса V у пары видов) не случалось.

Из этого мы получаем вывод: мтДНК существует для того, чтобы процессы внутри матрикса митохондрий (а это не только синтез АТФ) оперативно адаптировались к изменениям внешней среды. Менее защищенная, более подверженная воздействию из вне и как следствие более изменчивая мтДНК. Митохондрии – сенсор внешней среды, которые регулирует наши энергетические процессы в соответствии с воздействием окружающего мира.

Наследование мтДНК по материнской линии

Даг Уоллес открыл со своей командой интересный факт – ДНК митохондрий, вне редчайший патологических случаев, наследуется строго по материнской линии.

У сперматозоидов мтДНК в 200 раз меньше, чем у ооцитов (яйцеклеток). Белки дыхательной цепи сперматозоидов отличаются от аналогичных белков ооцитов. Поэтому иммунная система яйцеклетки уничтожает мужскую мтДНК в течение 24 часов после оплодотворения.

Это обратная сторона изменчивости мтДНК, которая мутирует в 20 раз быстрее ДНК в ядре клетки. Чрезмерный мутагенез может неожиданной мутацией поставить крест на всей популяции. Чтобы уменьшить подобную вероятность необходимо мтДНК немного ограничить в скорости мутаций. Природа организовала это блестящего – наследование от 1 родителя. Я на всякий случай напомню, что преимущество двуполой системы перед однополой как раз в повышенной изменчивости (читайте адаптации к среде) первого варианта.

С медицинской точки зрения имеет смысл исследовать (и исследуются) патологичные мутации митохондриальной ДНК.

Практический пример роли изменчивости мтДНК на гаплогруппах

Речь идет, конечно же, о гаплогруппах мтДНК, а не Y хромосомы. Гаплогруппы – определенные последовательности белков митохондриальной ДНК. Они распространены географически, что еще раз подтверждает выводы из сути наличия мтДНК.

Интересно, что генетическое разнообразие людей в Африке выше, чем во всем остальном мире. Вся не-Африка произошла от африканской гаплогруппы L3.

Давайте для конкретного примера вернемся к сперматозоидам. Подвижность их жгутиков обеспечивается в основном АТФ. И эффективность синтеза АТФ будет для фертильности критичной в данном случае. У экваториальных негров подвижность спермы выше, чем у северян.

Огромное значение для синтеза АТФ играет расстояние между белковыми комплексами. Ник Лэйн в одной из своих книг демонстрировал, что разница 1 Ангстрем может снизить эффективность передачи электронов в 10 раз!

Ближе (в теплых климатах) белки дыхательной цепи – лучше синтез АТФ, выше фертильность. В этом помогает и вода, которая при нагревании сжимается, а при охлаждении расширяется. Именно это объясняет курортные беременности. На летнем солнце улучается синтез АТФ и как следствие подвижность сперматозоидов.

Чем дальше белки дыхательной цепи, тем проще разобщать окислительное фосфорилирование. В таком случае потенциал Н+ градиента расходуется не на синтез АТФ, а на генерацию тепла в рамках термогенеза. Напомню, что во время моржевания мы активируем цепочку: стресс холода – бета-адренорецепторы – жировая капля митохондрий – термогенин – разобщение OxPHOS – сжигаение жира для генерации тепла.

В данном случае наши митохондрии реагируют на количество солнца/климат и либо усиливается фертильность, либо человек лучше адаптируется к выживанию к холоду. Это лишь единичный пример функции мтДНК на практическом примере.

мтДНК, растения и сезонные циклы

Вот мы и добрались до кето. Я не зря последовательно упоминал солнце. Напомню, что глюкоза – продукт химической фиксации растениями солнечной энергии. И когда вокруг нас летом много солнца – вокруг нас много глюкозы. А зимой глюкозы нет, нутриентов вокруг меньше, для организма логичнее сжигание жиров/кетонов и для согрева, и в рамках кетоза.

Главный смысл личной моей кето-диеты – имитация сезонных циклов избытка/недостатка глюкозы в окружающей среде. В современном мире недостатка глюкозы нет. Мы заставляем наши митохондрии противоречить тем сигналам, которые они получали бы из окружающей среды.

Сезонность моей кето-диеты – ночь длиннее дня – кето, день длиннее ночи – обычное питание. Серая зона межсезонья остается на мой выбор. Пока это октябрь-март кетогенной диеты. Я всего лишь стараюсь не мешать тем механизмам сезонной адаптации, которые уже заложены в мои митохондриальные гены.

Выводы:

  • мтДНК и митохондрии в целом обеспечивает метаболическую адаптацию к изменениям во внешней среде и являются сенсором, который реагирует метаболической адаптацией на изменения во внешней среде;
  • мтДНК передается по материнской линии, чтобы снизить вероятность патологических мутаций у этой изменчивой структуры;
  • Пример региональной адаптации – расстояние между белками ЭТЦ, у южан упор на фертильность, у северян – на термогенез и выживание на холоде;
  • Кето-диета используется мной для имитации естественных циклов избытка глюкозы и недостатка глюкозы. Все это очень логично завязывается на продолжительность дня.
Поделиться:

Дейтерий, вода и кето-диета

Print Friendly, PDF & Email

Дейтерий – стабильный изотоп водорода. Водород состоит из 1 протона и 1 электрона, дейтерий же состоит из 1 протона, 1 нейтрона и 1 электрона. Он иногда образуется при взаимодействии двух атомов водорода.

Физические свойства дейтерия и воды с содержанием дейтерия (HDO, D2O) будут несколько отличаться.

Дейтерий обладает большей массой и иным спином, чем традиционный водород, поэтому вода, где вместо водорода у нас дейтерий связан с кислородом, будет отличаться по своим физических характеристикам.

За счёт иных физических параметров дейтерий будет воздействовать на метаболизм всего организма. Обычно это объясняется такими феноменами как кинетический изотопный эффект и химический изотопный эффект.

В частности, дейтерий образовывает более сильные гидрофобные связи, чем водород. Что прекрасно известно в фармацевтической промышленности, где дейтерий используют, например, для увеличения продолжительности действия лекарства (пример – мнн deutetrabenazine).

Дейтерий и продолжительность жизни

На скриншоте наш экс-соотечественник Роман Зубарев на примере кишечной палочки демонстрирует как дейтерий влияет на скорость роста организма.

Концентрация дейтерия в клеточной воде примерно 155 частиц на миллион (ppm) [частиц водорода].

Из его выступления можем сделать вывод, что у живой клетки есть некое оптимальное окно концентрации дейтерия. И при повышении концентрации дейтерия происходит скачек роста. Применительно к нам это означает более быструю смерть (хотя бы только за счет того, что теломеры могут делиться лишь конечное число раз, то есть наша ДНК не может реплицироваться вечно) и метаболические проблемы (вплоть до рака).

Основа всей выработки энергии: вращение АТФ-синтазы за счет H+ градиента. Более тяжелый D+ будет замедлять вращение АТФ-синтазы, соответственно снижая выработку АТФ. Снижение дыхательной функции митохондрий (то есть снижение выработки АТФ в процессе окислительного фосфорилирования) приводит нас прямиком к теме рака как метаболической болезни.

Дейтерий и метаболизм

Чтобы не растекаться мыслью по древу:

  • Дейтерий за счет иных физических свойств оказывает иной физический и химический эффект в том числе на ДНК и NADPH (мощный клеточный восстановитель, redox);
  • Соотношение D/H влияет химический связи и такие эффекты как протонный туннелинг, что в итоге имеет ряд последствий, начиная с немного отличных свойств D2O воды, заканчивая воздействием на структуру и функции сигнальных белков, отвечающих за рост;
  • Снижение концентрации дейтерия – замедление роста, повышение – ускорения роста;

Дейтерий, цикл Кребса, пентозо-фостатный пусть и кето-диета

дейтерий

Примечательно, что жировые кислоты содержат меньшее количество дейтерия [8, ссылки 42-44 в 2].

Цифра – цифра на картинке в красном блоке

  1. Очищение от дейтерия происходит за счет оксидации жировых кислот [с пониженным содержанием дейтерия]. Этот же эффект достигается при активации комплекса 2 митохондрий (голодание, кето).
  2. Повторное использование «легкой воды» происходит в цикле Кребса во время формирования цитрата, изоцитрата, малата;
  3. За счет изменения гидрофобных/гидрофильных взаимодействий дейтерий влияет на стабильность ДНК;
  4. Глюконеогенез также приводит к образованию углеродных соединений с пониженной концентрацией дейтерия;
  5. Когда клетка демонстрирует эффект Варбурга ([пре]раковая клетка, подавленное дыхание, которое компенсируется ферментацией), она теряет возможность самостоятельно «очищать» свою воду от дейтерия. Последствием может быть урон ДНК, например. Стратегий снижения концентрации дейтерия становится при подавленной бета-оксидации питье воды с низким содержанием дейтерия (в исследованиях 40-60 ppm).

Выводы:

  • Дейтерий, тяжелая вода и их влияние на метаболизм – интереснейшая и глубокая тема, которую я лишь немного поскреб; тема на стыке физики, химии и биологии, что усложняет ее понимание и потенциальную «популярность» в современной крайне специализированной науке;
  • Дейтерий в повышенной концентрации означает для нас более быстрое старение;
  • Жиры – источник пищи с пониженной концентрацией дейтерия;
  • Организм «очищает» воду матрикса митохондрий во время бета-оксидации, некоторых шагов цикла Кребса и глюконеогенеза.
  • В раковой клетке подобное очищение подавлено, а повышенная концентраций дейтерия будет способствовать росту злокачественной опухоли. Пить воду с низкой концентраций дейтерия (40-60 ppm) – альтернативная и дополнительная метаболическая терапия.

Источники:

  1. Impact of kinetic isotope effects in isotopic studies of metabolic systems
  2. Submolecular regulation of cell transformation by deuterium depleting water exchange reactions in the tricarboxylic acid substrate cycle
  3. Dipole moment of water from Stark measurements of H2O, HDO, and D2O
  4. Cancer, Ketogenic Diet, Deuterium Depletion & Metabolic Tracing – Dr. Laszlo G. Boros (видео)
  5. Deuterium Depletion Conference 2015. presentations (видео)
  6. Isotopic Resonance Hypothesis: Experimental Verification by Escherichia coli Growth Measurements
  7. H/D isotope effects in hydrogen bonded systems
  8. Natural deuterium distribution in fatty acids isolated from peanut seed oil: a site-specific study by quantitative 2H NMR spectroscopy
Поделиться: