Энергетика сложности генома

Энергетика сложности генома
Короткая, но очень интересная теоретическая статья.

С обывательской точки зрения, жизнь — это сложные многоклеточные формы. То есть эукариоты.
С ядерными организмами был вопрос из серии «курица или яйцо»: сложность организма позволила ему обрести митохондрии или митохондрии позволили более сложной форме жизни появиться.
Статья как раз о том, что для более сложного генома нужны принципиально другие энергетические ресурсы, чем у доядерных. Тезисы ниже.

Все эукариоты произошли от одного предка.
То есть это такое редкое событие, что за 4 млрд лет оно произошло 1 раз (как точно — до сих пор спорят; общий консенсус, что был эндосимбиоз, но я сейчас не об этом вообще).

На репликацию генов тратится только 2% всего «энергетического бюджета» клетки;
На синтез белков уходит 75% энергии клетки;
То есть увеличить геном в 10 раз можно (если большие прокариоты с большим количеством ДНК), но цена экспрессии этого ДНК значительно большая.
у E. coli до 13 тысяч рибосом, только в эндоплазмическом ритикулуме клетки печени человека 13 млн рибосом.

Наличие митохондрий по расчетам исследователей позволяет в 200 000 раз увеличить экспрессию генов.
Без мощной «энергостанции», которая будет все это питать, это невозможно. Что блестяще показывают авторы исследования.
Получается, что митохондрии — основа всей многоклеточной жизни.

Поток энергии не может прекращаться. Митохондрии должны моментально реагировать на любые изменения потенциала мембран, поэтому у энергостанций свой ДНК, мтДНК.

Кислород сам по себе (без митохондрий) не может объяснить процессов появления многоклеточной жизни. Митохондрии не защищают клетки от кислорода.
Более того, кислород реактивен только в присутствии доноров электронов. Чего как раз в митохондриях предостаточно (отсюда реактивные виды кислорода и супероксиды в митохондриях).

Протокол закаливания от Джек Круза

Оригинал. Ниже мой перевод с небольшими правками (чтобы мне самому было проще и понятней).

Протокол закаливания Круза и как начать закаливаться от него же.

Как закаливание и лептин связаны друг с другом?

  • Когда кожа подвергается воздействию холода, сигналы гипоталамуса приводят к клеточной смерти (апоптозу) подкожной жировой ткани без вреда коже и мышцым;
    • Это означается что воздействие холода стимулирует чувствительность к лептину;
  • Закаливание стимулирует конвертацию белого жира в бурый (способный генерировать тепло).

Какие шаги помогут правильно закаливаться?

  • Съешьте высоко жировое и/или белковое блюдо;
  • Выпейте 0,4-0,9 литра ледяной воды;
    • Постарайтесь не пить больше 0,9 литра воды, так как закаливание влияет на жажду

Начните с приучения вашего лица к холоду

  1. Охладите воду до 10-13 градусов;
  2. Снимите макияж и другую продукцию с лица;
  3. Опустите лицо в воду насколько сможете;
  4. Остановитесь, когда вам нужно подышать;
  5. Если вы можете держать лицо в воде до того момента, когда вам нужно забрать воздух, двигайтесь дальше.

Купите компрессионную футболку, поместите на нее 10-20 кг льда (в двойной упаковке, чтобы не протек), не на кожу. Попробуйте продержать лед хотя бы 5 минут на себе. С каждой новой сессией добавляйте дополнительные 5 минут пока не дойдете до 60.

  1. Если вы можете выдержать 60 минут, помещайте пакеты со льдом прямо на кожу;
    1. Оба эксперимента проводите в помещении, где вы можете контролировать температуру воздуха;
    2. Ваша кожа должна становиться розовой или вишнево-красной. Если кожа белеет, немедленно примите теплый душ и проверьте соотношение омега-6 к омега-3 в крови. Оно должно быть меньше 10 к 1.
  2. Если вы можете вытерпеть ледяные пакеты прямо на вашей коже, переходите к следующему пункту.

Время ванных процедур

  1. Заполните ванную холодной водой;
    1. Оденьте шапку, носки, перчатки, чтобы защитить конечности;
  2. Когда сможете терпеть холодную воду из-под крана, добавляйте 10 кг льда;
  3. Как только вы адаптировались ко льду, то снимайте шапку, носки, перчатки;
  4. Контролируйте температуру поверхности кожи, она не должна падать ниже 10-13 градусов;
  5. Цель – провести 45 минут в ледяной бане;
  6. Можно добавить 10 дополнительных килограмм льда, если ваш организм это выдерживает.

Бета-гидроксибутират и мозг

β-Hydroxybutyrate in the Brain: One Molecule, Multiple Mechanisms

Бета-гидроксибутират (BOHB) – это кетоновое тело, наш основной источник энергии во время голодания и кето-диеты.

До 70% всех кетонов приходится на BOHB.

Синтезируется этот кетон в митохондриях печени из оксидации жирных кислот и жировой ткани, человеческого молока или из кетогенных аминокислот.

Бета-гидроксибутират также может быть синтезирован эндогенно астроцитами.

Вне голодовки кето-диеты концентрация BOHB в плазме в среднем 0,04 ммоль/литр. Голодание от недели 5-6 ммоль, кетоацидоз примерно 25.

В нейроны BOHB доставляют монокарбоксилат-транспортеры (MCT1, MCT2, MCT4, SMCT1). Все они (кроме MCT2) имеют низкую аффинитивность с BOHB, но аффинитивность сильно возрастает при голодании и кето-диете.

Как бета-гидроксибутират попадает в митохондрион до конца не определено [хотя теория ассоциации-индукции Линга это объяснить позволяет]. Забирают митохондрии примерно 50% этого кетона при концентрации 0,9 ммоль, что довольно много.

ВАЖНО!!! BOHB улучшает окислительно-восстаносительный потенциал NAD+/NADH пары с -280 до -300 mV (исследование на митохондриях сердец крыс). Оксислительно-восстановительный потенциал (Redox Potential)  — это количество электронов (читайте энергии), которое субстанция может отдать/забрать. В данном случае получается, что при банальной замене глюкозы на кетоны ваши митохондрии начинают работать на 5-7% эффективнее.

L-изомер BOHB не способствует дыханию митохондрий (выработке энергий).

Далее в статье идет разбор генетических заболеваний, связанных с энзимами, необходимыми для метаболизма кетонов. Эти заболевания очень редки (30 случаев с 72 года, 11 случаев в 88 итд). Но можно запомнить энзимы, которые необходимые для метаболизма кетонов. BHD, SCOT (3-axoacid-CoA transferase), T2 (acetoacetyl-CoA thiolase).

C 73 года (Лиус Соколофф) речь идет о том, что роль глюкозы как топлива мозга стоит пересматривать. В развивающемся мозге кетоны – предпочтительное топливо.

Все типы клеток мозга могут использовать кетоны в качестве топлива.

Вышеперечисленные энзимы активней всего проявляются в астроцитах.

BOHB позволяют поддерживать базовые энергетические потребности мозга.

BOHB увеличивает концентрацию Acetyl-CoA, но снижает концентрацию «свободного» коэнзима А. В астроцитах снижает преобразование глутамата в аспартат, снижает концентрацию аспартата. Повышает уровень цитрата (в астроцитах), что в свою очередь подавляет глутамин синтетазу.

В нейронах снижает синтез нейтротрансмиттера глутамата.

Снижает производство реактивных видов кислорода в комплексе 2.

Меняет активность К+-АФТ каналов, что снижает потребность в глюкозе и также имеет нейропротекторный эффект. Увеличивает концетрацию Ca2+, BOHB модулирует симпатическую активность.

Улучшает защиту от оксидативного стресса, ингибируя различные ферменты гистонов.

Снижает воспалительные процессы, созданные иммунной системой.

Подытожу.

BOHB:

  • более энерго-эффективное топливо, чем глюкоза;
  • могут поддерживать функцию нейронов);
  • активней всего генерируются в астоцитах (с последующей отправкой в нейроны с помощью MC-транспортеров);
  • создают меньше реактивных видов кислорода, защищают от оксидативного стресса и имеют ряд серьезных нейропротекторных эффектов;

Ультрафиолетовый спектр света предотвращает атеросклероз

Еще немного крузятины.

UVB-спектр предотвращает атеросклероз.

Атеросклероз (кальсификация сосудов) связан с так называемым calcium efflux. В подробности чего пока не хочется вдаваться, чтобы не утонуть в теме атеросклероза.

К2 довольно давно известен как способ сохранять внутриклеточный глутатион и противостоять оксидативному стрессу.

И К2 как минимум снижает коронарную кальсификацию.

И как вы уже поняли, именно УФБ-спектр активирует витамин К2.

Думайте 2 раза перед тем как летом надевать солнечные очки и мазаться солнцезащитными кремами.

P.S. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4663571/
эффективная доза для борьбы с атеросклерозом в этом исследовании была 370 мкг формы МК7.
Что, судя по этому исследованию на мышах, нетоксичная доза прям совсем.
2000 мг (2 гр) на килограмм веса МК7 не приводило к признакам токсичности у мышей.

Виагра и меланома

Для обобщения давайте говорить обо всех ФДЭ-5 блокаторах в рамках так называемой «крузятины«, то есть в духе доктора Джека Круза сводить многие вещи к свету, воде, электромагнитным силам.

https://www.drugwatch.com/viagra/melanoma/ — есть небезынтересный сайт DrugWatch, где среди прочего писали о том, что виагра (мнн синденафил) повышает риск меланомы у американских мужчин примерно в 2 раза. Давайте разбираться.

Заявление это основано на когортном исследовании 2014 года, опубликованное в JAMA.

Круз связывает это с оксидом азота, сосудорасширяющее действие которого хорошо известно. NO и ФДЭ-5 связаны, но не совсем напрямую.

Если вы помните лекцию Вунша по фототерапии, ближний ИК-спектр очищает от NO цитохром С, восстанавливая работу электронной цепи митохондрий.
И хочу добавить известный факт, что UV-A спектр активирует NO и высвобождает его из кожи. Тынц. Но исследований по этой теме много.

Пики усвоения NO от фдэ-5 блокаторов (виагра, сиалис, левитра и всякие дженерики) + гетероплазмия митохондрий в условиях современного мира (чужеродные ЭМП, синий спектр света вечером итд).
NO замечательный стимулятор ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов). Ангиогенез в том числе является биомаркером онкологии.
+ раз кровью снабжается лучше пенис, значит меньше достается сердцу (отсюда связь эрекций и сердечных приступов) и другим тканям.

Напомню, что гормон роста и действие ряда его стимуляторов увязано на оксид азота.
Важно понимать понимать, что оксид азота (особенно в неестественной гигиене света) может иметь свои негативные последствия.
Оригинальный пост по теме есть на фейсбуке Круза, я все сильно упросил, уменьшил и добавил свои 2 копейки.

N,N-диметилтриптамин защищает нейроны и иммунные макрофаги от гипоксии

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27683542

N,N-диметилтриптамин защищает нейроны и иммунные макрофаги от гипоксии

Нас редко радуют качественными и интересными исследованиями по триптаминам, скажем так. Важно сразу заметить, что DMT находится в списке 1 перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации. Я не занимаюсь пропагандой употребления запрещенных законом веществ. Попытка экспериментов in vivo или даже in vitro в нашей стране приведет к условному или реальному сроку по статье 228 УК РФ.

В клетках есть эндоплазматический ретикулум (ЭПР, ER), который в том числе связан с ответом на различные стрессы или активацию апоптоза (самоуничтожения) клетки, если стресс оказался «непереносимым».

Сигма-1 рецептор (Sig-1R) – белок преимущественно ЭПР, находящийся в ассоциированной с митохондрией мембране эндоплазматического ретикулума (mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane, MAM), где основной функцией Sig-1R является регуляция синтеза АТФ через регуляцию сигнальной функции Ca2+.

Другая относящаяся к MAM роль сигма-1 рецептора – это улучшать стрессовые сигналы от ЭПР к ядру  выполняя функция шаперона для энзима IRE1, тем самым увеличивая внутриклеточные уровни антистрессовых и  антиоксидативных белков. Во время клеточного стресса (в том числе гипоксии) Sig-1R для мобилизации и улучшения антистрессовой реакции взаимодействует с множеством рецепторов, ионных каналов, киназ и различными регулирующими белками, находящимися на ЭПР, MAM, ядре или даже в цитозоле.

В текущей концепции Sig-1R воспринимается как плюрипотентный модулятор живых систем, контролирующий клеточное выживание, который (вероятнее всего) связан с множеством человеческих заболеваний. Эндогенными лигандами Sig-1R являются нейростероиды (прегненолон, дегидроепиандростерон, прогестерон) и естественно встречающиеся триптамины, такие как N,N,-диметилтриптамин (DMT).

DMT – эндогенный аминовый нейротрансмиттер, который регулирует сигнальную функцию нейронов, иммунологические процессы мозга/периферии через Sig-1R. DMT синтезируются организмом в легких, мозгу. Его обнаружили в человеческой крови, моче, спинномозговой жидкости. DMT может быть изолирован и храниться в везикулярной системе мозга. Стресс внешней среды повышает уровень DMT у млекопитающих. Окончательная роль молекулы в физиологии еще не ясна.

Гипоксия вызывает огромные изменения в фенотипе и функции клеток, провоцируя повышенную экспрессию множества генов. Одним из основных изменений является усиление экспрессии индуцированного при гипоксии фактора (Hypoxia-inducible factor 1, HIF-1), у которого есть α и β-сабюниты. Кислород вызывает немедленную деградацию цитоплазматических уровней HIF-1α, в то время как при гипоксии происходит быстрая аккумуляция HIF-1α с его последующей связью с β-сабюнитом и образованием активного фактора транскрипции, транслоцирующимся в ядро и связывающийся с проводниками чувствительных к кислороду генов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF).  Таким образом HIF-1α широко принимается как клеточный индикатор гипоксии.

Исследование проводилось на корковых нейронах, выращенных из индуцированных стволовых клеток (иСК), моноциты были получены из крови доноров. У клеток была гипоксичная преинкубация в растворе AIMV Medium в течение 4 часов, затем их помещали в такие же условия при 37 градусах по Цельсию на 6 часов. Состав атмосферы: 94,5% азота, 5% СО2, 0,5% кислорода). Перед 6 часами гипоксии клеткам давали: 0, 10, 50, 200 микроМ DMT затем измеряли: живых, мертвых, HIF-1α, VEGF и так далее.

Хотя во вдыхаемом воздухе 21% кислорода, до клеток доходит 2-9% что in vitro считается нормоксией. 1% или меньше кислорода считается гипоксией, таким образом в этом эксперименте речь идет о тяжелой гипоксии.

Как видно по результатам ниже 50 микроМ (уровень, достигаемый in vivo) является оптимальным для модулирования возможности выживания клетки во время эксперимента.

Таким образом DMT предотвращал клеточную смерть из-за гипоксии.

Также очевидна корреляция между уровнем DMT и экспрессией индуцированного гипоксией фактора HIF-1α. При нормоксии DMT не менял экспрессии HIF-1α.

Пару слов исследователи говорят о модуляции сигнального пути NF-κB (эн-эф-каппа-би), но я предпочту оставить этот путь за рамками заметки. Я к нему еще вернусь.

Очевидно, что DMT как лиганд Sig-1R даже в небольших концентрациях позволял модулировать процессы выживания и иммунные процессы.

Получается, что DMT обладает нейрорегенеративными и нейровосстановительными свойствами. И, возможно, будет иметь какую-то роль в борьбе с патологиями, завязанными на гипоксию/ишемию.

fnins-10-00423-g0002

b

fnins-10-00423-g0003

Закаливание и бурый жир

Начну с цитаты учебника биохимии под редакцией Северина [8]: “Молекулы жиров в адипоцитах объединяются в крупные жировые капли, не содержащие воды, и поэтому являются наиболее компактной формой хранения топливных молекул. Подсчитано, что, если бы энергия, запасаемая в жирах, хранилась в форме сильно гидратированных молекул гликогена, то масса тела человека увеличилась бы на 14-15 кг.”

Еще одна вводная цитата: «Механизм переключения режима хранения энергии на режим траты может быть терапевтической целью в борьбе с ожирением» [5].

 

Термогенез и термогенин [1]

Жир – эффективный способ запасать энергию. Чтобы от жира избавиться, нам нужен способ тратить/рассеивать эту лишнюю энергию. Млекопитающим везет в том, что гомойотермия (постоянная температура тела) дает нам механизм, необходимый для выживания в холодных условиях [2], благодаря которому наши митохондрии могут рассеивать энергию преимущественно из жиров в виде тепла. Так называемый «холодный термогенез» или non-shivering thermogenesis.

Рассеивать энергию может uncoupling protein 1 (UCP1), он же термогенин.

Термогенез бурого жира связывают с термогенином (UCP1), белком внутренней мембраны митохондрий.

UCP1 улучшает проводимость внутренней мембраны для Н+, что рассеивает митохондриальный Н+ градиент. Это означает, что даже при избытке АТФ жиры продолжат «гореть» в митохондриях, при этом полученная энергия будет рассеиваться в виде тепла.

Путь получается примерно таким:

Стресс холода
Норадреналин
Адренергическая стимуляция жировых капель в клетках бурой жировой ткани
Длинноцепочные кислоты из жировой капли клетки стимулируют термогенин
Термогенин (UCP1) рассеивает Н+- градиент
Жиры перерабатываются (даже при избытке АТФ) в тепло.

UCP1 впоследствии ингибируется цитозольными пуриновыми нуклеотидами. Механизм, благодаря которому жирные кислоты это преодолевают, остается неизвестным.

Механизм активации термогенина, естественно, более комплексный. Другие факторы рассмотрим немного позже. Роль свободных жирных кислот в прямой активации (присоединяются) UCP1 показал Андрий Федоренко с коллегами [1].

pic1

Рисунок 1. Свободная жирная кислота из жировой капли активирует термогенин (UCP1) [1], который приводит рассеиванию энергии в виде тепла.

 

Возникновение бурого жира в процессе эволюции и его роль [9]

Эндогенная выработка тепла дает млекопитающим ряд эволюционных преимуществ, но значительная часть энергии вынуждена расходоваться на поддержание температуры тела в более холодной среде. Большинство термо-сенсоров в нашем организме реагируют на холод.

Существуют 2 основных механизма реагирования на холод – shivering и non-shivering. Через дрожь, когда холодный стимул заставляет мышцы быстро сокращаться, преобразуя механическую энергию в тепло. И термогенез без сокращений мышц, обусловленной сжиганием жира ради тепла. Этот механизм является более энергоэффективным. В нем участвуют бурый жир и термогенин.

Самые древние следы термогенина относятся к 400 млн лет до н.э. Около 170 млн лет назад однопроходные отделились от ветви развития млекопитающих. В них есть следы UCP1, но UCP1-положительный адипоцитов в них по сей день не обнаружили. У южноамериканского сумчатого обнаружили начальную стадию развития UCP1 мРНК. У астралийской жирнохвостной сумчатой мыши обнаружили подобие бурой жировой ткани, но в ней не было адаптивной функции холод-норадреналировный_стресс-активация_UCP1. У афротерий обнаруживают термогенный бурый жир при низких температурах окружающей среды. У готтентотского златокрота термогенез бурого жира считается основным адаптивным механизмом к холоду. Схематически путь эволюции термогенного бурого жира отражен на рисунке ниже.

pic4

 

 

 

 

 

 

Рисунок 2. Появление термогенного бурого жира, активирующегося на холоде, в процессе эволюции млекопитающих.

 

 

 

 

 

 

Типы жировой ткани [2, 3]

pic2

Рисунок 3. Типы жировой ткани и ее пластичность в ответе на температурные изменения. A) Основные морфологические и функциональные различия между бурыми, бежевыми и белыми адипоцитами. В) Анатомической расположение основных отложений жировой ткани. Бурый: iBAT – межлопаточный бурый; sBAT – подлопаточный бурый; cBAT – шейный; Подкожный белый: asWAT – передний подкожный белый; ingWAT – паховый; висцеральный жир: mWAT – брыжеечный; rWAT – забрюшинный; pgWAT —  perigonadal. Пунктир – брюшина. С) Модель бурого/белого жира в C57BL6 мышах-самцах возраста 13 недель. В термонейтральной зоне (30 градусов, 4 недели) бурые адипоциты стали напоминать белый. С 22 градусов бурый жир стал активным. При прогрессивном понижении температуры с 22 до 6 градусов подкожный белый жир изменяется и начинает напоминать бурый. Висцеральный жир в целом устойчив к температурным воздействиям.

 

Бурая жировая ткань (BAT)

Бурую жировую ткань отличает большое количество митохондрий, большое количество небольших жировых капель и большая выраженность разобщающего белка 1 (UCP1). Без внешней стимуляции бурый жир менее активен из-за пуриновых нуклеотидов. Холодный стресс приводит как к активации UCP1, так и к липолизу, предоставляющему топливо для нужд термогенеза. Активный бурый жир импортирует глюкозу и жирные кислоты, чтобы предоставить дополнительное топливо для поддержания термогенеза.

У людей и мышей бурые адипоциты концентрируются в местах большого притока крови. Самые большие отложения в межлопаточной, подлопаточной и шейной зонах. Небольшие запасы в районе почечного рубчика, аорты. Посмертный анализ людей показал, что отложения бурого жира есть вокруг сонной артерии. До 2007 года наука отрицала наличие бурого жира у взрослого человека. Есть обратная корреляция между количеством/активностью бурого жира и индексом массы тела (BMI).

BAT (brown adipose tissue) можем расширяться за счет числа клеток (гиперплазия) и за счет размера клеток (гипертрофия). Гипертрофия во многом зависит от среды. Без температурного стресса бурый жир менее метаболически активен и собирает жиры в одной жировой капле. Но даже при небольшом понижении температуры имеет более привычную многокамерную морфологию жировых капель. Холод уменьшает размер BAT за счет липолиза и бета-оксидации, но продолжительное воздействие холода может увеличить массу бурого жира за счет активации механизмов пролиферации и дифференциации прекурсоров адипоцитов, то есть увеличивая число адипоцитов.

pi3

Рисунок 4. Распределение бурой жировой ткани у взрослых (слева) и младенцев (справа)

 

Белая жировая ткань (WAT)

Белый жир – самый распространенный тип адипоцитов, содержащий одну большую жировую каплю. Основная функция белых адипоцитов – запасать «топливо» и высвобождать адипокины (такие как лептин, адипонектин) для регуляции энергетического гомеостаза. Расширение белого жира (в том числе при ожирении) предохраняет органы и мышцы от липотоксичности. WAT обычно делят на подкожный и висцеральный. Переизбыток последнего связывают связывают с метаболическими болезнями, в том время как избыток подкожного считают защитным. Белый жир может расширяться как в размере клеток, так и в количестве. Основные места отложения подкожного и висцерального белого жира отмечены на рисунке 3.

 

Бежевый жир (brite, brown-in-white)

Есть некая дискуссия о происхождении бежевого жира. Является ли это формой белого жира или это совершенного другая форма жира, активирующаяся при внешнем стимуле – это важно с фармацевтической точки зрения, но не с практической.

«Коричневение» происходит во время энергетического стресса. Наш самый очевидный пример – закаливание, когда энергии от сокращения мышц (дрожи) не хватает для поддержки температуры тела. Но коричневение происходит также и при других внешних стрессах: раковая кахексия, серьезные ожоги, физические упражнения и так далее.

По указанной выше цепочке активируется термогенин (UCP1). Клетки начинают запасать жир и сжигать его для производства тепла. Появляется больше митохондрий и становится больше жировых капель. Висцеральный жир гораздо хуже подвергается «коричневению», чем подкожный белый.

 

Круговорот жиров [2, 3, 6]

Важно понимать, что именно при воздействии стресса (допустим, холода) бурый жир становится термогенным, белый жир превращается в бежевый (брайт). В отсутствии стимула бурый и бежевый жир начинают напоминать белый.

pic5

 

 

 

 

Рисунки 5. Конверсии видов жира друг в друга при наличии/отсутствии внешнего стимула (в частности холода).

 

 

 

 

 

 

Факторы, влияющие на активацию бурого и бежевого жира [2, 3, 7, 12, 13, 14]

Эндогенные факторы, связанные непосредственного с холодом

%d1%80%d0%b8%d1%81%d1%83%d0%bd%d0%be%d0%ba4

Рисунок 6. Эндогенные факторы, влияющие на активацию бурого/бежевого жира. Нейроны и макрофаги выделяют ноадреналин; сердце выделяют натрийуретические пептиды; печень и буржый жир выделяют FGF21; мышцы выделяют ирисин; щитовидка Т4, который конвертируется в Т3; бурый жир выделяет bmp8b и vegf, который усиливает термогенную функцию в автокринной манере. Орексин и Bmp7 способствуют образованию бурого жира, хотя их клеточный источник неизвестен;

Эти и другие факторы важны скорее для исследователей, ищущих способы фармацевтической активации бурого жира. Испытания β3-AR агонистов пока не принесли ожидаемого результата на людях. Для нас важнейшим активатором остается холод, который кроме всего прочего способствует росту кровяных сосудов в жировой ткани, что способствует доставке кислорода и термообмену.

Для дальнейшей работы с литературой неплохо запомнить транскрипторный коактиватор PCG-1α, который напрямую связан с биогенезом митохондрий и является центральным транскрипторным эффектором адренергической (стрессовой) активации термогенных адипоцитов.

PPAR-γ рецепторы, которые играют роль в адипогенном механизме.

FGF21 фактор будет встречаться в литературе по метаболическому здоровью (в частности по диабету), этот фактор влияет на улучшение чувствительности инсулину, поглощение глюкозы периферийными клетками, снижает вес.

Найтрийуретические пептиды снижают объем крови, давление, способствуют выделению натрия почками, способствуют липолизу. Логично предположить, что между кардиомиоцитами и жировой тканью должен быть диалог для защиты сердечной мышцы во время холода.

Сильно озабоченным стоит погуглить факторы KLF11, PRDM16, EBF2, ось EWS/YBX1/BMP7, IRF4, ZFP516 или почитать о них по ссылке ниже [14].

Все вышеописанные факторы модулируются холодом, а также фармакологическим вмешательством. Поэтому с практической точки зрения на них не стоит тратить слишком много времени.

 

Экзогенные факторы, хорошо дополняющие холод [10, 11, 13]

Симпатическая стимуляция β3-адренергических рецепторов больше важна для преобразования белого жира в бежевый (или активации бежевого), чем для бурого.

  • Капсаицин (жгучий перец) – стимуляция β3-AR;
  • Рыбий жир (омега-3);
  • Физические нагрузки;
  • Высокожировая диета.

Острый перец и нагрузки – это дополнительный стресс, с этим на уровне формальной логики все ясно.

Ким и коллеги [10] пишут, что рыбий жир активирует симпатическую нервную систему, увеличивает потребление кислорода (читайте оксидацию жиров) и ректальную температуру с активацией β3-AR и термогенина (UCP1). Как любитель мяса хочу заметить, что жиры говядины травяного (читайте ДГК, омега-3) откорма и зернового (омега-6, ненасыщенные жирные кислоты) очень сильно отличаются не только на вкус, но и цвет. При травяном откорме жир бурый, при этом от текстурно хоть и не такой нежный, как его менее здоровый собрат, но значительно вкуснее. Жир же зернового откорма белый.

Цин и коллеги [11] заходят еще дальше и показывают, что бурый (но не белый) жир сам синтезирует ДГК.

Фармакологические экзогенные средства я не хочу рассматривать по двум причинам: научная сторона пока не пришла к гарантированно рабочим решениям и есть проверенные и действенные средства, не требующие фарм-поддержки.

 

Кетогенная диета и бурый жир [15, 16]

Сривастава и коллеги [15] опубликовали исследование, в результате которого оказалось, что кетогенная диета способствует активации термогенина в буром жире.

Они взяли 2 группы восьминедельных C57BL/6J мышей. Одну группу кормили NIH-31 диетой (в основном злаки). Другую группу кормили кетогенной диетой с добавлением кетоновых эфиров. Через 3 недели:

  • Митохондрии на кето-диете были ближе к жировым каплям;
  • Митохондрии на кето-диете были больше и иногда странной формы (тут важно заметить, что это не было отеком митохондрий, а их слиянием – то есть без потери функций);
  • В кето-группе было больше жировых капель в клетке, и они были меньше;
  • Концентрация циклического АМФ была больше в кето-группе (свидетельствует об усиленном липолизе);
  • В кето-группе снизился уровень лептина (то есть смесь кето+закаливание (привет Джеку Крузу, который это первый стал яро пропагандировать) восстанавливает чувствительность лептину);
  • Уровень термогенина был выше в кето-группе (таким образом кето-диета способствует активации бурого жира).

Это исследование я в принципе советую пролистать, так как с академической точки зрения оно очень правильно, красиво и хорошо составлено.

 

Короткое изложение сказанного выше

Холод запускает процесс переработки жиров на тепло. За это в нашем организме отвечает бурый жир, который активирует термогенин (UCP1).

Эта особенность позволяет млекопитающим поддерживать температуру тела в холодной среде.

Холод – норадреналин – жирные кислоты высвобождаются из жировой капли – активация термогенина – сжигание жира ради тепла. Реакция организма на холод более комплексная, но это основной механизм действия.

Бурый жир – это много митохондрий (потому и бурый) и много мелких жировых капель, белый жир – это 1 большая жировая капля и мало митохондрий. Бурый жир не становится белым, белый не становится бурым.

Белый может стать бежевым при закалке и тоже приобрести возможность генерации тепла с морфологическими изменениями в сторону бурого жира (больше митохондрий, больше жировых капель).

Висцеральный белый жир гораздо хуже подкожного поддается «коричневению».

Способствуют образованию/активации бурого жира – капсиацин, рыбий жир, физическая нагрузка, кетогенная диета.

Кето-диета и закаливание отлично дополняют друг друга, улучшая метаболический профиль.

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3782081/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24100998
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26874575
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25389910
  5. http://healthcare.utah.edu/the-scope/shows.php?shows=0_ezizwc6d
  6. http://www.nature.com/nrendo/journal/v12/n11/full/nrendo.2016.159.html
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410936/
  8. http://www.biochemistry.ru/biohimija_severina/B5873Part61-392.html
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25966796
  10. http://www.nature.com/articles/srep18013
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26802938
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4662916/
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23246573
  14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26050669
  15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233333
  16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23909803

Лактат и кетоны — предпочтительной топливо для нейронов, глюкоза — нет

http://high-fat-nutrition.blogspot.ru/2014/07/in-comments-following-previous-post.html

Иногда всё так хорошо написано, что достаточно лишь перевести [с художественной переработкой для сокращения текста и большей ясности].

Посмотрим на исследование 72-го года.

Подопытный C.J. не ел 50 дней и его глюкоза была 4.0 ммоль/л. Затем ему поставили 0.1 UI / кг инсулина внутривенно. Оказалось что: а) он по-прежнему чувствителен к инсулину; б) глюкоза упала до 0,5 ммоль/литр через час. Симптомов гипогликемии не было!

Мозг C.J. работал на бета-гидроксибутирате. 11+ ммоль BOHB позволяли поддерживать нормальную мозговую функцию даже при уровне глюкозы в крови меньше 0,5 ммоль /литр.

Астроциты кетогенны. И им очень удобно снабжать мозг кетонами с помощью монокарбоксилат-транспортеров, которые на них повсюду.

Как вы уже поняли, будет открыт мини-диспут по поводу необходимости глюкозы для мозга.

Работы по исследованию пациентов с гипогликемией, которым внутривенно вводят лактат или пируват ограничены ценностью человеческой жизни. Крысам везет значительно меньше.

В этом исследовании крысам вкалывали звериную дозу инсулина (20 UI/кг) после чего вводили: физраствор, или глюкозу, или лактат. Мозг группы без ничего через 2,5 часа не реагировал на стимуляцию конечностей током. Но если крысам вводили с инсулином глюкозу или молочную кислоту (лактат), то функция мозга поддерживалась.

Ответ мозг без глюкозы, но с лактатом был медленней на 10 мс, но тем не менее мозг мог поддерживать функцию без глюкозы при помощи молочной кислоты. Авторы зашли слишком далеко и аргументировали, что раз есть задержка 10 мс, то мозгу нужна глюкоза. Хотя у этого возможны и другие объяснения. Хотя бы то, что люди обычно не имеет концентрации лактата в крови в 9 ммоль/литр.

Астроциты получают лактат из глюкозы (запасов гликогена) и отправляют лактат в нейроны. Где молочная кислота в один шаг преобразовывается в пируват, который попадает в цикл Кребса в качестве Ацетил-КоА без, понятное дело, гликолиза.

Нейроны обходятся без глюкозы. Почему?

Коротко. Глюкоза может привести к апоптозу (самоуничтожению) клетки, что плохо вяжется с функцией нейронов.

Митохондриальная глицерол-3-фосфат дегидрогеназа. Глюкоза во время гликозила может попасть в дыхательную цепь митохондрий через FADH2 (через mtG3Pdh), что можем уменьшить связь кофермента Q (CoQ). Что приведет к обратному потоку электронов на комплекс 1 с последующим возникновением супероксида. Небольшое количество супероксида будет полезно: для биогенеза митохондрий и клеточного деления. Но большое количество супероксида может стать сигналом к апоптозу.

Апоптоз – табу для нейронов. Вся информация, хранящаяся в их синаптических связях, будет потеряна. Замена (появление) нового нейрона потерянную информацию вряд ли заменит. Поэтому нейронам нужно условное бессмертие без воспроизводства. Их выживание необходимо для психических познавательных процессов организма.

Лактат через пируват к ацетил-коА не приводит не в вышеуказанным недостатка. Нейронам не нужна невосприимчивость инсулину. Избегание гликолиза кажется автору хорошим способом решить эту задачу. Гипергликемия похожа на способ «погасить» естественный шатл лактата и заставить нейроны потреблять глюкозу. Достаточное количество потери нейронов через апоптоз может проявиться в виде ухудшении памяти.

Генерация большого количества супероксида в время гликолиза в асторцитах не вредит нейронам. Астроциты заменимы. Астроциты могут размножаться слишком быстро, что приводит к опухолям: распространенным и довольно агрессивным. Опухоли на основе нейронов встречаются значительно реже, обычно они развиваются из эмбриональных клеток (медуллобластома), но не из зрелых нейронов.

Пару слов о жирных кислотах. FADH2 вход в ЭТЦ через флавопротеин дегидрогеназу может вместе гипергликемией привести к обратному потоку электронов через комплекс 1, что приведет к чрезмерному возникновению супероксида. Вот почему жирные кислоты не используются мозгом. Сами по себе они не приводят к избытку супероксида, но в связки с гипергликемией определенно приводят. Особенно пальмовая кислота и более длинные жировые кислоты. Потому клеткам, одержимом бессмертием, это не подходит.

Кетоны и лактат не приводят к чрезмерной генерации супероксида в комплексе 1. Глюкоза (соло и в сочетании с пальмовой кислотой) приводит. Тип метаболизма диктуется функцией клетки. Нейроны  сохраняют информацию, оставаясь в живых. Такое долгожительство лучше всего обеспечить потреблением лактата и кетонов.

Заверения о глюкозе как о предпочтительном топливе для нейронов говорят о том, что их авторы недостаточно глубоко продумывали функцию нейронов, астроцитов и нюансы работы ЭТЦ.

Александр Вунш. Вводная лекция по фотоэндокринологии

 

Первые 16 минут лекции посвящены эволюции живых организмов с прицелом на фоточувствительность
Солнечные циклы для организмов на Земле — изначальная данность.
Изобретение фотосинтеза привело к кислородному кризису (переизбытку токсичного в ряде аспектов кислорода). Концентрация кислорода привела к формированию озонового слоя, фильтрующие УФ-спектр.
Дополнительная защита от УФ-света (я бы еще напомнил г-ну Вуншу, что аэробные способы получения энергии эффективнее анаэробных) позволила появиться более сложным видам живых организмов. В частности митохондрия стала частью эукариотов (держите в голове кембрийский взрыв как последствие всех этих изменений).

Молекулярная фотоэндокринология
16-23 минута
Первым делом упоминается закон Гротгуса-Дрейпера. Только поглощенные фотоны (энергия) имеют эффект.
В нашем организме за это отвечают хромофоры.
Как пример соединения Вунш приводит бензольную группу, которая можно «захватить» фотон и использовать его энергию.24

Бензольную группу имеют, например, ароматические аминокислоты.26

Дальше пару слайдов о фоточувствительности стероидных гормонов и проопиомеланокортина (ПОМК). Это огромные темы сами по себе, в рамках пересказа лекции ограничусь скринами слайдов.27

28

29

Анатомическая фотоэндокринология. 23-36 минута
Кожа и глаза — наши 2 основных способа поглощать фотоны.31

Заметная часть последующих разделов основывается на работе доктора Фрица Хольвича The Influence of Ocular Light Perception on Metabolism in Man and in Animal.
Свет (или его отсутствие) через супрахиазматическое ядро (СХЯ) воздействует на гипоталамус и всю последующую гормональную регуляцию организма. Супрахиазматическое ядро связано со всеми другими ядрами гипоталамуса. Длинная рука СХЯ неизбежно дотягивается в том числе до гипофиза и шишковидного тела.
Для простоты восприятия можете воспринимать СХЯ как наши биочасы, вшитые в гормональную регуляцию.

41

42

44

46

47

48

Функциональная фотоэндокринология
Далее Вунш переходит к важным цитатам из книги Фрица Хольвича.
У слепых людей размер гипофиза был меньше, чем у зрячих.50

Анализы крови и гормонов тоже отличались от слепых в сторону снижения ряда показателей.51

52

У уток яички в присутствии света меняется функция яичек. Современное отечественное исследование Даниленко и Самойловой показывает, что зависимость уровня сексуальных гормонов от света характерна и для людей.53

54

Свет вызывает системную стрессовую реакцию в организме.55

Хольвич попал в опалу индустрии света за то, что показал, что искусственный свет (3500К, белый свет) приводит к повышенным уровням кортизола и адренокортикотропного гормона, которые возвращается в норму после прекращения «облучения».56

Если мы посмотрим на спектр искусственных источников света, то увидим значительные различия между солнцем и искусственным источниками освещения. Самыми ограниченными получаются светодиоды.58

Также не стоит забывать о цикличности солнечного излучения. Для разного времени суток характеры различные циркадрые сигналы, влияющие на наши гормоны. 60

Возвращаясь к эволюционной составляющей, яркий свет дает нам всплеск стрессовых гормонов. Ходи, действуй, размножайся, а ночь дает восстанавливаться. Это касается и наших глаз, для восстановления сетчатки после дневной «атаки» фотонами нужен мелатонин.67

68

69

73

Обилие искусственного света вечером = циркадное несоответствие и чрезмерная стимуляция тогда, когда ваш организм уже должен находить в другом режиме. Мелатонин тут лишь самая очевидная часть проблемы.

Что делать:
— использовать дома вечером биологически нейтральное освещение (без УФ и синего спектра);
— блокировать доступ синего спектра к вашим глазам (blue blocking glasses) и к вашей коже (насколько это возможно, футболка с длинным рукавом);
— спать в полной темноте (плотные темные шторы и никаких ярких огоньков ночью);
— проводить как можно больше времени на солнце без очков.

Я хотел на пальцах показать, что циркадные ритмы драйвят биологические (в том числе гормональные) процессы. Диеты и фитнес — это только 10% здоровья.

Воздействие ближнего инфракрасного спектра на АТФ синтазу

Light Effect on Water Viscosity: Implication for ATP Biosynthesis : Scientific Reports
волна 670 нм (ближний ИК-спектр) усиливала синтез АТФ за счет уменьшения вязкости воды в АТФ синтазе.

АТФ Синтаза — наш нанороторный мотор, финальный этап синтеза АТФ.
Изначально считалось, что это мотор всегда работает на 100% и всего максимально эффективен.
Эксперименты показали, что имеем место быть трение между наноскопическими слоями воды.

Реактивные виды кислорода (ROS) увеличивают это трение и как следствие вязкость воды.
А БИК (в исследовании 670 нм) уменьшает вязкость воды — «мотор» АТФ Синтаза быстрее вращается — АТФ быстрее генерируется.