Флоуксетин и дофамин. Неочевидная связь

Print Friendly, PDF & Email

Флоуксетин – селективный ингибитор обратного захвата сетонина, СИОЗС, SSRI. Американцы знают препарат под торговой маркой Prozac. Довольно известное средство для лечения депрессии. Мой интерес к взаимодействию флоуксетина и дофамина возник около недели назад. Знакомая, которая 2 года принимает флоуксетин, прислала картинки, которые ей нравятся. Давайте посмотрим.

флоуксетин

Мне эти картинки показались статичными и безжизненными.  Если помните мою заметку про дофамин, чувство времени и базальные ганглии, то там я говорил, что у шизофреников жизнь часто сливается в серую застывшую картину. Тогда я разобрал почему сниженный дофамин приводит в застывшей картинке, а сейчас давайте порассуждаем на тему того, почему к серой.

Также хорошо помнить работы Волша. Что депрессия – коллекция симптомов, которые проявляются длительное время. За этими симптомами необязательно стоит низкий серотонин, как показал Волш. К типологии депрессий по Волшу я вернусь позже. Для нас сейчас важно то, что не одним серотонином «жива» депрессия.

Оказалось, что флоуксетин повышает экстраклеточную концентрацию дофамина в префронтальной коре. На самом деле, это никак не противоречит низкому дофамину. Скорее это похоже на алкоголизм. Мы получаем резкое высвобождение дофамина, а затем попадаем в «дофаминовую яму» и нарушаем работу дофаминергической системы.

Не удивительно, что довольно быстро я нашел подтверждение своей догадки. Флоуксетин снижает способность D2-рецепторов связываться с дофамином.

Теперь давайте сложим 2 + 2. SSRI работают через 5HT1A рецепторы. Через лимбическую систему («мозг рептилий»), притупляя эмоциональную чувствительность. Низкий дофамин способствует проявлению поведения, которое приводит к высвобождению дофамина, dopamine seeking behavior. Например, случайный секс. Что, в общем то, с данной пациенткой и происходит.

С цветом я тоже нашел косвенные подтверждения. Шизофреники (читайте низкий дофамин) хуже различают цвета. И прямое доказательство. Дофамин играет одну из ключевых ролей в различении цветов.

Более того, мужчину флоуксетин может сделать гомосексуалистом. Но это уже совсем другая история.

Вопрос ко врачу в следующем: достоин ли флоуксетин с такими серьезными побочными эффектами быть хронически принимаемым лекарством от депрессии? Для меня ответ: скорее нет, чем да.

Поделиться:

Происхождение жизни, вращение АТФ-синтазы и Ник Лэйн

Print Friendly, PDF & Email

Proton gradients at the origin of life

Iron Catalysis at the Origin of Life

Ник Лэйн (Nick Lane) – британский биохимик, известный своими научно-популярными книгами.

Статьи о пребиотических и ранних биотических процессах. Так называемый LUCA (last universal common ancestor, общий единый предок) уже обладал полноценным генетическим механизмом репликации (самовоссоздания). Очевидно, большой период эволюции предшествовал появлению LUCA. Статьи во многом теоретические, но от этого не менее интересные.

  • В ранней биотической жизни большую роль играли метаногенные реакции;
  • Fe-S кластеры – древний способ фиксации углерода и переноса электронов;
  • Обратный цикл Кребса (причем в виде автокаталической реакции) существовал еще в пребиотическом мире;
  • Разница pH щелочных гейзеров и кислотного океана способствовала синтезу ацетил КоА и других огранических молекул, вероятно, и в пребиотическое время;
  • CO2 – CH20 как пример синтеза органического вещества при разнице pH двух сред, наличию Fe-S кластера и градиента протонов;
  • Ник Лэйн пытается ответить (в том числе в своих книжках), что играло роль мембраны в пребиотическом мире.

Вращение АТФ-синтазы – одна из загадок работы митохондрий. Текущие теории – мотивная сила H+ или Na+ градиента. Ник Лэйн приверженец первой версии.

Честно говоря, я не вдавался глубоко в подобные исследования. Уверен, что вращение АТФ-синтезы происходит не под действием кинетической энергии градиента протонов.  Скорее есть сила (вроде вращения магнита на пересечении магнитных полей), которая заставляет вращаться АТФ-синтазу в режиме нон-стоп. Очевидно, что для этого нужны мембрана, ее потенциал, протоновый градиент и слегка щелочной pH (так как у нас белковые структуры) и так далее.

Поделиться:

Священный гриб и крест. Личная оценка книги

Print Friendly, PDF & Email

Священный гриб и крест (The Sacred Mushroom and the Cross) – очень известная в определенных кругах книга Джона Аллегро об истории христианства. Я наконец собрался и прочитал эту книгу в оригинале. Очень многие моменты там крайне спорные, но в целом автор сам того не желая поднял очень глубокую тему роли галлюциногенных веществ в религии.Священный гриб и крест

Аллегро в первую очередь лингвист и большая часть его книги посвящена сравнительному языкознанию, сличению значений греческих и шумерских слов, чего я никоим образом оценить не могу. Из этой части мне очень понравилось разъяснение того, как наши алфавиты произошли от упрощения вполне предметной иероглифики. Например, «i» произошло от иероглифа «рука» и так далее.

Тема сравнения языков для меня после 90х годов веет весьма характерным душком. «Slave – раб, поэтому все славяне (читайте, русские) рабы» – звучало из многих частей бывшего СССР. Или явные глупости господина Задорнова. То есть сличение языковых смыслов для своей пользы у меня ассоциируется с рядом негативных вещей: от шизофрении до нацизма. Поэтому давайте сразу к делу.


Джон Аллегро утверждает, что любое многобожение – это различные проявление одного Бога фертильности.

«Иисус Христос» означает гриб, покрытый божественным семенем. В качестве виновного (священный гриб) назначается Amanita Muscaria (мухомор). И что Иисус – проявление смысла всех предыдущих годов.

По мнению Аллегро после Иудейских войн, начавших в 66 году нашей эры, когда раннее христиане пытались чуть ли не завоевать весь Мир ради Бога и потерпели неудачу, они вынуждены были общаться секретными посланиями. Таким образом и появился Христос, которого не было (фоменкизм почти что). И что мухомор – ключ к Царствию Небесному.

В его логике любое божество – символ плодородия, то есть вполне конкретный космический фаллос. И гриб тоже фаллос. И появляется внезапно, и размножается без семян, я и всячески похож.

Божество = фаллос, гриб = фаллос, завершается ожидаемой формулой божество равно священный гриб.

Теперь давайте я это прокомментирую, отчасти реабилитируя Аллегро, отчасти уведя вам в другие не менее безумные дебри.


Мухомор (Amanita Muscaria)

Священный гриб? Основным психоактивным компонентом принято считать мусцимол, селективным агонист GABA-рецепторов. Учитывая химию процесса, от мухомора должны быть диссоциативные трипы + эффект как от барбитуратов и бензодиазепинов.

Но не стоит забывать, что в грибах Amanita есть и триптаминовое содержание. Например, буфотенин (5-hydroxy-N,N-dimethyltryptamine), который, в свою очередь, плохо пересекает гемато-энцефалический барьер.

Мухомор (кандидат на роль священного гриба) легален в России и во многих странах Мира. Большинство отзывов таково, что после его приема несколько часов тошноты и всё. Шаманы-коряки ели мухоморы, а во время обряда давали участникам пить свою мочу (из The Encyclopedia of Psychoactive Plants).

Я к тому, что роль мухомора отрицать сложно в виду наличия вещественных доказательств. Но лично для меня вся религиозная история – триптаминовая по своей сути. Мне кажется, что мухоморы как-то специально надо уметь готовить.

Псилоцибиновые грибы и айваска Ближнего Востока

Псилоцибин – вполне может рассматриваться как священный гриб.

И на Ближнем Востоке существовала своя айваска: семена гармалы (сирийской руты) как ингибитор МАО и дым акации как источник DMT. Моисей и горящий куст акации, например. Если мы возьмём более молодые религии, то конвульсии в пещере, холод и видения – это очень точное описание триптаминовых галлюцинаций.

Я чуть позже объясню почему лично я ставлю на триптамины в любом их проявлении как аналог священного гриба. Чести ради надо заметить, что с диссоциативами, барбитуратами и бензодиазепинами я не знаком.

Секретное письмо, восстание грибных шаманов и прочий бред

Сам Джон Аллегро рассказывает о том, что шумерский язык изначально многими считался секретным письмом аккадского языка. И в общем можно что угодно объявить секретным письмом. Мне его тезис не кажется логичным. Я скорее поверю в ошибки из-за лени, политического заказа или многократного перевода.

Например, в ранних армянских списках Библии «вначале было слово» можно прочитать и как «вначале был смысл». И нет никаких сомнений, что при многократном переписывании информация теряется.

С ленью приведу пример со всем известным описанием Святослава, которое Лев Диакон напрямую скопировал с описание Аттилы у Прииска Понтийского. Соответственно серьга и белокурый оселедок Святослава возникли из-за лени конкретного историка. Описание подходило общей фабуле, и он его включил.

Вероятно, где-то что-то менялось и не сохранилось, но в «жидо-массонские» заговоры начала нашей эры я не верю. Это очень нехарактерно для человеческого поведения и мышления.

Атрибутировать Иудейские войны волнению грибных шаманов – очень смешно, если бы не писалось так серьезно. Карл Маркс показал всем, что анализировать политические и военные события надо всегда в контексте экономических отношений и конфликтов вокруг владения средствами производства.

Триптаминовый Бог

Также я не верю в идею сведения всех божеств в одно. Поясню. Есть вполне действенные психические познавательные процессы заражения и подражания. И когда, не зная сути проблемы, мозг связывает факторы в причинно-следственную связь. Плюс не надо забывать про очевидную предметность мышления, из всего этого вытекающую. Дождь – к отвечающим за дождь, охота – к покровителю охоты и так далее.

Мне кажется, чтобы вычленить единого Бога при всех указанных особенностях человеческого мышления – надо либо очень много и усердно думать (при этом выводы в стиле греческих натур-философов будут более очевидны), либо Бога ощутить.

Я склоняюсь ко второму варианту, так как влияние триптаминов как в архитектуре, так и в смысловом наполнении для меня очевидно, как в Христианстве, так и в Исламе.

Мир – это хаос, бесконечная энтропия (привет книге Шрёдингера). Во время триптаминовых галлюцинаций ты видишь своими глазами, как сложные геометические «Вселенные» ярких цветов переливаются одна в другую в очень динамичной живой манере. А жизнь – это удержание какого-то осмысленного порядка внутри этого хаоса. И во время глубокого триптаминового трипа ты чувствуешь какую-то трансцендентную силу, выходящую за рамки нашего Мира, наших физических констант. Силу, которая создала и поддерживает Жизнь в потоке бесконечного Хаоса.

Что дает глубокий триптаминовый трип:

  • ощущение смерти и перерождения;
  • деперсонализацию мышления (эффект смерти Эго);
  • понимание кого/чего ты по-настоящему любишь;
  • ощущение Высшей Силы, которая создала жизнь в бесконечном Хаосе;
  • желание служить этой Высшей Силе как единственный смысл своего существования.

Для меня нет никаких сомнений, что триптаминовые галлюциногены оказали важное влияние на формирование монотеистических религий.

И что принятие любых триптаминов – важный ритуал общения с Богом.

https://www.amazon.com/Mushroom-Christian-Art-Development-Christianity/dp/1556439601 — для саморазвития.

http://www.bio.msu.ru/res/DictionaryAttachment/232/DOC_FILENAME/MFK_2015_vesna_Etnomiclogiyai_8.pdf — лекция МГУ, чтобы не зацикливаться только на христианстве.

Псилоцибин. Короткий обзор и микродозы – еще немного науки разбавить религиозную тему.

Поделиться:

Минералы и море. Трансдермальное поглощение

Print Friendly, PDF & Email

минералыМинералы мы получаем с пищей. Но некоторые формы можем усваивать трансдермально. Вспомните хотя бы хлорид магния и сульфат магния.

Вот мне и подумалось — а усваивает ли что-то человек трансдермально во время морских забав. С точки зрения не самого умного и примитивного эволюционного подхода: раз нам нравится купаться в море, значит подобное поведение должно как-то подкрепляться. В чем плюсы и где награда?

С другой стороны роговой слой эпителия очень плотный и ничего сквозь него не проходит.

Помогает нас с этим разобраться тихоокеанский пиявковорот (на фото справа), очень древняя рыба. Это рыба по общему научному консенсусу может абсорбировать амино-кислоты трансдермально.  И возможности поглощать ионы из среды даже говорить не приходится.

Интересно то, что у млекопитающих также есть подобная способность. Эта статья 1992 года этому и посвящена. Ее лейтмотив — доказательства получения ионов трансдермально очевидны, но механизмы непонятны. Авторы говорят о роли олеиновой кислоты как усилителя пассивной диффузии ионов из среды. Их идея без особых проблем иллюстрируется даже рисунком из Википедии.

Вспоминайте двойные углеродные связи и ненасыщенных жирах. Моно или поли в данном случае неважно. Двойная углеродная связь ненасыщенных жиров менее надежна и может быть более легко разрушена температурой и/или кислородом. Что может способствовать пронициаемости липидного би-слоя.

Авторы статьи 1992 года концентрировались на возможности липидного би-слоя пропускать различные и ионы. Они вспомнили и липосомы (см рисунок справа), которые отлично аборбируют ионы натрия и калия. Липосомы, как вы помните, отличный способ доставки лекарств и молекул с проблемной биодостуностью. Например, куркумина. Липосомный куркумин (марка Meriva) гораздо лучше усваивает, чем свой обычный собрат, который скорее просто специя, а интересная биоактивная добавка, снижающая воспаление не хуже ЦОГ-2 ингибиторов (ибупрофен итд) и не имеющая их побочных эффектов.

Тема проницаемости ионами кожи периодически поднимается в научной литературе. Раз, два итд.

Вывод: да, минералы (а точнее ионы) в море могут быть усвоены через кожу, но за счет чего до конца не ясно, это предмет спекуляций.

Чуть лучше с фактороми, которые способствуют этому: олеиновая кислота и холод как два самых очевидных варианта.

Про холод можно почитать в книге 1979 года «Проблемы эндокринологии»: «После воздействия пассивных температур скорость пассивной диффузии ионов Сa2+ … увеличивается в два раза» или «охлаждение способствует фазовой сепарации липидов в мембране».

Поделиться:

Алкоголь и алюминий

Print Friendly, PDF & Email

Алкоголь — логичное сопровождение летнего отдыха. В моем варианте «пить» это 1-2 бокала вина или редкое пиво на отдыхе. Так как я почти не употребляю алкоголь, то очень хорошо чувствую эффекты. Иногда от алкоголя немного тошнит, какие-то неприятные ощущения в животе. Которых нет, если заранее принять антациды.

У меня были под рукой Гавискон и Фосфалюгель — алюминий, грубо говоря. Как любопытный человек, я начал гуглить взаимосвязь.

Фосфат алюминия (фосфалюгель) предотвращает поражения желудка мышей алкоголем.

О минусах я тоже подумал. Алюминий нейротоксичен, нейротоксичен и алкоголь. И их эффекты отчасти схожи.

Алкоголь ослабляет мукозу (защиту кишечника), что позволяет алюминию достичь нейротоксичной концентрации в мозгу.

Алкоголь усиливает нейротоксичной алюминия. Эффект зависит от дозы. Важно сделать поправку, что алкоголь не усиливает вред алюминия как такого, но во время получения «доз» алюминия, алкоголь увеличивает его аккумуляцию в мозгу.

В общем так себе идея, снимать алкогольную тошноту антацидами на основе алюминия.

Поделиться:

Глобальное потепление. Миф современности

Print Friendly, PDF & Email

Глобальное потепление — не совсем близкая мне тема. Я не геолог, не климатолог и не эколог. Но с научным материалом работать умею. Как-то мне подумалось, что со временем Земля должна остывать и крики про глобальное потепление (ака изменение климата) кажутся мне контринтуитивными. Тем более общество известно тем, что вымысел часто принимает аксиому. Давайте посмотрим.

Вот типичная картина «конца света». Глобальное потепление поступает, виноградники во Франции придут в полную негодность и так далее. Совершенно очевидно, что индустриализация «перегревает» Землю.

Давайте посмотрим историческую перспективу.

глобальное потепление

Видим, что как минимум дважды Земля превращалась в ледяной комок. Также прекрасно видно, что с момента прямохождения приматов тренд в общем укладывается в мое изначальное наивное предположение и не похож на глобальное потепление. Земля холодеет.

Что нам эти миллиарды лет. Куда удобней всё смотреть мерками человеческой истории. Этот график говорит о том, что снижение уровня солнечной радиации и вулканическая активность приводят к резкому глобальному похолоданию. Получается, что «римский климатический оптимум» был на несколько градусов выше текущей температуры.

Любители истории сразу заметят, что вытеснение «народов моря» древними греками и падение Римской империи совпадают по времени с резким падением среднегодовой температуры. Интересно, а кого с «насиженного места» выгонять придется нам, когда температуры в родной стране станет неприлично низкой.

Важно напомнить, что климатический оптимум Эоцена, когда млекопитающие значительно расплодились, был значительно выше того, что мы имеет сейчас. Также температурный оптимум и нашей эпохи, Голоцена, когда предположительно распространилось земледелие, был значительно выше.

Осталось самое интересное — углекислый газ. Да, человечество увеличило его выработку. Давайте посмотрим, к чему это приводит. Ясно, не к глобальным изменениям климата, которые зависят от термоядерных реакций внутри планеты и Солнце.

Статья «Драйверы роста озеленения Земли» в самом престижном в Мире научном журнале В статье говорится о том, что с 1982 по 2009 год наблюдает увеличение продолжительности сезона роста у 25-50% растений всего Мира. И только у 4% растительной жизни сезон роста снижается.говорит нам: «Эффект фертилизации почвы углекислым газом отвечает за 70% тренда глобального [роста] озеленения«.

Опять же, я не говорю, что стоит гадить себе под ноги и всячески портить среду своего обитания. Я говорю о том, что люди часто верят в мифы.

Выводы:

  • Последние 65 млн лет глобальный тренд — похолодание;
  • Потепление на +2/+6 градусов, которым нас часто пугают, даст нам очередной климатическим оптимум;
  • Резкие изменения климата (в первую очередь похолодания) связаны со снижением солнечной активности и вулканической активностью;
  • Бояться стоит похолодания. Причем не только нам, но и нашим южным и менее вооруженным и менее воинственным соседям;
  • Повышение уровня CO2 приводит в целом к обогащению почв и к росту количества растений на Земле;
Поделиться:

Псилоцибин и СИОЗС. Сравнение эффектов

Print Friendly, PDF & Email

Псилоцибин — запрещенное к обращению в России галлюциногенное вещество, содержащееся в псилоцибиновых грибах.

С фармакологической точки зрения оно относится к так называемым серотонергическим галлюциногенам, связывается в основном с серотониновыми 2А рецепторами (5HT2AR, где 5HT — серотонин, 2А — наименование, R — рецептор).

Хочу обратить ваше внимание на статью Кархарта-Харриса The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs: Past, Present, and Future. Кархарт-Харрис небольшая рок-звезда этой части научного сообщества он смог в Имперском колледже Лондона провести исследования по эффектам псилоцибина и ЛСД на различные отделы мозга.

Псилоцибин проходит разные стадии исследования для лечения депрессий терминальных больных (раковых), зависимостей (алкоголь, табак) [1, 2]. Исследования славятся очень интересными результатами и очень маленькой выборкой. Последнее — следствие того, что подобные исследования во многом финансируют частные лица (обычные люди), а не государственные гранты.

В данной статье Кархарт-Харрис сравнил эффекты пост-синаптического функционирования 5HT2A и 5HT1A рецепторов. Первые активно задействуют серотонергические галлюциногены, вторые — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI), стандарт в фармакологическом лечении депрессии. Мы помним скрининги Волша, что только у части депрессивных людей низкий серотонин. У некоторых он даже избыточный. И что SSRI нельзя давать людям с избытком метиловых групп в организме. Заметная часть стрельбы в американских школах была открыта overmethylated подростками под SSRI.

псилоцибин и сиозс

Рисунок, как говорят американцы, self-explanatory. СИОЗС работают через лимбическую систему, псилоцибин через кору. СИОЗС притупляют отклик лимбической системы, псилоцибин вносит энтропию (хаос) в работы коры, подавляя гиперактивные отделы-фильтры, в частности Default Mode Nework.

Принятие псилобицина приводит к более свободному и нетривиальному мышлению (в том числе за счет эффекта «смерти эго»), SSRI снижают стресс, агрессию и тревогу.

В итоге СИОЗС эмоционально притупляют человека, в то время как псилоцибин повышает эмоциональную связь человека с окружающим миром и облегчает высвобождение эмоций. Потому что это кора со своими «современными» функциями обратной связи, а СИОЗС — лимбическая «древняя» система.

Завершаю заметку цитатой самого Кархарта-Харриса: «На мой взгляд, если науке будет разрешено прогрессировать без вмешательства политики, что мешало ей в прошлом, псилоцибин с психиатрической поддержкой будет ранним лечением депрессии».

В конце хочу еще раз напомнить, что псилоцибин запрещен к обращению на территории России и что его нельзя смешивать с SSRI, можно получить серотониновый синдром.

Ссылки по теме:

 

  1. Potential Therapeutic Effects of Psilocybin
  2. Therapeutic Applications of Classic Hallucinogens
Поделиться:

Митохондрии и нейротрансмиттеры

Print Friendly, PDF & Email

Митохондрии – сенсор клетки, датчик окружающей среды. Данную формулу я воспринимаю как факт. Факты неплохо иногда проверять. Мое предположение состояло в том, что функция митохондрий должна влиять на активность нейротрансмиттеров. Не стресс – изменение экспрессии ДНК через эдноплазматический ретикулум – разные сигнальные пути – адаптация. А прямо и топорно, плохо митохондриям – что-то не так с нейротрансмиттерами.

Долго искать не пришлось. Уже цитируемый мной Мартин Пикард с коллегами опубликовал в PNAS статью «Митохондриальная функция модулирует нейроэндокринный, метаболический, воспалительный и транскриптоный ответ на сильный физиологический стресс». Начну с картинки.

митохондрии

Взяли несколько групп мышей. И разными хитрыми способами подавили им часть функции митохондрий, затем заставили заниматься и смотреть уровень всего чего хотели до и после.

  • WT – нормальные мыши
  • ND6 – подавленный на 29% комплекс 1 мутацией мтДНК;
  • COI – подавленный на 40% комплекс 4 мутацией мтДНК;
  • ANT1 – подавили аденин нуклеодит транслокатор 1 (кодируется клеточной ДНК, передает АТФ из матрикс в цитозоль клетки);
  • NNT – нуклеотид трансгидрогеназа (кодируется клеточной ДНК, отвечает за некоторые восстановительные процессы в митохондрии).

Было 2 когорты тестирования: физический стресс 30 минут – 90 минут восстановления или 60 минут физического стресса

Во всех группах, кроме NNT (но там свои проблемы, не будем вдаваться в детали), концентрация контикостерона (аналог кортизола у человека) была выше, чем у WT (группой с нормальными митохондриями. Это говорит о связи митохондрий с осью Гипоталамус-Гипофиз-Надпочечники (HPA Axis). Можно говорить о взаимных связях митохондрий с симпатической и парасимпатической нервной системой.

Вот ради чего я и затевал чтение этой статьи. Налицо дисбаланс уровня нейтротрансмиттеров у групп с пораженными митохондриями по сравнению с нормой. Исследователи довольно обстоятельно разбирают каждый случай. Мне же достаточно того, что функция митохондрий влияет как минимум на концентрацию нейротрансмиттеров.

Также митохондриальная функция влияла на уровень глюкозы и триглицеридов во время стресса и на скорость прихода показателей в норму.

Стрессовый уровень аминокислоты также был разные в каждой «дефектной» группе и отличался от нормы.

Тоже самое с провоспалительными цитокинами (IL-6) и экспрессией генов (но это ожидаемое).

Итог

Все верно, митохондрии – сенсор окружающей среды (энтропии, если хотите отсылки к книге «Что такое жизнь?» Шрёдингера). Их функция прямо влияет как на ось Гипоталамус-Гипофиз-Надпочечники (и далее везде), так и на уровень нейтротрансмиттеров.

Поделиться:

Кетогенная диета и нервная система

Print Friendly, PDF & Email

Кетогенная диета – высоко жировая диета, когда большая часть органов и мозга начитают питаться не глюкозой, а жировыми кислотами и кетонами. Коппел и Свердлов опубликовали в журнале нейрохимии обзорное исследование «Нейрокетотерапия: современный взгляд на вековую терапию». Как всегда, в конце выводы для тех, кому не очень интересно читать нюансы биохимии.

История кетогенной диеты

Еще Гиппократ рекомендовал лечить эпилепсию голоданием. Исторически было хорошо известно, что продолж

ительное голодание снижает частоту и силу припадков. Вспомните картину «Преображение» Рафаэля, где справа внизу картины нарисован мальчик, у которого заканчивается приступ. Можно только поражаться мастерству Рафаэля, потому что он изобразил мальчика, выходящего из конвульсий, то есть исцеленного. Это эпизод из 17 главы Евангелия от Матфея, как раз где есть по-библейски глубокая фраза «если вы будете иметь веру с горчичное зерно и скажете горе сей: «перейди отсюда туда», и она перейдет; и ничего не будет невозможного для вас». К Иисусу подошел мужчина и попросил исцелить «бесноватого» отрока. Иисус его исцелил, а на вопрос как ответил: «сей же род изгоняется только молитвою и постом». Традиционно это считается описанием лечения эпилепсии.

Кетогенная диета появилась как имитация эффектов голодания на эпилепсию, но без сильно

 

катаболической части, которая неизбежно сопровождает продолжительное голодание.

С изобретением антиконвульсантов популярность кетогенной терапии сначала упала, но с 90-х ее популярность начала возвращаться. Был даже снят телефильм «Не навреди» о ребенке-эпилептике, не реагирующим на лекарства. Сейчас кето-диета используется в первую очередь для лечения устойчивой лекарствам эпилепсии, для снижения дозировок и, соответственно, снижения побочных эффектов антиконвульсантов (вроде вальпроевой кислоты).

Кетогенез

У млекопитающих к кетозу приводит продолжительное голодание. В результате снижается концентрация инсулина в крови и повышается концентрация глюкагона. Активность глюкагона приводит к гликогенезу (расщеплению гликогена до глюкозы) и глюконеогенезу (синтезу глюкозы из белков и в меньшей степени жиров). Снижение инсулина способствует липолизу белой жировой ткани, что приводит к увеличению концентрации жировых кислот и бета-оксидации.

Бета-оксидация жировых кислот происходит в печени, где создается много ацетил-КоА. Как только количество ацетил-КоА начинает превышать способности цикла Кребса его «переработать», ацетил-КоА уходит на другие нужды: синтез холестерина или кетогенез.

2 молекулу ацетил-КоА объединяются ферментом тиолазой в ацетоацетил-КоА. Затем добавляется третья молекула ацетил-КоА и получается бета-гидрокси-бета-метилглюкарил-КоА (HMG-CoA), реакция проводимая ферментом HMG-CoA синтазой. Реакция HMG-CoA синтазы – ограничивает скорость химической реакции в кетогенеза. HMG-CoA лиаза освобождает две углеродные группы с созданием одной молекулы ацетил-КоА и одной молекулы ацето-ацетата. Ацето-ацетат – первое кетоновое тело, создаваемое во время кетогенеза. Далее ацето-ацетат восстанавливается с помощью NADH и бета-гидроксибутират дегидрогеназы 1 (BHD1) до самого распространенного кетонового тела в нашем организме – бета-гидроксибутирата. Схематически это отображено на рисунке ниже.

Дефицит HMG-CoA лиазы предотвращает кетогенез. При продолжительном голодании дефицит этого фермента приводит к патологическому состоянию гипогликемии и низкой концентрации кетонов одновременно. Это состояние часто ассоциируется с приступами.

Небольшая часть ацетоацетата без участия энзимов теряет углеродные группы (декарбоксилирование) и превращается в ацетон. Ацетон токсичен в больших количествах. В печени конвертируется через метилглиоксальный путь. Так как ацетон крайне летучий, то есть уровень его производства превышает способность печени его конвертировать, то он выделяется через дыхательную систему. В итоге ацетон не достигает заметной концентрации во время кетогенной диеты или голодания.

Синтез бета-гидроксибутирата (BOHB) и ацетоацетата дает 2 молекулы ацетил-КоА и оксидацию NADH.

Кетоны в организме синтезируют гепатоциты и астроциты. В ответ на повышение жира в диете астроциты начинают синтезировать кетоны, обратная связь через вентромодальные нейроны гипоталамуса. Напомню, что есть астроцито-нейронный лактатный шатл (ANLS), когда астроциты перерабатывают глюкозу в лактат и отправляют его в нейроны. Вспоминайте идеи Добромыльского.

Кетолиз

После синтеза в печени монокарбоксильные кислотные транспортеры высвобождают кетоны в кровь, и те становятся доступными органам. После пересечения ГЭБ [транспортеры] MCT 1 и 2 доставляют кетоны в астроциты и нейроны соответственно. Кетоны протаскиваются через цитоплазму в митохондрии, где их и перерабатывают. Переработка кетонов похожа на обратный порядок их создания, но есть некоторые отличия.

В частности, для расщепления ацетоацетата нужен фермент сукцинил-КоА:3-кетокислота трансфераза (SCOT). В гепатоцитах печени отсутствует этот фермент. Гепатоциты печени могут создавать, но не могут потреблять кетоны. Что и объясняет особую роль в печени в кетогенезе.

Схема расщепления кетонов указана на рисунке выше. Все заканчивается в цикле Кребса и дыхательной цепи переноса электронов.

Кетоны сами по себе подавляют гликолиз и стимулируют окислительное фосфорилирование. Так как окисление бета-гидроксибутирата до ацетоацетата сопровождается восстановлением NAD+ до NADH, это само по себе питает комплекс 1 и снижает потребность в глюкозе.

Также кетоны доставляют углерод в цикл Кребса, тем самым повышая его анаплероз (наличие субстратов для каскадных реакций цикла).

Кетоны способствуют синтезу гамма-аминомасляная кислоты (GABA) из глутамата. Также ацетил-КоА в соединении с холином (допустим, из яиц) приводит к синтезу ацетилхолина. Поэтому кетоны влияют не только на биоэнергетику, но и на уровень нейротрансмиттеров.

Кетоновые тела и функция митохондрий

Кетогенная диета усиливает экспрессию белков дыхательной цепи и разобщающего белка 1 (UCP 1, термогенин). Что способствует «бурению» жировой ткани, переключая поток электронов с создания АТФ на генерацию тепла. Также повышенная вытечка протонов в матрикс смягчает генерацию реактивных видов кислорода и азота, позволяя избегать гиперполяризации.

Экспрессия UCP4 и UCP5 увеличилась у крыс в 1,5 раза во время кетоновых добавок. У нейронов экспрессия UCP4 была наиболее сильна, у астроцитов наименее. Кетогенная диета повышает экспрессию UCP4 и UCP2 в гиппокампальной зубчатой извилина крыс, что защищало животных от негативных эффектов химических ингибиторов комплекса 1 и комплекса 2.

Если коротко, то кетоны имеют нейрозащитный эффект с помощью повышения экспрессии разобщающих белков (UCP). Предположительно в этом задействован сигнальный путь Nf-Kb (эн-эф-каппа-би) и увеличенное производство АТФ через поток электронов на комплекс II.

Кетогенная диета воздействует на RONS не только регуляцией экспрессии разобщающих белков. У крыс через 3 недели кето-диеты повышался уровне глутатиона (мощный клеточный антиоксидант). Предположительно за счет влияния на фермент глутамат цистеин лигазу (GCL), чье количество ограничивает синтез глутатиона.

Относительно самих реактивных видов, как помните, кетогенная диета изначально повышает их производство, что активирует сигнальные пути реакций на оксидативный стресс (Nrf2).

Кето-диета питает различные белковые структуры, что в одном из исследований приводило к росту количества митохондрий в гиппокамальной зубчатой извилине крыс. Хотя не совсем ясно за счет чего это произошло: усиление биогенеза митохондрий, снижения митофагии, комбинации обоих или чего-то еще.

Кетоновые тела и посттрансляционная модификация белков

Бутират способствует ацетилированию гистонов. Повышенные уровни бета-гидроксибутирата подавляют гистон деацетилазы 1, 3 и 4 и повышают ацетилирование гистоновых «хвостиков». Ацетилирование усиливает экспрессию генов, связанных с FOXO3A (фоксо три) белком. Нарушения функции этого белка связаны с туморогенезом, ростом опухолей. Один из генов, зависимых от FOXO3 – тот, которые регулирует активность марганец супероксид дисмутазы (MnSOD) и каталазы, которая дисмутирует О2 супероксид.

Также кетоны модифицируют остатки лизина со схожим эффектом.

Кетоновые тела и экстраклеточные сигналы

Помимо усиления сигнальной экстраклеточной функции, BOHB может функционировать как экспраклеточный рецепторный лиганд. В частности, BOHB является агонистом HCA2-рецепторов, они же GPT 109A. Опуская детали, это приводит к подавлению сАМФ (циклический аденозин монофосфат), который связан с производством про-воспалительных цитокинов. Грубо говоря, кетогенная диета обладает противовоспалительным эффектом, что экспериментально подтверждено и есть понимаемый механизм этого эффекта.

Также бета-гидроксибутират является агонистом GPR41 рецептора (он же FFA3). Что подавляет активность симпатической нервной системы, в основном в симпатических ганглиях.

Кетогенная диета и BDNF

Кето-диета усиливает экспрессию нейротрофического фактора мозга (BDNF). То есть способствует пролиферации старых и развитию новых нейронов, синаптической пластичности и синаптических связей. BDNF активирует целую цепочку сигнальных путей, которые способствует здоровью наших нейронов. Подробнее в тексте исследования, а то я боюсь потерять немногочисленную аудиторию, которая дочитала до этого места.

Кетогенная диета и неврологические болезни

Кетоны и развитие ЦНС

Кетоны играют критически важную роль в развитии мозга. Окисление кетонов начинает во время развития плода. Материнское молоко кетогенное, так как содержит большое количество средне цепочных триглицеридов (MCT). Значительная часть энергопотребности мозга младенца «закрывается» кетонами. Блокировка кетогенеза усиливает припадки у щенков крыс.

Кетоны – основной субстрат синтеза жиров в период резкого роста мозга.

Эпилепсия

Эпилепсия включает в себя аберрантную синхронную деполяризацию нейронов ЦНС. Обычно проявляется как пароксизмальные нарушения сознания и моторной функции. Терапевтический механизм кето-диеты во время эпилепсии продолжает быть спорным, не смотря на вековую историю применения.

Кетогенная диета повышает концентрацию GABA и снижает активность глутамата (преобразуя его в GABA). То есть мы говорим о снижении экзитотоксичности (exitotoxicity) глутамата.

Также в эпилепсии играют роль чувствительные к АТФ калиевые каналы (ATP-sensitive potassium channels). Повышенный синтез АТФ в кетозе может воздействовать на эти каналы, влияя на поляризацию мембраны.

Нейроны черного вещества базальных ганглий гораздо реже «выгорали» в присутствии BOHB и ацето-ацетата.

Также кетоны взаимодействуют с PPAR-гамма-2 рецептором, «модной» целью эпилептических разработок.

Болезнь Альцгеймера

Внутриклеточные тау-нейрофибрильные сплетения, накопление амилоид-бета бляшек, смерть нейронов, дисфункция митохондрий, гипометаболизм глюкозы – отличительные гистологические признаки болезни Альцгеймера.

Подавление функции белков дыхательной цепи коррелирует с накоплением амилоидных бляшек.

В общем кетоны частично помогают с этими проблемами. Лучше даже [предполагаю] кетоны + периодическое голодание (аутофагия).

Чуть меньше информации о пользе кетогенной диеты при инсульте, травмах мозга, боковом амилоидном склерозе, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, рассеянном склерозе.

Эффекты кетогенной диеты на ЦНС представлены на рисунке ниже и в выводах.

кетогенная диета

Выводы:

  • Кетоны начинают синтезироваться, когда концентрация ацетил кофермента А превышает возможности цикла Кребса его переработать;
  • Сначала синтезируется ацетоацетат, затем из него получаются бета-гидроксибутират и ацетон;
  • Ацетон перерабатывается печенью или выходит через дыхательные пути, в кето-диете и во время голодания его концентрация не достигает значимых уровней;
  • Кетоны в организме создают гепатоциты и астроциты;
  • Гепатоциты печени производят кетоны, но сами не могут их потреблять;
  • Кетоны подавляют метаболизм глюкозы, дают субстрат для каскадных реакций цикла Кребса, способствуют повышению уровней нейтротрасмиттеров GABA и ацетилхолин;
  • Кетогенная диета способствует экспрессии термогенина и бурению жира;
  • Кето-диета обладает нейрозащитным эффектом и повышает уровень антиоксиданта глутатиона;
  • Изначальное увеличение реактивных видов кислорода и водорода на кето-диете приводит к защитной реакции организма, которая заметно снижает оксидативный стресс;
  • Кетогенная диета повышает общую массу митохондрий по крайней мере в некоторых отделах мозга, но не очень ясно за счет чего (митохондрии дольше живут и меньше «болеют» или их становится больше итд);
  • Кетоны через ацетилирование гистонов влияют на экспрессию генов ДНК; в частности усиливают экспрессию FOXO3 (борьба с опухолями) и супероксид дисмутазу;
  • Кетогенная диета обладает противовоспалительным и анти-стрессовым эффектом;
  • Кето-диета усиливает экспрессию нейротрофического фактора мозга, что способствует здоровым нейронам со здоровыми связями;
  • Материнское молоко кетогенное, и кетоны играют важную роль в нормальном развитии мозга;
  • Кетогенная диета может быть полезная для целого ряда нейродегенеративных заболеваний.

 

 

Поделиться:

MICOS. Mitochondrial contact site and cristae organizing system

Print Friendly, PDF & Email

MICOS (я не знаю как точно перевести) и cristae junctions – раздел физиологии митохондрий, который я не охватил в заметке про белковые структуры этих органелл.

Как помните, то кристы внутрь матрикса втягивают ряды димеров АТФ-синтазы. Чтобы форма держалась, ее неплохо бы придерживать в основании. За это и отвечают cristae junctions и MICOS.

Cristae junctions (я раньше переводил «места крепления крист», что неточно), это часть изгиба крист у «бутылочного горлышка».

Так схематически выглядит расхождение cristae junctction и высвобождение цитохрома с цитозоль клетки (с последующим апоптозом).

Или вот. Кристы и cristae junction пивных дрожжей (S. Cerevisiae, отсюда).

Считается, что cristae junctions – диффузионный барьер для белков и небольших молекул. Судя по всему, это пространство внутри крист нужно для оптимального синтеза АТФ.

MICOS

MICOS (он же MINOS), как видите, состоит из нескольких компонентов с различными функциями. Mic60 отвечает за крепление крист к внешней мембране. Последние знания по теме можно почерпнуть из одноименной названию заметки статьи.

С нарушение в структуры крист (в том числе и MICOS) связали уже ряд заболеваний.

Хотел написать изначально много текста, но потом решил, что наглядные картинки с коротким пояснением будет лучше.

Поделиться: