VFP #017. Вопросы и ответы

Print Friendly, PDF & Email

Спасибо всем слушателям за присланные вопросы.

Если мы случайно что-то пролистали — простите нас.

Также прошу понять, что мы отвечали спонтанно и без подготовки. Ответы могут быть не самыми лучшими и содержательными, так как времени на подумать мы себе намеренно не оставляли.

Еще прошу меня извинить за отсутствие тайм-лайна с каждым конкретным вопросом. Это «титанический» труд, на который в случае с кучей вопросов у меня нет желания.

Вопросы я зачитывал в хронологическом порядке: сначала instagram, затем facebook.

Поделиться:

VFP #016. Ноотропы

Print Friendly, PDF & Email

Ноотропы — тема текущего выпуска.

  • Определение;
  • Классификация;
  • NGF;
  • BDNF;
  • Холин;
  • Инсулино-миметики;
  • Переносчики электронов в митохондриях;
  • Антигипоксанты;
  • NMDA-антагонисты;
  • Усиление эффект за счет работы с циркуляцией и микроциркуляцией;
  • Примеры комбинаций

Презентация на SpeakerDeck (на ПК, стрелками, нет ссылок);

Презентация на Google.disk (на мобильном, ссылки работают);

Поделиться:

Берберин как замена метформину

Print Friendly, PDF & Email

Берберин – алкалоид барбариса, хорошо известный нам по аюрведической и традиционной китайской медицине.

Ниже я разберу некоторые его свойства, попытаюсь проанализировать недостатки. И, конечно же, попытаюсь пояснить, почему я предпочитаю берберин метформину.

Берберин применительно к сахарному диабету 2-го типа [1-7], без ранжирования по степени важности

  • повышает чувствительностью к инсулину;
  • повышает количество GLUT4-рецепторов, действуя на Protein Kinase C;
  • активирует AMPK (про АМПК по ссылке [4] – это сенсор избытка/дефицита нутриентов, критично важный для диабета, – метформин тоже активирует АМПК);
  • стимулирует инсулин-независимое попадание глюкозы в мышцы (есть и такое, GLUT1);
  • увеличивает концентрацию инкретинов (GLP-1, ГПП-1);
  • увеличивает количество β-клеток поджелудочной;
  • подавляет PPARy и способствует гликолизу;
  • активирует PPAR α/δ;
  • снижает холестерин;
  • анти-аритмический эффект;
  • апрегулирует активность протеин киназы B (би), что тоже имеет эффект на снижение уровня глюкозы;
  • стимулирует экспрессию LDL-рецепторов;
  • увеличивает экспрессию мРНК не только AMPK, но и PGC1α, UCP2, CPT1α;

берберин

В клинической картине [4]:

  • снижение инсулина, довольно заметное; в моем наблюдении до 20-30% у женщин 45+ с гиперинсулинемией;
  • снижение глюкозы натощак;
  • снижение HbA1c (если повышен, если в норме – ничего не произойдет);
  • улучшение липидной панели;
  • улучшение индекса HOMA;

Важно! У берберина низкая биодоступность (<5%).

Поэтому важно рассмотреть эффекты на ЖКТ и микробиоту :

  • снижает кишечную абсорбцию глюкозы и как следствие количество поступающих калорий [1-7, 12];
  • снижал количество фирмикутов (лактобактерии, клостридии, микоплазма итд) и Bacteroidetes [4, 12] в кале мышей;
  • снижает деградацию диетарных полисахаридов [4, 12];
  • увеличивало количество FIAF белка (fasting induce adipose factor) [12], что препятствую запасаю жира и способствует мобилизации жировой ткани [13];

Другие важные особенности берберина:

  • Способствует фосфорилированию p53 (белок, который останавливает деление клеток при наличии у них поврежденной ДНК, важный противоопухоливый белок, фосфорилирование не позволяет опухоли его деактивировать) [5];
  • Снижает количество про-воспалительных белков: циктокинов IL-1beta, IL-6, TNFα, простагландинов (COX-2) [14];
  • Берберин может быть полезен в аутоиммунных заболеваниях, опосредованных чрезмерной функцией Th1 и/или Th17 подтипов CD4+ клеток. То есть при всех аутоиммунных заболеваниях. От сахарного диабета 1-го типа и ревматоидного артрита до аутоиммунного энцефаломиелита; В очень интересном исследовании [15] берберин при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите снижал уровни IFNy, IL-6 и IL-17 (первый и последний – основные про-воспалительные цитокины Th1 и Th17 соответственно);
  • За счет увеличения количества инкретинов (ГПП-1) может потенциально быть полезен при сахарном диабете 1-го типа [16], за счет механизмов, описанных выше;
  • Подавляет окислительный метаболизм митохондрий, связанный с NAD и комплексом I (я обычно это называю метформино-подобным эффектом) [8, 9, 10]; напрашивается синергия с кето;
  • В плане гормонального фона берберин увеличивал мРНК экспрессию ферментов CYP17, 3β-HSD и 17β-HSD1 [18]: первый отвечает за превращение прегненолона в ДГЭА и прогестерон; второй за превращение ДГЭА в андростенедион, третий – превращения эстрон в эстрадиол – последний негативно регулирует ось ГГЯ;
  • Не менее важно, что берберин снижает активность CYP2D6, CYP2C9 и CYP3A4 ферментов first pass метаболизма печени [11], что может быть хорошо (2D6 катализирует нейростероиды), так и плохо (взаимодействие с лекарствами).

Выводы по применению берберина:

  • Сахарный диабет 2-го типа;
  • Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2-го типа;
  • Диабетическая нейропатия;
  • Ожирение;
  • Дислипидемия;
  • Неалкогольный стеатоз печени (NAFLD);
  • Аутоиммунные заболевания (в том числе аутоиммунные заболевания нервной системы, в том числе за счет воздействия на микробиоту);
  • Потенциально онкология;
  • Потенциально синергично с кето (за счет подавления комплекса 1 митохондрий, может снизить кето-флю);
  • Потенциально полезен при поликистозе яичников;

Риски:

  • LD50 у мышей – 25 мг/кг;
  • Известные побочные эффекты высоких токсичных доз: гипотензия, диспения, одышка, дискомфорт ЖКТ, диарея, запоры, урон сердечно-сосудистой системе;
  • Потенциальная нейротоксичность за счет аккумуляции в митохондриях нервных клеток и повышению чувствительности
  • Нельзя применять с антибиотиками-макролидами, усиливает риск осложнений сердечно-сосудистных осложнений (макролиды известны тем, что сильнее других антибиотиков вредят митохондриям);
  • С осторожность подходить к комбинации с другими гипо-гликемическими средствами и с ингибиторами комплекса 1 митохондрий (и как следствие индукторами АМПК);
  • Я бы не рекомендовал берберин при дисбиозе кишечника;
  • Возможное негативное влияние на мужские половые (у нас есть исследования, что берберин и метформин подавляли ЛГ/ФСГ/тестостерон сильнее, чем метфорин по одиночке при поликистозе яичников [19] ;
  • Взаимодействие с лекарствами за счет подавления CYP2D6, CYP2C9 и CYP3A4;
  • Это плохо регулируемый БАД, а не лекарственное средство – меньше исследований, меньше понимания эффектов – нужно более ответственно выбирать поставщика;

Метформин VS берберин

Как видите по скелетным формулам – это разные молекулы с разным эффектом.

К преимуществам берберина я бы отнес его двойной механизм действия: он апрегулирует АМПК, чем стимулирует аутофагию и забор глюкозы в клетки) так и повышает количество инкретинов. Что в целом отражено в исследованиях – берберин где-то не менее эффективней метформина, где-то более эффективен. Смотрите рисунок ниже, где берберин был эффективнее метформина в снижении (слева направо): гликизированного гемоглобина, глюкозы натощак, глюкозы после еды, инсулина натощак.

У берберина пока не нашли минусы метформина: дефицит B12, лактоацидоз, влияние на фолатный цикл. Но берберин де юрэ БАД, не лекарственное средство – не так хорошо изучен. И ряд недостатков (вроде снижения андрогенов) могут быть и у берберина.

Типичный пациент для берберина

Женщина 45+, пред или пост-менопауза – где все свойства берберина будет плюсами, а не минусами.

С предиабетом (в классическом виде или гиперинсуленимией), с дислипидемией, с необходимостью оптимизировать половые гормоны в бербериновом ключе, для снижения риска возрастной онкологии, для работы с аутоиммунными вещами.

На счет мужчин не уверен. Очень уж трепетно мы носимся с ЛГ/тестостероном.

  1. A review on Pharmacological potential of Berberine; an active component of Himalayan Berberis aristata
  2. Effects and mechanisms of berberine in diabetes treatment
  3. Pharmacological effects of berberine and its derivatives: a patent update
  4. AMP-Activated Protein Kinase: A Master Switch in Glucose and Lipid Metabolism
  5. Antidiabetic Properties of Berberine: From Cellular Pharmacology to Clinical Effects
  6. Anti-diabetic effects of cinnamaldehyde and berberine and their impacts on retinol-binding protein 4 expression in rats with type 2 diabetes mellitus
  7. Berberine promotes glucagon-like peptide-1 (7-36) amide secretion in streptozotocin-induced diabetic rats
  8. Berberine and Its More Biologically Available Derivative, Dihydroberberine, Inhibit Mitochondrial Respiratory Complex I
  9. Mitochondrially Targeted Effects of Berberine [Natural Yellow 18, 5,6-dihydro-9,10-dimethoxybenzo(g)-1,3-benzodioxolo(5,6-a) quinolizinium] on K1735-M2 Mouse Melanoma Cells: Comparison with Direct Effects on Isolated Mitochondrial Fractions
  10. Mitochondria and NMDA Receptor-Dependent Toxicity of Berberine Sensitizes Neurons to Glutamate and Rotenone Injury;
  11. Repeated administration of berberine inhibits cytochromes P450 in humans
  12. Effects and Action Mechanisms of Berberine and Rhizoma coptidis on Gut Microbes and Obesity in High-Fat Diet-Fed C57BL/6J Mice;
  13. The fasting-induced adipose factor/angiopoietin-like protein 4 is physically associated with lipoproteins and governs plasma lipid levels and adiposity;
  14. Berberine suppresses proinflammatory responses through AMPK activation in macrophages
  15. Regulation of Th1 and Th17 Cell Differentiation and Amelioration of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Natural Product Compound Berberine;
  16. Berberine Differentially Modulates the Activities of ERK, p38 MAPK, and JNK to Suppress Th17 and Th1 T Cell Differentiation in Type 1 Diabetic Mice
  17. The enhancement of cardiac toxicity by concomitant administration of Berberine and macrolides
  18. Berberine Disturbs the Expression of Sex-hormone Regulated Genes in β-naphthoflavone-induced Mice
  19. The Effect of Berberine on Polycystic Ovary Syndrome Patients with Insulin Resistance (PCOS-IR): A Meta-Analysis and Systematic Review
Поделиться:

VFP #015. Диабет

Print Friendly, PDF & Email

Диабет, точнее сахарный диабет 2-го типа — тема нашей текущей беседы. Обещаю много ценной информации, но в довольно в свободной форме.

 

Таймлайн:

00:00:00 – вступительное слово

00:03:20 – причины сахарного диабета 2-го типа;

The GLUT4 Glucose Transporter

Insulin resistance and the disruption of Glut4 trafficking in skeletal muscle

Интраназальный инсулин как ноотропик

Intranasal insulin in Alzheimer’s dementia or mild cognitive impairment: a systematic review

How to make INTRANASAL insulin — INI is a cheap brain BOOSTER (ВИДЕО)

00:06:00 – роль аутофагии в патогенезе СД2

Аутофагия и диабет

Protective role of autophagy in pancreatic β cells

The AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway coordinates cell growth, autophagy, & metabolism

00:11:20 Особенности генотипирования распространенных заболеваний

PRINCIPLES OF GENETICS IN THE CONTEXT OF COMMON DISEASE

00:12:20 Связь СД2 и стенокардии

Why is the subendocardium more vulnerable to ischemia? A new paradigm

THE HEART WALL

00:15:40 – диагностика сахарного диабета 2-го типа;

  • Глюкоза;
  • Инсулин;
  • HbA1c (гликизированный гемоглобин);
  • Тест глюкозотолерантности;
  • Индекс HOMA;

Insulin Resistance & Prediabetes (NIH) – коротко и правильно

Insulin Resistance and Hyperinsulinemia

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА У ВЗРОСЛОГО НАСЕЛЕНИЯ РОССИИ (ИССЛЕДОВАНИЕ NATION) – под редакцией Дедова

Синдром хронического воспаления жировой ткани (статья)

00:25:35 – функциональные признаки диабета 1-го типа:

  • Полиурия (много писаем);
  • Полидипсия (хотим пить);
  • Полифагия (хотим кушать);

00:30:00 – последствия продолжительной гипергликемии при любом из диабетов:

  • Периферическая невропатия;
  • Снижение зрения;
  • Урон почкам;
  • Урон мозгу

00:34:00 – замкнутый круг диабета – высокая глюкоза и высокий инсулин провоцируют ЖОР

00:34:25 – инкретины

DPP4, диабет и вред молочной продукции

Невосприимчивость к лептину

Leptin resistance and diet-induced obesity: central and peripheral actions of leptin

00:36:00 – при очень низком инсулине не нарастить мышцы

00:36:35 – дефицит NAD+, синергия кето и экзогенного тестостерона

Testosterone stimulates glucose uptake and GLUT4 translocation through LKB1/AMPK signaling in 3T3-L1 adipocytes

Признаки настоящего кето-гуру:

  • Много и тяжело тренируется с железом;
  • На заместительной гормональной терапии

00:38:40 – кетогенные диеты и диабет: причина или решение?

Есть две полярные точки зрения:

  • Кето – эффективное лечение СД2;
  • Кето приводит к гибели бета-клеток поджелудочной и в долгосрочном плане вызывает СД2

Long-term ketogenic diet causes glucose intolerance and reduced β- and α-cell mass but no weight loss in mice

О потенциальном вреде пальмитиновой кислоты (не бесспорно по внутренней структуре материала, но это мнение тоже должно быть для баланса).

Low carbohydrate and ketogenic diets in type 2 diabetes

Implementing a low-carbohydrate, ketogenic diet to manage type 2 diabetes mellitus

Мое письменное мнение – что изменение пула NAD+/NADH – основной молекулярный механизм кето-диеты.

Chronic exposure to beta-hydroxybutyrate inhibits glucose-induced insulin release from pancreatic islets by decreasing NADH contents

NAD+ как основной клеточной механизм кето-диеты

00:42:50 – практические оруэлская «пятиминутка ненависти» по поводу людей, критикующих генетику и ни черта в ней не разбирающихся

Заодно коротко рассказываю про silent, missense, nonsense, framework мутации;

00:46:40 – возвращаемся к СД2 и кето

00:48:30 – диетарные интервенции в СД2:

Time restricted feeding – в ваше дне есть окно 8-12 часов, когда вы съедаете весь объем пищи за день, потом только вода;

Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even without Weight Loss in Men with Prediabetes

intermittent fasting – голодание периодическое. Как точно – не ясно, для дифференциации стволовых клеток – 5-6 дней, чаще всего голодают 1-2 дня

Fasting Mimicking Diet – неделю едим только 40% калорий, так раз в квартал;

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=valter+longo – статьи Вальтера Лонго – лучший источник информации по теме всех этих диет.

00:54:00 инсулин – фоточувствительный гормоны;

Количество углеводов в диете должно быть пропорционально количеству Солнца

Photobiomodulation or low-level laser therapy

Ultraviolet A radiation induces immediate release of iron in human primary skin fibroblasts: The role of ferritin

00:58:00 – персональная диета на основе гликемического индекса

Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses

Abbott FreeStyle Libre

00:59:20 –терапия при сахарном диабете 2-го типа

  • Диета и образ жизни;
  • Метформин (бигуанид);
  • препараты сульфонилмочевины;
  • инсулин;
  • инкретины;
  • ДПП-4 ингибиторы;
  • ГПП-1 агонисты;
  • SGLT2 inhibitors

01:02:30 – добавки для борьбы с СД2

01:07:00 – плацентарные препараты и другие инсулино-миметики в борьбе с СД2

Role of insulin-like growth factor iin maintaining normal glucose homeostasis

Куркумин;

Efficacy of Turmeric Extracts and Curcumin for Alleviating the Symptoms of Joint Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials

Фитосомный куркумин;

Берберин;

Berberine Improves Insulin Sensitivity by Inhibiting Fat Store and Adjusting Adipokines Profile in Human Preadipocytes and Metabolic Syndrome Patients

Berberine Modulates Gut Microbiota and Reduces Insulin Resistance via the TLR4 Signaling Pathway

01:20:00 – как выбирать рыбий жир

Формы: эфиры, триглицериды, фосфолипиды

01:28:00 – трансдермальные виды магния: хлорид и сульфат

 

Поделиться:

VFP #014. О детских травмах и немного про фарм-рынок с Татьяной Мазуренко

Print Friendly, PDF & Email

Татьяна Мазуренко — хирург-травматолог и профессионал сферы фармацевтического маркетинга. Мой бывший руководитель, человек отчасти ответственный за мой крен в медицину.

Говорим мы в основном о детских травмах и поверхностно касаемся важных тем о фармацевтическом рынке России.

Можно не только узнать ряд прикладной информации о детских травмах в доступном изложении, но и погрузиться в некоторые актуальные проблемы фармацевтического рынка в России.

Таймлайн (примерный):

00:00:45 — классификация детский травм;

00:01:25 — травмы детей грудного возраста, асфиксия;

00:02:10 — травмы детей преддошкольного возраста
проглатывание батарейки как одна из самых серьезных детских травм;

00:05:27 — особенности переломов у детей;
переломы по типу «зеленая веточка»

00:07:35 — рассечения кожи головы;

00:09:45 — травмы детей школьного возраста: переломы, порезы;

00:11:58 — отравления у детей;

00:14:00 — пищевые аллергии, бронхо-обструктивный компонент;

00:16:00 — иммунологическая гипотеза (я таки вставил свое типичное ду-ду);

00:21:10 — состав детской аптечки (идем сверху вниз);

00:22:45 — диоксидин (антисептик для полоскания горла);

00:25:25 — совсем немного о витаминах для детей (о основном про витамин D);

00:28:30 — в какие медицинские учреждения обращаться с детскими травмами:
центр им. Дмитрия Рогачева (гематология)
Филатовская больница
больница св. Владимира (бывшая Русаковская)
РДКБ 
Детская больница имени З.А. Башляевой (бывшая Тушинская)
больницы ФМБА (эндокринология)

00:34:00 — плавно перешли на репродуктивное здоровье взрослых и эндокринологию
Криптохризм — отсутствие яичка в мошонке;
Синдром Клайнфельтера — как правильно 1 лишняя (47-я половая хромосома), ХХY-синдром.

00:40:20 — переходим к разговору про фармацевтический рынок

00:40:33 — Фарма-2020;

00:41:10 — Фарма-2030 и перспективы развития фарм-индустрии в России;
Динатон (стабильный серотонин нашего прозиводства); — гематологические (никак не психиатрическое) лекарственное средство;

00:46:10 — Миф №1. Подделки в российских аптеках;

00:47:10 — маркировка лекарств штрих-кодами;
аптечные «переливы» — один из главных кошмаров фармацевтического производителя на российском рынке (объясняем что это);

00:49:25 — рассуждаем об ограничении ретро-бонусов (выплат от производителей в аптечные сети);

00:51:00 — об онлайн-торговле лекарственными средствами;

00:56:10 — Миф №2. Идентичное лекарство в европейской аптеке будет лучше (именно поэтому оно там дешевле);

01:00:00 — буквально два слова о том, что такое GMP-стандарт производства;

01:01:00 — бесплатный доступ к дорогостоящим лекарствам и терапиям;

01:06:00 — через бесплатные циклы ЭКО возвращаемся к теме репродуктивного здоровья мужчин и женщин;
в том числе рассказали прекрасный способ предохранения для супружеских пар без презервативов, прерванного полового акта и шанса получить enterococcus faecalis себе в уретру;
Sperm counts in the Western world have declined nearly 60 percent since the 1970s

Поделиться:

VFP #013. Камни, печень и привратник

Print Friendly, PDF & Email

VFP #013. Камни, печень и привратник

00:00 — объявление о консультациях у меня;

03:55 — камни печени;

12:50 — чистка печени по протоколу Моритца (описание и неоднозначный личный опыт);

38:20 — рассуждения о пониженной кислотности;

1:03:00 — свободная беседа на уро-эндокринологические темы.

 

Ссылка на Google.Disk — работают ссылки, удобно на смартфоне, ссылки работают, можно скачать;

Ссылка на SpeakerDeak — удобно перелистывать стрелками на ПК и планшете, нельзя скачать, ссылки не работают.

Поделиться:

VFP #012. Базовая иммунология 2

Print Friendly, PDF & Email

Во втором эпизоде подкастов о базовой иммунологии мы затронем темы:

  • Антивирусное состояние;
  • Распознание патогенов врожденным иммунитетом;
  • Внутриклеточные сигналы;
  • Комплименты;
  • Агглутинины;
  • Примеры с интерфероном-альфа, лектинами, серотонином и кинуренином.

Напомню, что цель данной серии рассказать вам о базовых механизмам иммунитета. Моя цель — рассказать вам как можно меньше. На что любопытный человек сам без труда положит знание, а нелюбопытный все равно получили и базу, и памятку к ней в виде презентации.

Ссылка на Google.Disk — работают ссылки, удобно на смартфоне, ссылки работают, можно скачать;

Ссылка на SpeakerDeak — удобно перелистывать стрелками на ПК и планшете, нельзя сказать, ссылки не работают.

Предыдущий подкаст серии:

VFP #004. Базовая иммунология. Часть 1. Врожденный иммунитет и воспаление

Поделиться:

Теломераза. Тезисы после общение с открывателем

Print Friendly, PDF & Email

Доктор Уиллиам Эдвардс — человек, открывший теломеразу. Была возможность его послушать.

На наших хромосомах есть защитные колпачки, как защитные колпачки на шнурках. И при делении соматических клеток они истончаются. С возрастом по 40-50 Кбаз до 9-11 Кбаз (если не путаю).
Уменьшение теломер — один из признаков клеточного старения.

В половых клетках теломеры в последствии восстанавливает фермент теломераза (которую и открыл Билл — он сам просит себя так называть). Это логично, иначе бы последующие поколения жили меньше предыдущих.

В соматических клетках ген, кодирующий теломеразу есть, но он подавлен.

Заметки следующие

Тестирование людей на длину теломер
Бесполезная дорогая забава. Если методу fluorescence in situ hybridization (FISH) еще, скрипя зубами, можно пытаться доверять. То ПЦР определение длины теломер (у нас в России оно и есть) — бесполезно.
Два одинаковых по образованию специалиста в одной лаборатории покажут драматически разные результаты. Результаты непоследовательны. Можно оказаться как в лучшем 1% так и худшем 1% по одному и тому же образцу крови. Я почти смеялся, когда это слушал.
Лаборатории сами правят руками, когда у них есть история ваших результатов.

Натуропатические вещи
Билл говорил, что они не растят теломеры, а предотвращают их укорачивание. Сюда витамин D, физнагрузки и прочее.

Два основных метода активации теломер, на которыми работают:
— «включение» гена, кодирующего теломеразу, где этот ген есть;
— доставка гена в клетку.
Пока фокус на первом варианте с учетом популярного теперь способа доставки нужной информации на вирусном носите. Тут гипотетически может быть прорыв в ближайшие года.

Сам бил в своей лаборатории Sierra Sciences тестирует разные прибабахи, которые могут активировать теломеразу.
Пока это:
1) TA-65 [натур-продукт, кстати говорил, что в силу больших доз астрагала не верит, в лаборатории эффекта не видел, хотя лично я думаю, что астрагал несильно пострадал — его эффект сложно отрицать — там много всего интересного];
2) Isagenesis [натур-продукт]
3) TAM-818 [синтетическая молекула].

Исследования in vitro или на мышах, как я понимаю.

Неожиданно для себя закрыл большую тему.

Telomere Lengthening: Curing All Disease Including Aging and Cancer

Поделиться:

Постоянный прием антигистаминных препаратов как разновидность изощренного садо-мазо

Print Friendly, PDF & Email

«Антигистаминные» препараты теряют сезонность продаж. Это означает, что их пьют плюс-минус постоянно. Предлагаю разобрать последствия на примере дифенгидрамина, более известного в России как Димедрол.

Дифенгидрамин – первое поколение блокаторов H1-рецепторов. Действие препаратов очень простое:

Во второй фазе аллергии антиген (любая молекула, вообще любая) связывается с димером IgE на тучных клетках;

  • Тучные клетки (mast cells) дегранулируются, выпуская среди прочего гистамин;
  • Гистамин способствует проникновению циркулирующих клеток в ткани (отсюда вам сыпь и отёки), приводит к сокращению гладкой мускулаторы и многие другие эффекты, вплоть до воздействия на температуру;
  • Блокаторы гистаминовых рецепторов связываются с рецепторами гистамина, не давая гистамину с ними соединиться;
  • Т ½ (время, за которой концентрация в плазме снижается с максимальной до 50%) гистамина – 6-8 минут.
  • Применяем блокаторы гистаминовых рецепторов – меньше воспаления – профит?

Немного о фармакологии «блокаторов» гистаминовых рецепторов

Гистаминовые рецепторы это родопсиновый подкласс G-protein coupled receptors. Эффект активации непрямой, но быстрый.

Во время открытия дифенгидрамина в 1945-ом году он вместе с другими антагонистами гистаминовых рецепторов считался competitive antagonists, хотя по факту они все оказались inverse agonists [1].

У любого рецептора есть базальный уровень активности, который существует без воздействия на рецептор каких-либо лигандов.

Competitive antagonist связывается с рецептором (сбоку, не на binding site) и не дает лингаду (в данном случае гистамину) с ним связаться. Но уровень базальной активности рецептора это не меняет. Нет агониста (лиганда, гистамина) – рецептор выполняет свою базальную функцию.

Inverse agonists чуть более причудливы. Они связываются с рецептором, также не дают агонистами с ним связываться. Но при этом inverse agonists подавляют базальную функцию рецептора.

The similarities: — reduce the activity of a receptor. — in the presence of full agonist, both act to reduce agonist potency. The differences : — competitive antagonist has no effect in the absence of agonist; whereas, an inverse agonist deactivates receptors that are constitutively active in the absence of agonist.

С этим подавлением базальной функции есть один нюанс – клетки на это отвечают увеличением числа рецепторов.

Притом в литературе уже хорошо показано, что inverse agonist приводят к росту количества рецепторов лучше, чем антагонисты [2].

Эффекты лучше всего видно на примере кофеина. Кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, эти рецепторы играют важную роль в снижении количества нейтромедиаторов.

Кофе  ̶˧ рецепторы аденозина  ̶˧ нейротрансмиттеры. Подавляя активность рецепторов, кофе тем самым подавляет подавление ими нейротрансмиттеров))

Но при хроническом употреблении кофеина – растет чисто рецепторов аденозина. Со временем потребуется большая доза кофеина для схожего эффекта, потом и 8 чашек в день человеку не будут добавлять бодрость. А при отмене некоторое время человек будет чувствовать себя уставшим и разбитым.

Тот же принцип применим к гистаминовым рецепторам. Их блокировка приведет к росту количества рецепторов. Что при хронической аллергии никак не улучшит качество жизни пациента, а скорее наоборот.

Выводы:

  • Блокаторы H1-рецепторов как правило так называемые inverse agonists;
  • Inverse agonists сильнее антагонистов способствуют росту количества рецепторов, так как блокируют их базальную функцию;
  • Антигистаминные препараты разумно использовать краткосрочно, при постоянном применении у них будет ряд минусов, связанных с ростом количества H-рецепторов;
  • В практике у нас есть ряд других методов бороться с аллергией: от активации DAO-фермента, который «расщепляет» гистамин, до разбирательством с циклами фолатов и метиловых групп и попыток научить иммунную систему не реагировать на нейтральный антигены.
Поделиться:

VFP #011. Серотонин: история двух рецепторов

Print Friendly, PDF & Email

Серотонин — его противоречивая роль  — тема сегодняшнего подкаста.

Содержание:

  • Серотонин и его противоречивая роль;
  • Рецепторы серотонина 1А и 2а;
  • Эффекты активации 5HT-2R;
  • Чем можно активировать 5HT-2R?

Презентация на Google.Drive — работают ссылки, pdf, можно скачать, для просмотра надо скролить;

Презентация на SpeaderDeck — не работаю ссылки, jpg, можно перелистывать стрелками на клавиатуре;

 

Поделиться: